JPS6256151B2

JPS6256151B2 -

Info

Publication number: JPS6256151B2
Application number: JP17127183A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; Hideo Kato; Nobuo Ogawa; Eiichi Etsuchu; Tomio Suzuki; Noryuki Yagi
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1983-09-19
Filing date: 1983-09-19
Publication date: 1987-11-24
Also published as: ZA847059B; JPS6064979A; YU195886A; YU45379B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な７−ピペラジン置換−６−フル
オロ−４−オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸誘導体、及びその薬理学的に許容
しうる塩に関するものである。更に詳しく言えば、本発明は一般式（）（式中、R₁は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
R₂はアミノカルボニル基、カルボキシル基、又
は炭素数１〜４の低級アルキル基もしくは炭素数
５〜７のシクロアルキル基を、R₃は水素原子又
は炭素数１〜４の低級アルキル基を、R₄は水素
原子又はフツ素原子を表す。）で示される新規な
７−ピペラジン置換−６−フルオロ−４−オキソ
−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘
導体、及びその薬理学的に許容しうる塩に関する
ものである。本発明の前記一般式（）中、R₁、R₂及びR₃
で示される低級アルキル基としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、tert−ブチル基等が、又、R₂
で示されるシクロアルキル基としては、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基
が挙げられる。前記一般式（）で示される化合物の薬理学的
に許容しうる塩としては、酸付加塩又はアルカリ
付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例えば、
塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
燐酸等の鉱酸塩、あるいは酢酸、マレイン酸、フ
マール酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸塩が、ア
ルカリ付加塩としては、例えば、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、アンモニウム塩等の無機ア
ルカリ塩、あるいはエタノールアミン、Ｎ・Ｎ−
ジアルキルエタノールアミン等の有機塩基の塩等
が挙げられる。本発明の前記一般式（）で示される新規な７
−ピペラジン置換−６−フルオロ−４−オキソ−
１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導
体は、種々の方法により製造することができる。本発明に係わる化合物の製造方法の第一の様式
によれば、前記一般式（）で示される化合物
は、次の一般式（）（式中、R₁及びR₄は前述と同意義を表し、Ｘは塩
素原子又はフツ素原子を表す。）で示される７−ハロゲノ−６−フルオロ−４−オ
キソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸誘導体と、次の一般式（）（式中、R₂及びR₃は前述と同意義を表す。）で示されるピペラジン誘導体とを、無溶媒下ある
いは溶媒の存在下において反応させることにより
製造することができる。本反応において使用される溶媒としては、例え
ば、水、ブタノール、３−メトキシブタノール、
イソアミルアルコール等のアルコール類、エチレ
ングリコールジメチルエーテル（モノグライ
ム）、ジエチレングリコールジメチルエーテル
（ジグライム）、トリエチレングリコールジメチル
エーテル（トリグライム）等のエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルフオスフオリツクトリアミド等の非プロ
トン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素系溶媒、あるいは、ピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、コリジン、トリエチルアミン等の
有機塩基が挙げられる。また、反応は室温から200゜の範囲で行われ、
好ましくは100〜180゜の範囲で適宜選択される。本発明の製造方法において出発原料として用い
られる前記一般式（）で示される７−ハロゲノ
−６−フルオロ−４−オキソ−１・４−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸誘導体は、例えば、特
開昭53−141286号、特開昭55−47658号、特開昭
56−30964号等に既に開示されている公知の物質
である。又、前記一般式（）で示されるピペラジン誘
導体は、一部を除き公知の物質であり、例えば、
米国特許第2780625号、南アフリカ特許6807552号
等で既に開示されている。尚、前記一般式（）
中、新規な物質については、その製造法を参考例
として記載した。本発明に係わる化合物の製造方法の第二の様式
によれば、前記一般式（）で示される化合物
は、前記一般式（）中R₃が水素原子である次
の一般式（）（式中、R₁、R₂及びR₄は前述と同意義を表す。）
で示される７−ピペラジン置換−６−フルオロ−
４−オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸誘導体と、次の一般式（）（式中、R₅は水素原子又は炭素数１〜３の低級ア
ルキル基を表す。）で示されるカルボニル化合物とを、ギ酸の存在下
で反応させることにより製造することができる。本発明の方法において使用される前記一般式
（）で示されるカルボニル化合物としては、ホ
ルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオン
アルデヒド等が挙げられ、ホルムアルデヒドはホ
ルムアルデヒド水溶液（ホルマリン）として使用
することが好ましく、又アセトアルデヒド及びプ
ロピオンアルデヒドを使用する時は、ニトロベン
ゼンを溶媒として用いることが好ましい。又、反応は100〜200゜の温度範囲で行われる
が、好ましくは反応系の還流温度下において行わ
れる。本発明に係わる化合物の製造方法の第三の様式
によれば、前記一般式（）で示される化合物
は、前記一般式（）で示される７−ピペラジン
置換−６−フルオロ−４−オキソ−１・４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸誘導体と、次の一
般式（） R₃−Ａ（）（式中、R₃は前述と同意義を、Ａはハロゲン原子
を表す。）で示されるハロゲン化アルキルとを、溶媒中、脱
酸剤としての塩基の存在下、又は非存在下で反応
させることにより製造することができる。本発明の方法において使用される溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよ
く、例えば、アセトン、エタノール、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジ
オキサン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム等
が挙げられる。本発明の方法において使用される脱酸剤として
の塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピ
リジン、炭酸カリウム等が挙げられる。又、反応は室温から使用される溶媒の加熱還流
温度の間の温度において行われ、好ましくは50〜
100゜の範囲で適宜選択される。本発明に係わる化合物の製造方法の第四の様式
によれば、前記一般式（）で示される化合物
は、次の一般式（）（式中、R₁、R₂、R₃及びR₄は前述と同意義を、R₆
は低級アルキル基を表す。）で示される７−ピペラジン置換−６−フルオロ−
４−オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸エステル誘導体を、加水分解することに
より製造される。加水分解はそれ自体公知の方法で、酸又はアル
カリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸、硫
酸等の酸を用い、アルカリ性加水分解には水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリを用
い、これら酸あるいはアルカリの水溶液、もしく
は、エタノール、メタノール等の溶液、あるいは
含水有機溶媒の溶液として反応に用いる。又、反
応は室温から使用される溶媒の加熱還流温度の間
の温度下において行なわれる。尚、本発明の製造方法において出発原料に使用
される前記一般式（）で示される７−ピペラジ
ン置換−６−フルオロ−４−オキソ−１・４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体
は新規な物質であり、その製造については参考例
に記載した。この様にして製造される前記一般式（）で示
される新規な７−ピペラジン置換−６−フルオロ
−４−オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸誘導体、及びその薬理学的に許容しう
る塩は、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対し広い
抗菌作用を有し、医薬として極めて有用である。以下、本発明を実施例によつて説明する。実施例１１−エチル−６−フルオロ−７−［３−（アミノ
カルボニル−１−ピペラジニル］−４−オキソ
−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−
オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸1.53ｇ、２−（アミノカルボニル）ピペラジ
ン2.20ｇ及びピリジン10mlの混合物を、44時間加
熱還流する。反応後溶媒を留去し、得られた残渣
を30％酢酸水溶液に溶解する。次いで20％水酸化
ナトリウム水溶液を加えて中和する。水層をクロ
ロホルムにて洗浄した後、析出物をろ取する。ろ
取物をクロロホルム及びメタノールの混液から再
結晶し、融点246〜250゜（分解）の褐色プリズム
晶として表記化合物0.34ｇを得る。元素分析値 C₁₇H₁₉FN₄O₄ 理論値Ｃ、56.35；Ｈ、5.26；Ｎ、15.46 実測値Ｃ、56.01；Ｈ、5.40；Ｎ、15.19 参考例１２−シクロヘキシルピペラジンシクロヘキシルグリオキサール20.0ｇのメタノ
ール250ml溶液に、氷冷撹拌下、エチレンジアミ
ン9.4ｇのメタノール20ml溶液を加え、５分間撹
拌する。次いで水素化ホウ素ナトリウム13.2ｇを
加え、室温で２時間撹拌する。反応後溶媒を留去
し、残渣に水を加えて、クロロホルム抽出する。
クロロホルム層は、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄後、脱水する。溶媒を留去し、残渣をイソプ
ロパノールに溶解する。イソプロパノール溶液に
エタノール性塩酸を加え、析出物をろ取する。ろ
取物を水に溶解後、20％水酸化ナトリウム水溶液
にてアルカリ性となし、クロロホルム抽出する。
クロロホルム層は脱水後、溶媒を留去する。残渣
をアセトンから再結晶し、融点82〜82.5゜の無色
結晶として表記化合物7.1ｇを得る。元素分析値 C₁₀H₂₀N₂ 理論値Ｃ、71.37；Ｈ、11.98；Ｎ、16.65 実測値Ｃ、71.21；Ｈ、11.83；Ｎ、16.43 尚、出発原料シクロヘキシルグリオキサール
は、ザ・ジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミ
ストリー（The Journal of Organic
Chemistry）６巻260頁（1941）により公知の化
合物である。実施例２１−エチル−６−フルオロ−７−（３−シクロ
ヘキシル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−
オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸1.50ｇ、参考例１で得た２−シクロヘキシル
ピペラジン2.80ｇ及びピリジン10mlの混合物を、
22時間加熱還流する。反応後溶媒を留去する。残
渣に水を加え、クロロホルムにて抽出する。クロ
ロホルム層は脱水後、溶媒を留去する。残渣をベ
ンゼン及びイソプロピルエーテルの混液で洗浄
後、ベンゼンから再結晶し、融点175.5〜176.5゜
の無色結晶として表記化合物0.54ｇを得る。元素分析値 C₂₂H₂₈FN₃O₃ 理論値Ｃ、65.82；Ｈ、7.03；Ｎ、10.47 実測値Ｃ、65.31；Ｈ、6.90；Ｎ、10.47 実施例３１−エチル−６−フルオロ−７−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１・４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−
オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸15.00ｇ、２−メチルピペラジン16.70ｇ及び
ピリジン70mlの混合物を、14時間加熱還流する。
反応後溶媒を留去する。得られた残渣を50％酢酸
水溶液にて酸性とする。水層を活性炭にて処理
後、20％水酸化ナトリウム水溶液にて中和する。
再び活性炭にて処理し、次いで濃縮する。析出物
をろ取する。ろ取物をエタノールに溶解し、エタ
ノール性塩酸を加える。溶媒を濃縮し、析出物を
ろ取する。ろ取物を水及びエタノールの混液から
再結晶し、融点300゜以上の淡黄色針状晶として
表記化合物の塩酸塩8.19ｇを得る。元素分析値 C₁₇H₂₀FN₃O₃・HCl 理論値Ｃ、55.21；Ｈ、5.72；Ｎ、11.36 実測値Ｃ、55.13；Ｈ、5.72；Ｎ、11.17 実施例４１−エチル−６−フルオロ−７−（３・４−ジ
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸実施例３で得た１−エチル−６−フルオロ−７
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸・
塩酸塩2.69ｇ、90％ギ酸5.4ml、37％ホルマリン
3.5ml及び炭酸カリウム0.70ｇの混合物を５時間
加熱還流する。反応後、20％水酸化ナトリウム水
溶液を加えて中和し、析出物をろ取する。ろ取物
をクロロホルム及びメタノールの混液から再結晶
し、融点244〜246゜の無色針状晶として表記化合
物1.70ｇを得る。元素分析値 C₁₈H₂₂FN₃O₃ 理論値Ｃ、65.24；Ｈ、6.38；Ｎ、12.10 実測値Ｃ、62.02；Ｈ、6.37；Ｎ、12.05 実施例５１−エチル−６−フルオロ−７−（４−エチル
−３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸実施例３で得た１−エチル−６−フルオロ−７
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸・
塩酸塩1.00ｇ、ヨウ化エチル1.29ｇ、トリエチル
アミン1.09ｇのジメチルホルムアミド20ml溶液
を、70〜80゜で1.5時間加熱撹拌する。反応後溶
媒を留去し、得られた残渣を50％酢酸水溶液にて
酸性とする。水層に20％水酸化ナトリウム水溶液
を加えて中和し、析出物をろ取する。ろ取物をカ
ラムクロマトグラフイー（担体：シリカゲル、ク
ロロホルム及びメタノールの混液（９：１）によ
り溶出）にて処理し、無色結晶として表記化合物
0.47ｇを得る。クロロホルム及びメタノールの混
液から再結晶して、融点203〜205゜の無色針状晶
を得る。元素分析値 C₁₉H₂₄FN₃O₃ 理論値Ｃ、63.14；Ｈ、6.69；Ｎ、11.63 実測値Ｃ、62.82；Ｈ、6.78；Ｎ、11.66 実施例６１−エチル−６−フルオロ−７−（３−エチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１・４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−
オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸4.49ｇ、２−エチルピペラジン5.70ｇ及びピ
リジン30mlの混合物を、15時間加熱還流する。反
応後溶媒を留去する。得られた残渣を50％酢酸水
溶液に溶解し酸性となし、次いで、20％水酸化ナ
トリウム水溶液にて中和する。水層を濃縮し、析
出物をろ取する。ろ取物をクロロホルムに溶解
し、活性炭にて処理した後、エタノール性塩酸を
加える。溶媒を濃縮し、析出物をろ取する。ろ取
物を水及びアセトンの混液から再結晶し、融点
300゜以上の無色結晶として表記化合物の塩酸塩
1.81ｇを得る。元素分析値 C₁₈H₂₂FN₃O₃・HCl 理論値Ｃ、56.32；Ｈ、6.04；Ｎ、10.95 実測値Ｃ、56.10；Ｈ、6.01；Ｎ、10.89 実施例７１−エチル−６−フルオロ−７−（３−エチル
−４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸実施例６で得た１−エチル−６−フルオロ−７
−（３−エチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸・
塩酸塩0.60ｇ、90％ギ酸1.2ml、37％ホルマリン
0.77ml及び炭酸カリウム0.17ｇの混合物を、５時
間加熱還流する。反応後20％水酸化ナトリウム水
溶液を加えて中和し、析出物をろ取する。ろ取物
をクロロホルム及びメタノールの混液から再結晶
し、融点213〜215゜の無色針状晶として表記化合
物0.33ｇを得る。元素分析値 C₁₉H₂₄FN₃O₃ 理論値Ｃ、63.14；Ｈ、6.69；Ｎ、11.63 実測値Ｃ、63.11；Ｈ、7.01；Ｎ、11.54 実施例８１−エチル−６・８−ジフルオロ−７−（３−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸６・７・８−トリフルオロ−１−エチル−４−
オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸1.00ｇ、２−メチルピペラジン1.10ｇ及びピ
リシン10mlの混合物を、15分間加熱還流する。反
応後溶媒を留去する。得られた残渣にメタノール
を加え、析出物をろ取する。ろ取物をエタノール
から再結晶し、融点239〜240.5゜の無色針状晶と
して表記化合物0.36ｇを得る。元素分析値 C₁₇H₁₉F₂N₃O₃ 理論値Ｃ、58.11；Ｈ、5.45；Ｎ、11.96 実測値Ｃ、57.98；Ｈ、5.47；Ｎ、12.18 常法に従い、表記化合物の塩酸塩とする。水か
ら再結晶して、融点290〜300゜（分解）の無色針
状晶を得る。元素分析値 C₁₇H₁₉F₂N₃O₃・HCl 理論値Ｃ、52.65；Ｈ、5.20；Ｎ、10.84 実測値Ｃ、52.78；Ｈ、5.32；Ｎ、10.65 実施例９１−メチル−６−フルオロ−７−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１・４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１−メチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−
オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸1.50ｇ、２−メチルピペラジン1.80ｇ及びピ
リシン８mlの混合物を、23時間加熱還流する。反
応後溶媒を留去する。得られた残渣にメタノール
及びエーテルの混液を加え、析出物をろ取する。
ろ取物をメタノールに溶解し、エタノール性塩酸
を加える。ろ取物を水及びエタノールの混液から
再結晶し、融点300゜以上の無色針状晶として表
記化合物の塩酸塩0.67ｇを得る。元素分析値 C₁₆H₁₈FN₃O₃・HCl1/4H₂O 理論値Ｃ、53.34；Ｈ、5.45；Ｎ、11.66 実測値Ｃ、53.31；Ｈ、5.75；Ｎ、11.56 参考例２１−エチル−６・８−ジフルオロ−７−（３−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル１−エチル−６・７・８−トリフルオロ−４−
オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル1.50ｇ、２−メチルピペラジ
ン1.50ｇ及びピリジン５mlの混合物を、３時間加
熱還流する。反応後溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルムに溶解する。クロロホルム層は水
洗後脱水し、溶媒を留去する。残渣をベンゼン及
びイソプロピルエーテルの混液から再結晶し、融
点126.5〜127.5゜の無色針状晶として表記化合物
1.00ｇを得る。元素分析値 C₁₉H₂₃F₂N₃O₃ 理論値Ｃ、60.15；Ｈ、6.11；Ｎ、11.08 実測値Ｃ、60.30；Ｈ、6.34；Ｎ、10.84 実施例 10 １−エチル−６・８−ジフルオロ−７−（３−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸参考例２で得た１−エチル−６・８−ジフルオ
ロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル0.55ｇのエタノール5.5ml溶
液に、18％塩酸水溶液を加え、４時間加熱還流す
る。冷後析出物をろ取する。ろ取物をエタノー
ル、エーテルにて順次洗浄し、水から再結晶し
て、融点290〜300゜（分解）の無色針状晶として
表記化合物の塩酸塩0.43ｇを得る。本品は実施例８で得られた化合物とNMR及び
IRスペクトルで一致した。実施例 11 １−メチル−６・８−ジフルオロ−７−（３−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１−メチル−６・７・８−トリフルオロ−４−
オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸2.00ｇ、２−メチルピペラジン2.30ｇ及びピ
リジン20mlの混合物を、30分間加熱還流する。反
応後溶媒を留去する。得られた残渣にメタノール
を加え、析出物をろ取する。ろ取物をクロロホル
ム及びエタノールの混液から再結晶して、融点
249〜250゜の黄色鱗片状晶として表記化合物1.40
ｇを得る。元素分析値 C₁₆H₁₇F₂N₃O₃ 理論値Ｃ、56.98；Ｈ、5.08；Ｎ、12.46 実測値Ｃ、56.86；Ｈ、5.36；Ｎ、12.17 参考例３１−イソプロピル−６・７・８−トリフルオロ
−４−オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸２・３・４−トリフルオロアニリン3.70ｇ、酢
酸ナトリウム10.30ｇ、アセトン20ml、酢酸19.6
ml及び水39mlの混合液に、氷冷撹拌下、水素化ホ
ウ素ナトリウム7.70ｇを加え、２時間撹拌する。
反応後、混合物に炭酸カリウムを加えてアルカリ
性となし、ベンゼン抽出する。ベンゼン層は飽和
食塩水にて洗浄後、脱水。溶媒を留去し、無色液
体として２・３・４−トリフルオロ−Ｎ−イソプ
ロピルアニリン3.17ｇを得る。 IRスペクトルν（film）cm^１：3450（〓NH）２・３・４−トリフルオロ−Ｎ−イソプロピル
アニリン2.50ｇ及びエトキシメチレンマロン酸ジ
エチルエステル2.80ｇの混合物を、160〜170゜で
１時間加熱撹拌する。反応混合物にヘキサンを加
えて冷却する。析出物をろ取し、無色結晶として
ジエチル２−（２・３・４−トリフルオロ−Ｎ−
イソプロピルアニリノ）メチレンマロナート2.45
ｇを得る。ヘキサンから再結晶して、融点92.5〜
93゜の無色針状晶を得る。元素分析値 C₁₇H₂₀F₃NO₄ 理論値Ｃ、56.82；Ｈ、5.61；Ｎ、3.90 実測値Ｃ、56.83；Ｈ、5.67；Ｎ、3.91 ジエチル２−（２・３・４−トリフルオロ−Ｎ
−イソプロピルアニリノ）メチレンマロナート
9.00ｇ及びポリリン酸90.0ｇの混合物を、80〜85
゜で１時間加熱撹拌する。反応後、混合物を氷水
中に注ぎ、クロロホルム抽出する。クロロホルム
層は水洗後、脱水。溶媒を留去し、得られた残渣
に18％塩酸水溶液90ml及びエタノール45mlを加
え、1.5時間加熱還流する。冷後、析出物をろ取
し、エタノールにて洗浄し、褐色固体として表記
化合物1.40ｇを得る。クロロホルム及びエタノー
ルの混液から再結晶して、融点261〜262.5゜の淡
褐色針状晶を得る。元素分析値 C₁₃H₁₀F₃NO₃ 理論値Ｃ、54.74；Ｈ、3.53；Ｎ、4.91 実測値Ｃ、54.64；Ｈ、3.47；Ｎ、4.93 実施例 12 １−イソプロピル−６・８−ジフルオロ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸参考例３で得た１−イソプロピル−６・７・８
−トリフルオロ−４−オキソ−１・４−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸0.68ｇ、２−メチルピ
ペラジン0.72ｇ及びピリジン10mlの混合物を用い
て、実施例８と同様に処理し、融点217〜218゜の
無色結晶として表記化合物0.42ｇを得る。元素分析値 C₁₈H₂₁F₂N₃O₃・1/2H₂O 理論値Ｃ、57.75；Ｈ、5.92；Ｎ、11.22 実測値Ｃ、57.53；Ｈ、5.97；Ｎ、11.13 実施例 13 １−エチル−６・８−ジフルオロ−７−（３・
４−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸実施例８で得た１−エチル−６・８−ジフルオ
ロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸1.40ｇ、90％ギ酸2.8ml及び37％ホルマリン
2.2mlの混合物を４時間加熱還流する。冷後溶媒
を留去する。得られた残渣を水に溶解後、炭酸水
素ナトリウムにて中和し、析出物をろ取する。ろ
取物をエタノールから再結晶し、融点211.5〜212
゜の無色針状晶として表記化合物0.32ｇを得る。元素分析値 C₁₈H₂₁F₂N₃O₃ 理論値Ｃ、59.17；Ｈ、5.79；Ｎ、11.50 実測値Ｃ、59.29；Ｈ、5.87；Ｎ、11.55 実施例 14 １−メチル−６・８−ジフルオロ−７−（３・
４−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸１−メチル−６・７・８−トリフルオロ−４−
オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸700mg、１・２−ジメチルピペラジン930mg及
びピリジン５mlの混合物を、20分間加熱還流す
る。反応後溶媒を留去する。得られた残渣にメタ
ノールを加え、析出物をろ取する。ろ取物をクロ
ロホルム及びメタノールの混液に溶解し、エタノ
ール性塩酸を加える。析出物をろ取し、ろ取物に
水を加え炭酸水素ナトリウムで中和する。クロロ
ホルムにて抽出し、クロロホルム層は脱水後溶媒
を留去する。残渣にメタノールを加え、析出物を
ろ取して、無色結晶として表記化合物730mgを得
る。クロロホルム及びエタノールの混液から再結
晶して、融点231〜232.5゜の無色針状晶を得る。元素分析値 C₁₇H₁₉F₂N₃O₃ 理論値Ｃ、58.11；Ｈ、5.45；Ｎ、11.96 実測値Ｃ、58.13；Ｈ、5.54；Ｎ、11.99 以下、実施例１〜14と同様の方法により実施例
15〜20の化合物を得る。実施例 15 １−メチル−６−フルオロ−７−（３・４−ジ
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸無色針状晶融点 262〜263゜（ジクロロメタン−エタノー
ル）元素分析値 C₁₇H₂₀FN₃O₃ 理論値Ｃ、61.25；Ｈ、6.05；Ｎ、12.60 実測値Ｃ、60.94；Ｈ、6.38；Ｎ、12.51 実施例 16 １−プロピル−６−フルオロ−７−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１・４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸淡黄色結晶融点 163〜164゜（エタノール−ベンゼン）元素分析値 C₁₈H₂₂FN₃O₃・1/4H₂O 理論値Ｃ、61.43；Ｈ、6.44；Ｎ、11.94 実測値Ｃ、61.20；Ｈ、6.58；Ｎ、11.73 実施例 17 １−プロピル−６−フルオロ−７−（３・４−
ジメチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸淡黄色針状晶融点 157〜158゜（ベンゼン−ヘキサン）元素分析値 C₁₉H₂₄FN₃O₃ 理論値Ｃ、63.14；Ｈ、6.69；Ｎ、11.63 実測値Ｃ、62.98；Ｈ、6.98；Ｎ、11.61 実施例 18 １−イソプロピル−６・８−ジフルオロ−７−
（３・４−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸淡黄色針状晶融点 190.5〜191.5゜（ベンゼン−ヘキサン）元素分析値 C₁₉H₂₃F₂N₃O₃ 理論値Ｃ、60.15；Ｈ、6.11；Ｎ、11.08 実測値Ｃ、60.00；Ｈ、6.35；Ｎ、11.13 実施例 19 １−プロピル−６・８−ジフルオロ−７−（３
−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１・４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸淡黄色針状晶融点 211〜212゜（クロロホルム−エタノール）元素分析値 C₁₈H₂₁F₂N₃O₃ 理論値Ｃ、59.17；Ｈ、5.79；Ｎ、11.50 実測値Ｃ、58.86；Ｈ、6.14；Ｎ、11.38 実施例 20 １−プロピル−６・８−ジフルオロ−７−
（３・４−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−１・４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸黄色鱗片状晶融点 186.5〜187.5゜（エタノール）元素分析値 C₁₉H₂₃F₂N₃O₃ 理論値Ｃ、60.15；Ｈ、6.11；Ｎ、11.08 実測値Ｃ、59.85；Ｈ、6.31；Ｎ、10.92 本発明化合物の抗菌活性を次の試験例で示す。
その際、対照薬物としては、ピペミド酸（以下、
PPAという）、ノルフロキサシン（以下、AM−
715という）及び１−エチル−６・８−ジフルオ
ロ−１・４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸（特開
昭55−47658号に記載の化合物（以下、公知化合
物という）を用いた。試験例１抗菌試験は、日本化学療法学会指定の方法（日
本化学療法学会雑誌、29(1)、76（1981）に準じて
実施した。結果を表１に示す。

【表】

【表】試験例２尿路感染症に対する抗菌試験を実施した。上行
性腎感染マウスは、ICR系雌性マウス（４週令、
体重18−21ｇ、一群８匹）をペントバルビタール
麻酔下に、エシエリヒア・コリーNIHJ−JC−２
菌を5.5×10⁷個経尿道的に膀胱内に注入して、外
尿道口をセルフインで止め、４時間後にセルフイ
ンを外して作成した。被検化合物は0.5％カルボ
キシメチルセルロース水溶液に懸濁し、菌注入４
時間後に経口投与した。48時間後に腎臓を摘出
し、カミソリ刃で半分に切り、割面を大腸菌検出
培地（デゾキシコレート培地）にスタンプし、37
゜で20時間培養し菌の発育の有無を調べ、50％有
効となる投与量（ED₅₀）をプロビツト法により計
算した。結果を表２に示す。

【表】＊：塩酸塩での値
試験例３経口投与後の血中濃度を調べた。体重120〜210ｇのSD系ラツトを一群４匹とし
て実験に供した。被検化合物を蒸留水あるいは
0.01N−NaOHに溶解後中和して、20時間絶食ラ
ツトにそれぞれ20mg／Kg経口投与した。投与後、
0.5、１、２、４、６及び８時間毎に眼静脈より
採血し、血清を分離後、化学的定量法（HPLC
法）により血中濃度を測定した。結果を表３に示
す。

【表】試験例４体重180〜210ｇのSD系ラツトを１群８匹とし
て実験に供した。被検化合物を0.5％カルボキシメチルセルロー
ス水溶液に懸濁し、絶食ラツトにそれぞれ20mg／
Kg経口投与して排尿ケージに入れた。被検化合物
を投与したラツトから排泄される尿を経時的に採
取し、生物学的定量法（検定菌：エシエリヒア・
コリーNIHJ−JC−２）により尿中濃度を測定
し、24時間までの排泄率を求めた。結果を表４に
示す。

【表】＊遊離塩基での値
試験例５体重180〜220ｇのSD系ラツトを一群５匹とし
て実験に供した。被検化合物を蒸留水あるいは
0.01N−NaOHに溶解後中和して、20時間絶食ラ
ツトにそれぞれ20mg／Kg経口投与して排尿ケージ
に入れた。投与後、ラツトから排泄される尿を経
時的に採取した後、化学的定量法（HPLC法）に
より尿中濃度を測定し、24時間までの排泄率を求
めた。結果を表５に示す。

【表】試験例６生後４週齢のddY系雄性マウスを１群10匹とし
て実験に供した。被検化合物は0.5％カルボキシメチルセルロー
ス水溶液に懸濁しマウスに経口投与するか、ある
いは0.1規定塩酸水溶液に溶解後、0.1規定水酸化
ナトリウム水溶液で中和しマウスに静脈内投与し
た。投与後10日間の死亡数をそれぞれ観察し、プ
ロビツト法に基づき、50％致死量（LD₅₀）を算出
した。結果を表６に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R₁は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
R₂はアミノカルボニル基、カルボキシル基、又
は炭素数１〜４の低級アルキル基もしくは炭素数
５〜７のシクロアルキル基を、R₃は水素原子又
は炭素数１〜４の低級アルキル基を、R₄は水素
原子又はフツ素原子を表す。）で示される７−ピ
ペラジン置換−６−フルオロ−４−オキソ−１・
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体、
及びその薬理学的に許容しうる塩。