JPS6191122A - ２―グアニジノ―４―（２―メチル―４―イミダゾリル）チアゾール類からなる慢性関節リウマチ治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本出願は１９８４年１０月１１日付で出願された出願中
の米国特許出願番号第６５９，７５０号の部分継続出願
である。

産業上の利用分野 本発明は慢性関節リウマチの処置における２−グアニジ
ノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾール
、２−（Ｎ−ペンテルーＮ′−グアニジノ）−４−（２
−メチル−４−イミダゾリル）チアゾールおよび傾似化
会物（またはその外薬として適当な塩）の使用に関する
。

発明が解決しようとする問題点 ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤の広範囲な
使用にもかかわらず、慢性関節リウマチは処置に不適当
な次層として残っている。例えば、多くの固体において
前記の抗炎症剤と関連する胃腸への副作用のため実際上
便用できない。それ故そのような胃腸への副作用な持た
ない２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾ
リル）チアゾールおよびそのＮ−−？メチル類似物の本
使用は漫性関節リウマテの処置のため医師が使用できる
薬剤にｔ’ｔ’ｆｆｌな追加ができる。

２−グアニジノ−４−（２〜メチル−４−イミダゾリル
）チアゾール類似物およびその医薬として適当な塩はヒ
スタミｙ−Ｈ２拮抗物質として以前に報告されており、
胃酸抗分泌性および抗潰瘍薬剤として有用である；ラマ
ツチナ（ＬａＭａｔｔｉｎａ）およびリピンスキ−（Ｌ
ｉｐｉｎｓｋｉ）　、米国特許第４．３７４，８４３号
（１９８３）。２−グアニジノ−４−（２−メチル−４
−イミダゾリル）−チアゾールおよびその塩、特に本発
明の使用に良好な２塩酸塩の合成の改良法もまた以下の
特定の実施例に以下において記載される。

２−（Ｎ−インチルーＮ′−ダアニジノ）−４−（２−
メチル−４−イミダゾリル）チアゾールは１９８４年４
月３０日付でライター（Ｒｅｉｔｅｒ）により出願され
た出願中の米国特許出願番号第６０５．５１０号の１２
−　（Ｎ−置換グアニジノ）−４−へテロアリールチア
ゾール抗潰瘍剤“の主題である。前記Ｎ　＋　　”ンテ
ルグアニジノ化合物の合成法および抗潰瘍性および／ま
たは胃酸抗分泌性薬剤として同様に用いる事は以下にお
いてまた詳細に記載される。

本発明は、２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イ
ミダゾリル）チアゾール、２−（Ｎ−インテル−Ｎ′−
グアニジノ）−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）
チアゾールまたは医薬として適当なその塩の抗慢性関節
すウマ″チ量を投与する事を特徴とする慢性関節リウマ
チを罹病した呵乳類（ヒｌ−含む）の処置法に関する。

良好な投与経路は経口である。２−グアニジノ−４−（
２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾールおよびその
Ｎ−ペンチル類似体の良好な形態はその２塩酸塩であり
、その合成法は一般的にはラマッチナ（ＬａＭａｔｔ１
ｎａ＋）うおよびライター（ＲｓｉｔｅｒＸ上記文献）
により記載され、特に以下に記載されている。

本発明はまたヒトを含む補乳類における経口投与に適し
た錠剤またはカプセルの形態での２−グアニジノ−４−
（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾール、そのＮ
−はンチル類似体または医薬として適当なその塩の抗慢
性関節リウマチ量よりなる単位剤形に関する。

２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリル
）チアゾールおよびそのＮ−インチル類似体のヒトの慢
性関節リウマチの処置における臨床的有用性はラットの
アジュバント９−誘発関節炎における２次的応答に対し
その有益な効果を示している実験室での研究から考えら
れる。これらの研究の典型的プロトコールは以下の特定
の実施例に記載され、その中ではラットの７ジユパンド
関節炎の過程［２−グアニジノ−４−（２−メチル−４
−イミダゾリル）チアゾールのみの有益な効果が観察さ
れている。これらの実施例には抗炎症性ピロキンカムに
よる対称実験が含まれている。

本明細書および特許請求の範囲の目的のためには、本活
性薬剤の抗慢性関節リウマチ量で関節炎を処ｉ、Ｖ、ｉ
する方法は前記慢性関節リウマチの直接の症候を和らげ
、この疾病の進行を緩和するのに十分なＪ５を含むつも
りである。このために２−ダアエジノー４−（２−メチ
ル−４−イミダゾリル）チアゾール、そのＮ−ペンチル
類似体およびその医薬として適当な塩を慢性関節リウマ
チを罹病している被検者に経口および非経口を含む１１
重々の通常の投与経路により投与する。良好にはこれら
の化合物は経口的に投与される。一般には、１日当り処
置を受ける被検者の体重−当り約０．１から２０１６９
の間の量で経口的に投与されるであろう（良好であるの
は１日当り約０．２から２．５η／’Ｑ＞。

もし非経口投与が望まれる場合、１日当り処置を受ける
被検者の体重ゆ当り０．１から１．０ηの間の量でこれ
らの化合物を投与する。しかしながら、主治医の′ＲＩ
ｋで処置している被検者の状態に依存していく分かの用
量の変更は必然的に起こるであろう。

化合物は単独でまたは医薬として適当な担体または希釈
剤と共Ｖｃ１回量または多回量として投与される。適し
た医薬担持には不活性な希釈剤または賦形系、無菌水溶
液および種々の有機溶剤が挙げられる。２−グアニジノ
−４−（２−メチルー４−イミダゾリル）チアゾール、
そのインチル類似体またはその塩および医薬として適当
な担体により形成されている医薬組成物は錠剤、散剤、
カプセル、ロゼンジ、シロップ剤およびその類似物のご
とき極々の剤形で容易に投与される。これらの医薬組成
物は、もし望むなら香味剤、結合剤、賦形剤およびその
類似物を含む事ができる。それ故、経口投与のため（は
、澱粉、アルギン酸およびある種の複合珪酸塩のごとき
種々の崩壊剤と一緒に、ポリビニルピロリドン、蔗糖、
ゼラチンおよびアラビアゴムのごとき結合剤と一緒に、
りエン酸ナトリウムのごとき種々の賦形剤を錠剤は含む
、さらにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウムおよびタルクのごとき潤滑剤はしばしば錠剤化の
目的には有用である。類似の型の固形組成物もまた軟く
および硬く充填されたゼラチンカプセルの賦形剤として
使用できる。このための良好な物質にはラクトースまた
は乳糖および高分子量のポリエチレングリコールが挙げ
られる。

経口投与に水性懸濁液またはエリキシルが囁ましく・場
合は必須の活性成分は水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリンまたはそれらの混合物のごとき希釈
剤と一緒に、種々の甘味剤または香味剤、着色剤または
色素およびもし望むなら乳化剤または懸濁化剤と混合で
きる。良好には２−グアニジノ−４−（２−メチル−４
−イミダゾリル）チアゾールまたはその塩は固型の単位
剤形、即ち医薬として適当な担体または希釈剤と共に適
当な量の活性化合物を含む単一の身体的に不連続な川遊
単位として経口投与される。そのような単位剤形の特定
の例は用駄単位の総重量の約１０チから９０％からなる
、約５から１０００ｑの活性成分を含有する錠剤または
カプセルである。

非経口投与には、２−グアニジノ−４−（２−メチル−
４−イミダゾリル）チアゾール、そのインチル類似体ま
たはそれらの塩の無菌水性媒質（例えば水性プロピレン
グリコール、塩化ナトリウム、デキストロースまたは炭
酸水素ナトリウム溶液）への懸濁液または溶液を用いる
。そのような浴液はもし必要なら適当に緩衝化し、十分
な塩顧またはグルコースで通常液体希釈剤を等張する。

非経口投与のための適した無菌液体媒質の調製は当事者
にはよく知られている事であろう。

本発明は以下の実施例により例示される。しかし、本発
明はこれらの実施例の特定の細目には制限されない事を
理解せねばならない。

実施例 実施例１ ２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリル
）２−グアニジノ−１−（２−メチル−４−イミダゾリ
ル）チアゾール１臭化水素酸塩（３６０，７ｇ；１．１
９モル；米国特許第４，３７４，８４３号）を７５００
　ｍ１ｆ）　Ｈ２０中１９　℃にて１５分間スラリー状
にする。攪拌しながら１０チＮａＯＨでｐＨを徐々に５
６Ｂから９．５の安定な値へ：Ｊ′４１ｎする（５００
±５１＋！６が必要とされる）。さらに０．５時間（−
拌すると、表Ｉ生成物が半融グラス上での濾過により回
収される。粘着性のケーキ状物を２００（ｌ罰のＨ２Ｏ
で洗浄し、固いケーキ状物となし、開俵に１０００１Ｉ
ｅのヘキサンで洗浄する。漏斗上で１８時間風乾した後
、まだ部分的に湿っているケーキ状物すべてを次の工程
にかける。

もし処方に必要なら、遊離塩基はシ二窒下一定点ｆＩ′
Ｃになるまで乾燥し、処方に水が伐らないように補正す
る。

実施例２ ２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリル
）無水物として理−的に２６５．３．ｌｉｔの遊ｌ、ｌ
ｉ塩基を含む弔が推定される前の笑Ａｍ例の遊離塩基の
一部湿ったすべてのバッチを１０３０ｄのＣＨ３０Ｈお
よび４１２５ｔ／のインプロパツールに混合し、加熱侃
流する。熱浴ｔ■を６２，９の活性炭で処理する。

３０分間遠波流後、Ａ混合物はケインウ土を通して濾過
し、２７５　Ｃ）ｔｌｆ）ｈｓイソプロパツールで洗浄
する０合併したｐ液およびｖｃ液を更に２７５０ゴのイ
ンプロパツールで希釈するとこの時点で６０℃である。

攪拌しながら、Ｕ、’％　Ｈｃｌ　　（３４５肩ｔ）　
　を細い流れとし″１：砲加する。生じる懸濁液は、Ｌ
Ｌ空下２７５０屑ｅに濃縮し、５５００屑ｅのイソプロ
パツールを加え、その容量に維持し、０−５℃に冷却し
、その温度で１．５時間攪拌すると表題生成物が濾過に
より回収され；７００ｄの冷インプロパツールで洗浄し
、真空下室温で乾燥する；３０７．２ｇ（２工程で８７
％）　ｐ　ｍ／　ｅ　２２２　；　Ｕ、Ｖ、ラムダ極大
値（０，ＯＩ　Ｎ　　ＨＣ１／ＣＨ３０Ｈ）　２２９お
よび２６０（０，０１Ｎ　　ＮａＯＨ／ＣＨ３０Ｈ）　
２４８および２７４　ｎｍ＜　Ｅ　１チ　６８１および
４７５）；中和当社（１：１工ｆｆｉ タノール：　Ｈ２Ｏ、Ｏ８Ｎ　ＮａＯＨで）計算値２９
５．２　；実測値２９９．９゜ 元素分析　ｃｓＩ（ｉ　ｏＮ６Ｓ、２ＨＣ／として計算
値：　Ｃ，３２，５５；　　Ｈ，４１０；　　Ｎ、２８
．４７；　Ｓ、１０Ｊ３６；ＣＪ−，２４，０２％ 実測値：Ｃ，３２，３０；　　Ｈ，４，０６；　　Ｎ、
２８．２９；　　Ｓ、１１．０５；Ｃ６−，２４，０５
チ もしくは、遊離塩基（１０，（１，０，０４５モル２０
％まで水を含有しているとして重量補正）を１００１！
Ｉｌの熱水酢酸（還流温度近くで完全に溶解せしめるの
にちょうど十分な量）に溶解する。熱ｉｌｌをさらに１
０＃ＩＡ’の熱酢酸で希釈した後７．５Ｍ（０，０９０
モル）のａＨ（Ｊ　を添加する。はとんど直後に結晶化
を始める表題生成物を室温に冷却ｌまた後戸数して回収
し、４０℃にて真空下乾燥する；収量１２．６３．！ｉ
＋（９５％）、イソプロア１ノールから結晶化した生成
物と同一物。

もしくは、遊離塩基（１，０ｇ、０．００４５モル）’
？：　２　ｄの濃ＨＣＩｔ　に溶解する。２塩酸塩はほ
とんどただちに結晶化する。混合物を５１Ｌｅのアセト
ンで希釈し、５分間攪拌し、表題生成物を戸数して回収
しアセトンで沈金する。　　１．１５Ｆ　（８６，６％
）上記方法人の生成物と同一である。

うＣ素分析　Ｃ３Ｈ１ｏＮ６Ｓ、２ＨＣ１として：計算
値：　　Ｃ，３２，５５；　　Ｈ，４，１０；　　Ｎ、
２８．４７チ実測値：　　Ｃ，３２，１６；　　Ｈ，４
，４０；　　Ｎ、２８．０９チ実施例３ ２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリル
）方法Ａ ２−メチル−４−アセチルイミダゾール（４，００，９
，０，０３２２モル；米国特許第４，３７４，８４３号
）を４８％ＨＢｒ　　（４０ｙｔｉ、　０．３５１　モ
ｋ　）に溶解すると温度は３３℃まで上昇する。浴液な
５０℃に加熱する。、５ｍｌの４８％ＨＢｒ　ＫＭ解し
たＢｒ２（１，６５ｍ１＝　５．１５　Ｉｔｓ　ｏ、ｏ
　３２２モル）を１７分以上かけて滴下し、その間必要
に応じて外部から加熱して温度を維持する。攪拌反応液
を６５℃に１．５時間加熱し、冷却し、ストリッピング
し℃クリーム色のスラリーとする。混合物は２　Ｘ　２
０　ｔｘｌのＨ２Ｏで追い出す（そのつと固型物を溶解
し、濃いスラリー状へ戻す）。中間体２−メチル−４−
（ブロモアセチル）イミダゾールを更に単離する事なく
、無水エタノール（２９，２ｍＣ）を添加し、Ｎ−アミ
ジノチオ尿素（３，８１Ｆ、０．０３２２モル）を加え
、スラリーを加熱還流する。得られる溶液を２時間還流
すると、その間結晶性表題生成物の重い沈澱が析出する
。スラリーを蒸留して半丑とし、室温に冷却して、濾過
により表題生成物が回収され、少量のエタノールで洗浄
して真空下３５℃で乾燥する；１ｏ、１ｚ５Ｔ（２つの
化学工程で７９チ）　；　ｔｘｅで均一、Ｒｆ　Ｏ，７
５（１９：１ニタノール：　１ＮＨ４０Ｈ）　；　　ｍ
、ｐ、３００℃　（分角ｉ　）。

元素分析　ＣＢＨｌ　ｇＮ６Ｓ−２ＨＢｒ　・０．５　
Ｈ２Ｏとして計量：ｆｉ：　Ｃ，２４，４４；　　Ｈ，
３，３３；　　Ｎ、２１．３８％実測値：Ｃ，２４，２
０；　　Ｈ，３，１８；　　Ｎ、２１．４３チ方法Ｂ 方法Ａの方法で２−メチル−４−アセチルイミダゾール
（４，ＯＯｇ、０．０３２２モル）を臭素化する、しか
し、最初に入れる４８チＨＢ　ｒを３．６７＊ｔ（０，
０３２２モル）の４８％ＨＢｒ　　および４ｄの酢酸に
ｕｊ：換し、４８チＨＢｒ　　の代わりに４ｄの酢酸に
溶解したＢｒ２　　（１，６５ｍ／）を加える。１．５
時間の加熱期間の終了時（冷却、ス）　ＩＪツピングお
一：び追い出しをする事なく）Ｎ−アミジノチオ尿シζ
（３，８１１を添加する。反応液は６７から７７℃に発
熱し、得られる溶液は８０℃にて１時間加熱するとその
間表題生成物が重々しく沈澱を始める。表題生成物は方
法Ａのごとくして回収され、方法Ａの生成物と同一であ
った、９．３４ｊｉ＋（２つの化学工程で７３チ）。

方法Ｃ ４８％ＨＢｒ　　（１６，９１１１りに２−メチル−４
−アセチルイミダゾール（７，３６，９，０，０５９モ
ル）を添加し透明な黄色溶液を作る。４８チＨＢｒ（３
，３１）に溶解したＢｒ２　　（３，０ｍｌ、　０．０
５９モル）を滴下し、反応液は４５℃に加熱する。添加
、ｆｄよびノ用熱の間に一時的な沈澱が認められる。４
５℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を３０℃に冷却
し、２２ｍｇの無水エタノールで希釈し、Ｎ−アミジノ
チオ尿素（７，Ｏ、Ｆ　）を添加する。得られるスラリ
ーはほとんど透明となり、その後固型物を生じ、それは
スパテルで破壊する。得られる流動性のスラリーは５５
℃にて２時間攪拌し、１０℃に冷却して、表題生成物を
濾過して回収し、２×５ｍＡ’の無水エタノールで洗浄
する、方法人の表題生む見物と同一である、２０．３５
１（８６チ）。

実施例４ ２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリル
）チアゾール　〔遊離塩基〕 ２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリル
）チアゾール２−！４化水素酸塩（１３，４ｇ）ｋ６６
．９ｄのＨ２Ｏと攪拌し、２２．６ｍｅ（’＞３ＮＮａ
ＯＨで２時間以上かけてｐＨを徐々に、１０．０の安定
な値に調整しその間温度を２２−２４℃に維持する。表
題生成物を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、ゴム製
せき下引っ張って固いケーキとなし、２８　ａｔのアセ
トン中で２時間再びどろどろにし、再び濾過し、１２ｍ
１のアセトンで洗浄し真空下４０℃で乾燥し、結晶性表
題生成物を得る、８．６６．９（約１５−の水を含有す
る）。

無水遊離塩基は水で湿ったケーキ（上記のごとく合成、
アセトンで再びどろどろにしない）から以下のごとくし
て合成される。４．０４ｇの水で湿ったケーキ（乾燥し
たとすると１．６０ｇの遊離塩基を含むと推定される）
を８０−の還流アセトンに加え、溶液を０．１６９の活
性炭で処理し、熱時濾過し、Ｆ液を１５ゴに濃縮し、室
温で１時間攪拌し、Ｆ遇しケーキ状物をアセトンで洗浄
し真空下４０℃で乾燥する：収量：１．５７Ｌ実施例５ ４−（２−メチル−４−イミダゾリル）−２−（Ｎ−ば
（Ｎ−インチルグアニル）チオ尿素（２１，１２＃。

０．１１２モル）および４−プルモアセチル−２−メチ
ルイミダゾール臭化水素酸塩（２７，６５ｇ、０．０９
７モル）プζアセトン（４００ｍｌ）中で混合し、２４
時間ＱＫする。生じる固型物を集め、アセトンで洗浄し
て乾燥し４０．６３ｇ（９２，２％）の目的の生成′吻
の淡黄色２臭化水素酸塩を得ろう２臭化水素酸塩（８１
，１４ｇ、０．１７９モル）な暖かい水（１５００ｍ／
）に溶解し、炭酸ナトリウムｌ水塩（８８，６ｇ、０．
７１４モル）を水（８００ｍｌ）に溶解した溶液に徐々
に加える。添加完了後混合物は３０分間攪拌し、濾過す
る。フィルターケーキは十分に水で況浄し、真空下４８
時間乾燥する。この固形物をアセトン（２１）に溶解し
、少量のＮ陶物質を濾過して除去し、濃ＨＣ／ｒ　（３
４ｄ、　０．４０８モル）で酸性となし、さらにアセト
ン（１１）で希釈する。生じる沈澱を集め、況浄し、乾
燥して６２．４４．１９３．２チ）の灰色がかった白色
の固体を得る、ｍｐ２９９−３０１”。

元素分析　ＣｘａＨｚｏＮ６Ｓ４ＨＣＡ！、　０．５Ｈ
２０として計算値：　　Ｃ，４１，７１；　　Ｈ，６，
１９；　　Ｎ、２２．４５；Ｃｌ−，１９，４１ 実測値：　　Ｃ，４１，７５；　　Ｈ，６２１；　　Ｎ
、２２．４２；ＣＪ−、ｘｃ＋、ｏ３゜ 実施例６ ラットにおけるアジュバント−誘発−Ｆ５炎過程におけ
る２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリ
ル）各々体重２５０−２７０グラムの成体オスクイスタ
ー−ルイス（Ｗｉｅｔｅｒ−ＬｅｗｉｌＩ）ラット（チ
ャールスリバープリーディングラボラトリーズ（Ｃｈａ
ｒｇｅ日Ｒ１ｖｅｒ　Ｂｒｅｓｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒＩＰｅｌ　　キングストン、Ｎ、Ｙ、）にワルツ
（Ｖ／ａｘｚ）　’ら罠より記載されているごとく（プ
ロシーディング　オプザ　ソサイアテイ　７オー　エク
スイリメンタル　バイオロジーアンド　メデイｘ　ｙ　
［Ｐｒｏｃ、５ｏｃＪｘｐｔｌ、ＢｉｏｌｌＭｅｄ、上
を０．１　ｍｇの鉱油に懸濁した液を１回足底に注射し
てアジュバント関節炎を誘発する。各々の群に７匹のラ
ットを用いた。経口投与される薬剤は水に溶１１１シ、
必要なら希水酸化ナトＩＪウムを添加してｉ８Ｍである
事を確かめる：対照群は水のみを投与する。ｆＩ液をｐ
Ｈ７，０に中和後１８−ゲージ針の平滑端による挿管法
により１０＊ｊ／ｋｌＰ体重の容量を投与する。各々の
薬剤の投与はアジュバント２の注入１日前に開始し、関
節炎病変の誘発１６日後まで毎日行う。

最初の後部定容ｆｉｃ（Ｖｉ）はアジュバント注入の日
に測定し、注入した足に膨ｎ　（Ｙｆ−Ｖｉ）　　はア
ジュバント注入４日後に決定する。これは−次性応答ま
たは病変と考えられる。アジュバント注入１６日後に測
定される対何の非注入後部足で測定される膨ｆｑ　（Ｖ
ｒ−ｖ４）　　は二次性応答または病変である。疾病の
誘発４および１６日後回様実験の出発時にラットを秤量
した。浮腫の、Ｒ−セント阻害は以下の弐に従って計算
した： 結果は表１に示した。直線回帰分析により計算されるご
とく、表■のデータはピロキシカム単独では一次性病変
に対し相関係数（ｒ）が０．９５およびＥＤ、、が２．
６０グ／に５１であり；二次性病変に対してはｒ−１，
００およびＥＤ５０−０．４５　Ｗ／に９ヲ示した。２
−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）
チアゾールに対しては一次性病変には有意な活性が認め
られないがニ一方二次性病変に対し有意の活性が認めら
れた、このデータからは信頼できるＥＤ、ｏは外挿でき
なかった。

表１ ７）エパンビー誘発関節炎におけるピロキシカムおよび
２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリル
）０３３　　　　　・・・・・・　　　３３１８１＊＊
　　４３（４Ｊ＊＊１．００　　　　　　　・・・・・
・　　　　４　ｓ　（７１＊＊　　　６４　（３１木木
・・・・・・　　　　　　１．０　　　　０１６１　　
　　３　（３）・・・・・・　　　　　　３．３　　　
　０１３１　　　２８　＋４１＊＊・・・・・・　　　
　　１０．０　　　　２　＋２＋　　　　２７　＋３１
＊＊１−浮腫の阻害の平均値＋／−標準誤差：各々のＭ
：のピロキシカムに２１匹のラットを使用（遊にチアゾ
ールとして１４、エタノールアミン塩として７）； 化合物への２つのより低い投与茫に対して各々７匹のラ
ット、および１０”ｒ／に＋７投与群には１４匹のラッ
トを使用した。

＊＊−不対のデータのためのステニープントを一検定に
より決定された非処ｖｔ、ｌＷ節炎２ットと有意に異な
る値 ＊＊＊−２塩酸塩として 製造例！ Ｎ−インチルーＮ′−シアノグアヒシンベンチルアミン
（１７，４３ｐ％０．２０モル）を２−プロパツール（
１７５ｍｇ）に溶解し、濃ＨＣＩ（１７ｍ、０．２０４
モル）で酸性化した後ジシアノアミドナトリウム（２３
，１Ｓ　Ｌ　０．２６％ル）を加える。混合物は２０時
間還流後、放置して冷却し、ケイノウ土な通してＰ遇す
る。Ｆ液を真空下濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解す
る。この溶液を水で洗浄し、ｍａマグネシウムで乾燥す
る。濾過した後真空下蒸発せしめ、２０．９３ｇ（６７
，９％）の灰色がかった白色の固型物を得る；マスス４
クトル：　Ｍ＋１５４゜ 製造例２ （Ｎ−堅ンチルグアニル）チオ尿素 Ｎ−−／チルーＮ′−シアノグアニジン（３０，０、９
．０．１９５モル）およびジエチルアミン（３ｄ）をメ
タノール中（５５０ｄ）で混合する。この溶液を一４０
°に冷却し、硫化水素ガスで飽和し、ステンレス鋼製ボ
ンばに移し、８５６で４０時間加熱する。５Ｑ鯛の（！
１を化水素を窒素ガスにより反応θ９合物から追い出し
た後、溶液を真空下儂縮する。

残渣を７ラツシユクロマトグラフイーにかける（１４０
絹カラム、５％メタノールな含むクロロホルム）。純粋
な生成物を含む分画を合併し、蒸発せしめると２２，０
１１／Ｃ５９，９％）の白色固体を得る。一部をクロロ
ホルムから再結晶しｍｐ９Ｂ−１００＠の物質を得る；
マススはクトル：Ｍ＋１８８゜ 特許出願人　　ファイザー・インコーホレーテッド（外
５名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾ
   リル）チアゾール、２−（Ｎ−ペンチル−Ｎ′−グアニ
   ジノ）−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾ
   ールまたはその医薬として適当な塩である化合物の抗慢
   性関節リウマチ量を哺乳類動物に投与することを特徴と
   する慢性関節リウマチ罹病哺乳類動物の慢性関節リウマ
   チを治療する方法。 ２、投与経路が経口である特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ３、化合物が２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−
   イミダゾリル）チアゾール二塩酸塩である特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ４、投与経路が経口である特許請求の範囲第３項記載の
   方法。