JPS6185958A

JPS6185958A - 血漿分離膜

Info

Publication number: JPS6185958A
Application number: JP59208062A
Authority: JP
Inventors: 長岡　昭二; 滝内　秀之; 丹沢　宏
Original assignee: Agency of Industrial Science and Technology
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 1984-10-05
Filing date: 1984-10-05
Publication date: 1986-05-01
Also published as: JPH0118761B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］木５１明は、血液適合性に優れた新規な血漿分離膜に関
するものである。

［従来の技術」血漿分離とは血液から液性成分である血漿を分離するこ
とであって、いまでは自己免疫疾患をはじめとするいく
つかの難治性疾患を対象とした血漿交ｌ！ｉｌ！療法と
して主に用いられている。また、各神疾忠の治療用とし
て需要が急増しつつある血漿分画製剤の原料である血漿
を健１信人から得る、いわゆる採血５１の手払として−
し期待δれている。

従来、この血ｌ！ｎ分離には比重差を利用した遠心分離
法が用いられており、最近では人員の血漿あるいは白血
球、血小板などの連続分離を目的とした体外循環による
連続遠心器も開発されている。一方、０．１〜１μｍ程
度の平均孔径を有する多孔膜を用いる血漿分離は、遠心
法に比べ高山な装置が不要、操作が簡便、知ｔ＋、’を
間で人！＋１の血、！ｊｌＪが分離でさる、血小板のａ
人がないなどの特徴があるため、急速に言及しＣさてい
る。面９ｎ分囚口９の場合は、アルブミン、グロブリン
等の血漿蛋白は高透過率で透過し、赤血球、白血球、血
小板は全く通さず、かつ溶面をおこづことなく面素分前
速度が大きいことが望まれる。

面漿分離速瓜は、血液のへマドクリット揃、蛋白温度、
血流速度、濾過圧などに影響をう（〕るが、臨臨床用を
考慮−ケると、血流；１１１００ｄ／ｍｉｎの場合で３
０〜６０ｄ／ｍｉｎ程度がｔ２望される。この目的のた
めには、アルブミンの透過率が９ｏ％以上、Ｑｆましく
　＋１実Ｘｔ上完全に透過し、かつ水で測定した透水速
度（ホＵｆＲ，ＵＦＲ３）が２〜６０１／ｈ−ｍ　・ｍ
ＩＱＨＱ　、好ましくは４〜３０１／ｈ・尻・ｍｍＨｇ
付近の性能が要望される。

ところで、一般にこのような体外循環による血液ｊＴｌ
化（・は、回路や七ジュール内での血栓形成防止のため
にヘパリンやクエン酸ソーダなどの抗凝固剤の使用は必
須である。比較的歴史の長い人工透析では慢性疾患が多
いこともあって、その使用法はほぼ確立されている。し
かし分離膜を用いる血漿交換療法は歴史も浅く、また対
象となる疾患も多様なので抗凝固剤の選択４５使用ωな
どはまだ十分には確立されていない。これが臨床上の大
きな問題点となっている。特に造血は能の低下している
肝臓疾患の場合には、内因系凝固因子のめおよび活性が
低いから、抗凝固剤の使用を誤ると大出血につながる危
険性がある。それＣＩＡ凝固剤の使用量低減がこの疾患
に血漿交換療法を；１１月１りるうえでの人さな課題ぐ
あるといわれている。また、叶常人を対象とする採血漿
の場合にも、その正７：シな血液凝固１幾１１ヒに影響
をあたえないためには抗凝固剤の１史用ｈ）はできるだ
け少なくすることが望まれている。

このように膜にＪ、る血漿分離をさらに展開してゆくた
めにＩＪ、抗凝固剤の使用１ｄを減らしても安全に体外
循環が行なえることがＪ５められている。

このような特性は、模索材ばかりでなく、Ｕ路やモジュ
ールを含めた分離システム全体に関わる問題であるが、
特に血＝ｆ１分離膜は多孔膜であり血液との接触面積も
大きいため与える影響も少なくない。

［発明が解決しようとする問題点］現在、血漿分ｖｉｌ膜どして用いられている公知の累月
は多種にわたるが、いずれも上記のようなり性を十分に
、！１足ηる段階にはまだ至っていない。本発明はこれ
らの問題点を解決し、血液適合性の優れた血すｐ分離膜
を提供することを目的とする。

［問題点を解決するための手段］上記目的は、以下に述べる本発明によって達成される。

寸なわら本発明は、ポリエチレンオキサイド鎖を有する
メタクリル酸メチル共重合体とアイソタクチックメタク
リル酸メチルｍ合体との混合物からなる血漿分離膜ぐあ
る。本発明の血漿分離膜は、ポリエチレンオキサイド鎖
を有するメタクリル酸メチル共重合体（Ａ）とアイソタ
クチックメタクリル酸メチル重合体（Ｂ）とを、好まし
くはジメチルスルホキシドを主成分とする溶媒に、Ａ／
Ｂが好ましくは１０／１〜１／１０の混合範囲で溶解し
た溶８！ｌ！を装膜原ｄ２として製膜り−ることにより
製ｊ六することができる。

本発明でいうポリエチレンオキサイド鎖をイラするメタ
クリル酸メチル共重合体（Ａ）とは、側鎖にポリエチレ
ンオキ曇ナイド鎖を有し、かつ重合性炭素−炭素は子結
合をもつ甲ｆｉ体（Ｉ）とメタクリル酸メチル（ｎ）と
の共重合（木をいう。

成分（Ｉ）としＣは、１シ１えば一般式（１）％式％であられされるアクリル酸、またはメタクリル０クエス
テル類あるいは一般式（２）であられされるビニル単量
体などである。

これらの（Ｊ　ＪＪｌしｆ・合ｆｉ化合物の製法は公知
であり、例えば（１）のうらＲ＋　＝Ｒ２＝ＣＨ３，の
化合物は、メタノールにエチレンオギサイドを付加して
１″Ｊられる片末端メトキシポリエチレングリコールと
メタクリル酸メチルのエステル交換反応により（５する
ことができる。

また、ジフェニルメチルカリウムを開始剤としてエチレ
ングリコールをアニオン重合し、メタクリル正クロリド
で反応を停止することによりＲ＋　＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃ
Ｈφ２の化合１力がｊｉＩられる。（Ｉ）中のポリエチ
レンオキサイドのΦ合度ｎは該化合物の分子（ｄをゲル
パーミエイションクロマトグラフィーなどでａ＋＋＋定
することができ、優れた血液適合性の膜を１ｑるために
はｎ≧５が好ましい。

これらの単量体は、その重合性炭素炭素二重結合により
特別な′ＪＡ置、手法を用いなくとも通常のラジカル開
始剤、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、アゾどス
ジメチルバレロニトリル、ベンゾイルパーオキサイドな
どを用いて、容易にメタクリル酸メチル（ＩＩ）と共手
合が可能（・（ｂる。共重合体（△）中でのポリエ１−
レンオギサイド鎖部分の好ましい含Ｎ早は１５〜５０Φ
吊％である。手合体中のポリエチレンオキサイド含有吊
は、たとえばｉＬ累分析、７ｈ、外線吸収スペク１−ル
、核磁気」Ｌ鳴スペクトルなど通常の手法により確認す
ることができる。また手合１本の分子ｈ１は、（Ｉられ
る膜の力学的性ＮＵから元えて中量平均分子＋１で１０
万〜１００万かりｆましい。

ｎ９を構成するもう一つの成分であるアイソタクヂック
メタクリル醒メヂル手合体（Ｂ）は、前述の共重合体＜
Ａ＞と混合して、高温で流動性のある製膜原液を至温で
ゲル化せしめ強靭な膜を得るために必須の成分である。

成分（Ｂ）のアイソタクチック性は、ｔｒｉａｄ　　（ポリマ一連鎖中の連続した３個のモノ
マー中位の構造。この構造の存在ならびにω比は核磁気
共鳴スペクトルによって求めることができる。）で表現
してアイソタクチック（異端（アイソタクチックー）が
９０％以上が好ましい。このような構造を有するメタク
リルｎ９メチル！■合体は、たとえばグリニレ触媒を用
いた重合により得ることができる。

また、その分子ωはｉｆｆ平均分子量で１０ｈ〜２００
万が好ましい。

次に本発明で用られる溶媒は、特に限定されないがジメ
チルスルホキシドＣＤＭＳＯ）が好ましい。ＤＭＳＯは
、該ポリマ系と適度な親和性を有するため、製膜性が良
好で装膜条件、あるいは溶媒に対する添加剤の調整によ
り均一な細孔径を有する血漿分離膜を容易に１！するこ
とができる。

該ポリマ系に対し、大きな親和性を承りような溶剤は、
血漿分離に必要な孔径を有する膜を得ることは難しく、
また該ポリマ系に対し低い溶解性しかもたない溶剤は、
製膜性に劣り、１ｕられる膜の強度も低いＩ〔め好まし
くない。

ＤＭＳＯは水に無限に可溶であり、装膜、製糸後、水洗
により簡ｔ４１に除去できるほか、他の溶媒に比べその
毒性も極めて低く、作業環境」二あるいは医１奈用途を
目的とした場合の製品の安全性などの面からみても、極
めて優れた性質をもつしのぐある。

凸うに、製膜原液を作製する際には、血漿分離膜の１：
目的に応じて細孔径を制御づるために、水、ホルムアミ
ド、アルコール類（ブタノール、プロパツール、エチレ
ングリコール、グリレリンなど）、尿素、塩化カルシウ
ム等の非溶媒を添加したり、ポリオキシエチレンニーチ
ルラウリルアルコール、イソオクチルフエノキシボリエ
トギシエタノール等の界面活性剤を添加することも好ま
しい方法である。

これらの中でもグリセリンは、添加効果が人さく細孔（
Ｙが均一（２限外超過股や面リコ分因１膜を装膜（製糸
を３む）する際に特に好ましい添加剤である。

このン？１媒系にＪ月ノる添加剤の分率は、５〜２５％
がｌ）Ｍ３Ｃのもつ良好な製膜性を失なわずに、かつ広
い範囲の分離特性を＋ｉ　”ｌる股を１ηるためにりｆ
ましい。

また、製膜原液が温度による可逆的ゾル−グル転移を示
し、強靭な多孔膜が形成されるためには製膜原液中の成
分（Ａ）と成分（Ｂ）の重（ｄ比率は、１０／１〜１／
１０の範囲が好ましい。この領域外では、温度可逆的ゾ
ル−グル転移かＪ３こりにりく、十分な強度を右りる膜
が（！ンられにくい。

このようにして（ｑられる製膜原液は、公知の種々の方
法によって製膜できる。たとえば適当な厚さのスペーサ
ーを有するガラス板上に、加熱溶解した製ｉ！ｉ！＠液
をドクタープレイドを用いて均一に流延し冷２ＪｊＬ、
て固化させる。

その後、適当な組成、温度の凝固浴に浸漬しることがで
きる。

凝固浴としては、一般に水、脂肪族の低級アルコール類
、またはそれらの混合物が好ましく用いられる、；疑問浴温度は通７；’ｌ　０〜９８℃、好ましくは２
０〜５０″Ｃ（＝ｊ近で実施される。

本ｆｌ　ｔｌｌの股は、凝固浴から乾燥りることなく含
水状態ししく（よ１ＩＩ１１潤状態で装膜、保ｑするこ
とにＪ、す、艮明間にわたって透過性能および機械的１
１買に大きな変化を生しない。湿、１“１°１状態に保
１、°１りるには、Ｊ：　／、：　２水グリセリンなど
の適切な湿潤剤を付着させてＪ５けば十分司能である。

湿潤剤としては上記のほかに１チレングリコール、ポリ
エチレングリコール、各科の界面活性剤などが挙げられ
る。さらに、製膜後に加熱処理によって膜の透過性能や
義械的性負（司法安定性など）を変えることも可能であ
る。加熱処理は張力下また（よ無張力下で行ない、温度
は通常５０〜１１０℃、好ましくは７０〜９０℃の範囲
である。

［ブを明の効果］本発明の血漿分離膜の血液適合性に関して（よ、Ｌｅｅ
−Ｗｈｉｔｅ法、体外バイパス循環法、血管内留置法な
ど各種のｉｎ　ＶｉｔｒＯ，ｅＸ　ｖｉｖ。

あるいはｉｎ　ｖｉｖｏによるテストで評価できる。

このような方法で評価した結果、本発明の血漿分離膜は
血液成分、特に血栓形成の原因となる血小板の膜面への
粘着を著しく抑制することにより、優れた血液適合性を
示すことがわかった。

以下に実施例を示すが、本発明はこれら実施例により限
定されるものではない。

実施例１新中村化学工業（（１）製メトキシポリエチレングリコ
ールモノメタクリレート（゛Ｍ−２３Ｇ１エチレンオキ
サイド部分の重合度２３、分子量ケ１１１２）４０ｙとメタクリル酸メタル１００９を８６
０Ｕの０Ｍ５Ｏに溶解し、ラジカル重合開始剤として、
２，２′−アゾビス＝（２゜４−ジメチルバレロニトリ
ル）１００１１１ｇを添加する。アルゴン気流下に５０
℃で１６時間重合をｆＪ’−ｈ　−、＞　Ｊ、：後、車
台ｂ；！液を・メタノール中に滴下しポリマーを沈澱生
成せしめ、さらに数回洗浄した１す、口空乾燥してポリ
上ヂレンオキナイド鎖を右するメククリル酸メヂル共！
ｒ！合体（Ａ＞を七ｔ　ｔ、−、、この共１０合体中の
ポリエチレンオキサイド含有♀を赤外線吸収スペクトル
でしらべた結果、３２弔喰％−Ｃあった。またこの共重
合体のＧ　Ｉ〕Ｃｉニー測定したΦ呈平均分子ｊｉｌは
ポリスチレン挽０−Ｃ５２万であった。

この共重合体（Ａ）３．０ｇとフェニルマグネシウムプ
ロミドを開始剤として合成したアイソタクヂックメタク
リル酸メヂル重合体（Ｂ）（Ｌｒ１ａｄで表現したアイ
ソタクチシチ−９５％、ポリスチレンｅ　Ｉ″Ｉ９ｐ　
ｒｉｆ平均分子吊８５万）０．６ｇとをグリヒリン３．
７りとＤ　Ｍ　Ｓ　０２２．７９からなる己合溶媒に分
散さける。

１２０℃で１６時間、静かにｔｊｔｆｌ：を１ゴない均
一な溶液をつくる。この溶液の活劇は１２０℃で２ｂポ
イズ′（′あった。またこのポリマ溶液は低（品にりる
どゲル化し、そのゲル化温度１１９０″Ｃ（゛あった。

このゾル溶ｉ１シを１１）（泡した後、３０　ｃｍ　Ｘ
　３０　ｃｍのガラス板のＬに２ａ　Ｌ／、その上から
しガラスｆｉｚをかさね、１２５ミクロンのポリエステ
ルフィルム製スペーサーを用いてフィルム状に形成する
。これを・至温（約２０℃）に放置するとガラス１反の
間の溶液はゲル化する。そこでガラス板を聞けてゲル状
のフィルムをとりだし、至温（５Ｃ）　２０″Ｃ）の水
からなる凝固浴中に？８目る。

浸漬によってただちにゲル中の溶媒と水とが相互拡散し
、ゲル描込は変化することなく、脱溶媒、固定化されて
内部の溶媒番よ水と置換される。

このフィルムは、さらに水洗をくり返すことによっ（’
７’Ｌ：仝に水と１！ｌ換された多孔性膜となる。

この膜の断面の走査？８顕写真を第１図に示す。

写真にみられる如く、膜内部には０．２〜０．５ミクロ
ンの均一な細孔径がみとめられた。

この膜の純水の透水速度ＵＦＲ８は２５．３９／ｈ−ｆ
ｆｌ・ｔｍｌ−１ｇであり、０．２％アルブミン水溶；
１にの一過速度は８．５１／ｈ−メ・ＩＨ（１、アルブ
ミン透過率は９８％以上であった。

さらに、この膜をアミコン社薄層過流濾過装置ｉ’ｆ（
ＴＣＰ２型）に組込み、家兎新鮮面（ヘパリン７　Ｕ　
／　ｍＱ　）を用い、５ＱｆｆｌｌｌｌＨＱの加［−Ｆ
、９万％ぐあった。なお、この濾過面σρ中への血小板
１５赤血球の漏れは認められなかった。

Ｊ、た、この膜の破萌強度は４０に９／晶、破匹（Ｉｌ
ｌ　Ｉ廷（よ８０　！Ｘ＋であった。

以上のｊ、−宋から、この膜ｔよ血漿分離膜として心弁
な透過性能Ｊ３よび力学１）性を協えていることがわか
った。

実Ｍｊ１例２実施１ｒＡ１で作成した血ｍ分１．Ｊｌ摸を家兎富面小
数面漿（１）　Ｒｌ’−’　）に３７°Ｃ１３時間浸；
６し、膜表面に（Ｊ　７１シた血小板吊をアミノｌｌ！
２分析により測定したタンパク埴として決定した。比較
試料として、ラジカＪし重合でｕＩられたポリメタクリ
ル酸メヂルと実施例１で用いたｊ′イソタクヂックメタ
クリル酸メブル手合体から実施例１の方法で作成した血
漿分離膜を用いた。このｎ９の水ＵＦＲ８は２７．　Ｏ
ｌ／ｈ−ｒｄ　・ｍｍｆ−１（ｌ　テあった。

ここで、ＰＰＰは、家兎頚動脈より注射筒を用いて採血
し、直ちに１／１０容の３．８％クエン酸ナトリウム溶
液のはいったシリコン処理を施した試験管にうつし、２
００ｘｙで１０分間遠心りることによって得られたもの
を用いた。

血小板数は約２０万個／μ！であった。

粘着血小４ｆｔｍの定ｍには、まず付着試料をリン酸紘
衡液で洗浄し、３％のグルタルアルデヒド溶ｉＦｔで固
定する。そして付着物を６規定塩酸で加水分解して得ら
れたアミノｉｔをタンパクｔｉｌに換す）スることによ
り決定した。

結果を表１に示すが、明らかに本発明の血漿分離膜表面
への血小板付着最が署しく少ないことがわかった。

表′１　血漿分ｍ　ＩＳ！　’ｌ＜面に対ツる血小板の
粘着

【図面の簡単な説明】

第１図Ｉよ、実施例１で作成されｊご血漿分曙股の断面
の走Ｃ′ｒｉ￥！゛市子顕徽鏡写貞ｒある。１、′Ｊ訂−出願人　　　　東　　し　　（１、式　　
会　　柑手続ネ山正門（方式）６０＝Ｌ、Ｉ５昭和　　年　　月　　日））訂庁長官　　志　賀　　学　殿１、串イ′１の表示昭（０５９年　１’？＋　ｌｌ’ｌ願　第２０８０６２
号２、発明の名称面県分蔭１膜昭和６０年１月２９日（発送日）簡単な説明」の欄、ならびに図面６、補正の内容別紙の通り ′・１　＼バー　１＜　　１＞　　　１１リ　；、ｌｉｊ　、：：　　’、
７：　　”ｉ　　５　　ｊｉ４　　’；、ｊ５．　１　
　２　〜ｉ　　、３　　ｑ”V　　Ｉｊリ−る。（２）明細；１：第１ε３頁第７・・・Ｄｆｊｆｌに３
）図面を・削除りる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ポリエチレンオキサイド鎖を有するメタクリル酸
メチル共重合体とアイソタクチックメタクリル酸メチル重合体との混合物からなる血漿分離膜。