JPS62106079A

JPS62106079A - ジチオカルバモイルメチルピリジン誘導体およびその製法

Info

Publication number: JPS62106079A
Application number: JP24412785A
Authority: JP
Inventors: Mitsuto Okitsu; 光人興津
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1985-11-01
Filing date: 1985-11-01
Publication date: 1987-05-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】崖ｊ上の利用輝本発明は一般式（Ｉ）（式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜
１０のアルケニル基または炭素数７〜１５のアラルキル
基もしくはアリール基を示す）で表わされる新ＫＪＪ、
なジチオカルバモイルメチルピリジン誘導体およびその
薬理学上許容される塩ならびその製法に関する。本発明
の一般式（Ｉ）で表わされる新規なジチオカルバモイル
メチルピリジン誘導体は抗潰瘍作用を有しており、消化
性潰瘍の治療剤として使用することができる。

従来の技術消化性潰瘍の病因は攻撃因子と防御因子との不均衡で論
じられているが、組熾の抵抗性を増加させる因子はいま
だ不明である。従って“酸のないところに潰瘍はない”
という言葉は、いまだ格言として生き続けており、消化
性Ｉｆ＃瘍の治療目標は、依然として胃酸のコントロー
ルに向けられているのが現状である。

抗コリン作動薬、例えばアトロピン等の薬剤は胃を無酸
に近い状態にすることができるが、これらも潰瘍の悪化
および再発防止に対してはあまり有〃】とはいえないも
のである。

前記したように、潰瘍が新たに発生するのを防く、即ち
、攻撃因子を抑制する薬物だけでは潰瘍治療に充分な効
果を望めないのである。従って、現状は攻撃因子の抑１
１１１薬と再発予防のための胃粘膜保護薬が、それぞれ
、症状に応じて潰瘍治療薬として選ばれている。かかる
両方の作用を有すると云われている化合物も、いくつか
提案されているが、これらは実際には攻撃因子の抑制作
用が弱く５．胃粘膜保護作用を主とするものであった。

発明が解決しようとする問題点前述の如く、攻撃因子の防御及び胃粘膜保護作用の両者
がよくバランスした強力な抗消化性潰瘍薬の開発が強く
望まれている。さらに消化性を責瘍剤としてできるだけ
毒性及び副作用が少ないこともｍ要である。従って、本
発明者らは、これら活性面、毒性面を主眼とした薬剤の
開発を企画、検討した結果、前記両店性がよくバランス
し、しがも弱毒性の新規な化合物であるジチオカルバモ
イルメチルピリジン誘導体を得ることに成功し、本発明
を完成した。

問題点を解決するための手段本発明の新規化合物である前記一般式（＋）のジチオカ
ルハモ・イルメチルピリジン誘導体は攻撃因子の抑制効
果と共に胃粘膜保護作用を有すため消化性潰瘍の治療に
用いることかできる。

本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下のようにして製造
することができる。

即ら、式（ｎ）で表わされるピコリンを適当な溶媒、例えば乾燥テ１−
ラヒドロフラン、エーテルなどのエーテル系溶媒、ヘン
ゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサノ
、オクタン等の炭化水素系溶媒またはジメチルスルホキ
シドを用い、−７８°Ｃ〜０℃の温度で塩基の存在下に
一般式（ＩＩＩ）Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ（ＩＩＩ）（式中、Ｒは前記定箕の通りである）で表わされるチオ
イソシアネートと反応ざゼることにより本発明化合物を
製造することができる。この反応で用いられる塩基とし
ては、アルキルリチウム試案が最も好ましいが、水素化
す１ヘリウム、水素化カリウムまたはアルカリ全屈のア
ルコキシドなどの塩基を用いることもできる。

前記反応は室温でも十分進行するが、加熱または冷却し
てもよい。反応終了後、反応生成物は有ｔＪＭｌ容媒で
抽出することにより回収することができ、次いで一般的
な精製法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィーな
どによりさらに積装して純粋な一般式（Ｉ）の本発明化
合物をｉ４ることができる。

一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、常法により製造す
ることができ、例えば塩化水素ガス−エーテルで塩酸塩
を製造することができる。このような酸付加塩を製造す
るのに使用できる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸などの無機酸、酢酸、マレイン酸、フマ
ル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸などの有機
酸をあげることができる。

実施例以下、実施例乙こ従って本ネ明を更に具体的に説明する
が、本発明の技術的モｎ囲をこれあの実施例に限定する
ものでないことはいうまでもない。

２−ピコリン２．　Ｏｇ　（２１，５ミリモル）を乾燥
テトラヒドロフラン５０−に溶解させ、これに窒素気流
下、−７８°Ｃでｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（
０，００１６モル／、、ｔｅ）を２９．５．Ｊ　（２，
２倍角？）をｌｊ力下し、１５分間攪拌したのち同じ温
度でメチルイソチオシアネート３．９３ｇ　　（５３，
７ミリモル）を加えた。得られた反応混合液を室温にて
２時間攪＋１’Ｌ、水を加えてクロロホルムで抽出した
。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのら溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロポルム・ヘキサン混
合溶媒から再結晶して下記構造式を有する目的化合物の
無色プリズム品３．４４ｇ　（収率６７％）をｉｑた。

生成物の物性は以下に示す通りであった。

Ｓ　＝　Ｃ−Ｎ　ＨＣＨ３融点：Ｉ６４〜１６５°ＣＩＲスペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３１８０、　１
５８０．　１５４２．　　ｌイア０．　１４４０．　１
３９０゜１０８０、　７４２．　７２ＯＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２．　　δ）：３．２１　
　（６１１，ｄ、　　Ｊ＝４．６１１ｚ　）　　、　　
５．６７　（ｉｌｌ、　　ｓ　）　　。

７．２３−７．３５　（２１１，ｍ　）　　、　　７．
７２　（ＩＩＩ、　　ｔ、　　ｄ。

Ｊ　　＝　７．９１１ｚ、　　Ｊ＝２．０ＩＩｚ　）　
　、　　８．５９　（ｉｌｌ、　　ｄ、　　Ｊ−４，６
Ｈｚ　）　　、１０．２４　（２）１．ｂｒ、ｓ　）実
施例２〜５実施例１と同様にして以下の実施例２〜５の化合物を合
成した。

実施例２２−ジ（フェニルチオカルバモイル）メチルピリジン収率：３６％性状：黄色プリズム品融点＝１３１°ＣＩＲスペク１−ル（ＫＢ　ｒ　、　ｃｍ−１）　　：３
１６０、１６２５．１５９０．１４３０．１４０５．１
０６０゜７４５、　７２０．　７０ＯＮＭＲスペクト／Ｉ／（ＣＤＣ１３，δ）：５．８８　
（ＩＩｌ、　ｓ　）　、　７．２０−７．８８　（Ｉ３
１１，ｍ　）　。

８．６９　（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝５．３ｆＬｚ　）　
　、１２．１４　（２１１，ｂｒ。

Ｓ　）実施例３）Ｉ収率；４Ｂ％性状母呉色プリズム品融点：　１００℃ ＩＲスベク１〜ル（ＫＢ　ｒ　、　ｃｍ−１）　　：３
１８０．　１５８０．　１５２０．　１４２０．　１２
５０．　１１３０゜９２０、　７１５Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣＩ、、　　δ）；４．２
７　４．３５　（４８，ｍ　）　　、　　５．２０−５
．３１　（４Ｂ、ｍ）　　。

５．６５　（ｌｔｌ、　　ｓ　）　　、　　５．８５−
５．９８　（２ｔ−１，ｍ　）　　。

７．２５−７．３２　（２Ｈ，ａａ　）　　、　　７．
３４　（ＩＩＩ、ｔ、ｄ、Ｊ＝７．３１１ｚ、Ｊ　　−
２，０Ｈｚ　）　　、　　８．５９　（ＩＩ、　　ｄ、
　　Ｊ＝４．０１１ｚ）　　、　　１０．　２４　（２
１１，ｂｒ、ｓ）実施例４収率：８７％性状：（砥色プリズム品融点；１２４〜１２５°ＣＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　、　ｃｍｌ）　　：３１３
０、　１５２０．　１４４０．１４００．１３３０．　
１，３１５゜１１２０、　　ｌ０Ｇ０．　９４０．　７
３０．　６８ＯＮＭＲスペク１−ル（ＣＤＣＩ３．　δ
）：Ｌ７５−４．９０　（４１１，ｍ　）　　、　　５
．７１　　（ＩＩＩ、　　ｓ　）　　。

７．２２−７．４０　（Ｉ２１１，ｍ）　　、７．３１
　　＜１．１１．ｉｄ、Ｊ＝７．９１１ｚ、　　Ｊ＝２
．０Ｉｌｚ　）　　、　　８．５０　（Ｉｌｌ、　　ｄ
、　　Ｊ＝４．６１１ｚ）　　１０．３４　（２１Ｌ　
ｂｒ、　ｓ　）実施例５ピリジン収率ニア７％性状：無色プリズム品融点：１２１°ＣＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　、　ｃｍ−’）　　：３１
５０、　２９３０．　１５７０．　１５２０．　１４２
０．　１，０８０゜１０４０、　８９０．　７２ＯＮ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣＩ、、δ）：１．２０−
２．１０　（２０１１，ｍ　）　、　４．２８　４．４
０　（２Ｈ，ｎ＋）　。

５．５３　＜ＩＩＬ　　ｓ　　）　　、　　７．２２−
７．３０　（２１１，ｍ）　　。

７．７０　（Ｉｌｌ、　ｔ、ｄ、Ｊ＝　７．９１１ｚ、
　Ｊ＝　２．０１１ｚ　）　。

８．５７　（Ｉｌｌ、　　ｄ、　　Ｊ＝５．９１１ｚ　
）　　、　　１０．１６（２１＋。

ｂｒ、　　ｓ　　）本発明化合物の薬理効果について以下の試験を行った。

１へ一μノｊ−す− １、胃酸分泌（Ｓｈａシラノド）に対する作用体重２０
０〜２４０ｇのスプラーグートウリイ　（Ｓｐ−ｒａＢ
ｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）系准性ラットを２４４時間絶（水
は自由に与えた）して使用した。

エーテル麻酔下に開腹し、幽門部を結紮後閉腹して、・
１時間絶食絶水下に放置した。エーテル麻酔下に胃を摘
出し、胃液を採取した。採取した胃液ば３０００ｒｐｍ
で１０分間達沈し、上澄液の容量（ｍｇ）全測定した１
輪、胃液１ｎｔｉ２をＯ，ｌ規定水酸化ナトリウム溶液
でｐｌ＋７．０まで滴定して、酸度（μＩＥｑ／ｉ）を
求めた。さらに胃液量と酸度の債より酸排出♀（μＩＥ
ｑ／４ｈ）を求め、下式より抑制率を求めた。被験薬は
いずれも生理食塩ｌ仇にて１懸濁し、０、２　ｄ／　１
００ｇ体重の割合で幽門結紮直後、十三１旨腸内に１文
すした。

抑制率（％）＝ＥＣ（対照群の平均酸排出量）−（試験
化合物投与群の平均酸排出量）〕／（対照群の平均酸排
出ｆｉ’））］Ｘ１００この５ｈａｙう、）・を用いた
実験により胃酸分泌抑制効果が抑制％として得ることが
できる。

結果は第１表に示した通りである。

Ｌ−曵−醇エタノー火ＭｆＸｊｊｚ−牲２１する作Ｉｔ
体重２００〜２４０１’のスプラーグードウリイ　（Ｓ
ｐ−ｒａｇｕｃ１〕ａｗｌｅｙ）系雄性うソ１−を２，
１時間絶食して使用した。このラットに１５０ミリモル
塩酸を含む６０％エタノールｌ容ｌ合液、　５　ｄ／　
１００ｇ体重の容９で経口段りし、１時間後にエーテル
麻酔下に胃を摘出した。胃内に１０ｍｆｆの２％ホルマ
リン／８液をｆ主人し、さらに２９４ホルマリン溶液中
に約１５分間浸し、胃内外壁を固定した。大弯に沿って
切開し、１０倍の実体顕ｉｌ′！￥鏡下、腺ｆＩ部に発
生している損傷の区さを、１１測し、−四角たりの胃柘
模打１信のＬさの合計をｌＦｌ　癌係ｎ　（Ｉ（！５ｉ
ｏｎ　１ｎｄｅｘ）　　（＋ｎｍ＞として７．１　（ｊ
７７群と比較し、下式によって抑制率を算出した。被験
薬はいずれも生理食塩液にＩＥ濁し、０．５記／１００
ｇ・体重の容量で、塩酸エタノール／８１（Σ投５．３
０分前に経口投与した。

抑制率（％）＝［（（対照群の平均潰瘍係数）−（試験
化合物投与群の平均潰瘍係数）〕／（対照群の平均潰瘍
係数）コＸ１００この塩酸エタノールを用いた実験により胃粘膜の保護作
用が抑制％として得ることができる。

結果は第１表に示した通りである。

第　　１　　表抑制率（％）　　（Ｉ００ｍｇ／　ｋｇ）化合物（実施例番号）　胃酸分泌に　　塩酸エタノール対する
作用　　ａ瘍に対する作用発明の効果１１１記薬理試験の結果からも明らかなように、本発明
に従った化合物は優れた胃粘膜保護作用を有すると共に
胃酸分泌抑制作用を有し、特に実施例１の化合物は胃酸
分泌抑制作用および胃粘膜保護作用の両件用が強く、し
かも毒性が低いことより消化性潰瘍治療剤として極めて
効果的に用いられることを示唆している。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜
１０のアルケニル基または炭素数７〜１５のアラルキル
基もしくはアリール基を示す）で表わされるジチオカル
バモイルメチルピリジン誘導体およびその薬理学的上に
許容される塩。２、炭素数１〜１０のアルキル基が直鎖、分枝鎖または
環状アルキル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。３、前記アルキル基が炭素数１〜３のアルキル基である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。４、炭素数３〜１０のアルケニル基が２−プロペン基、
イソプレニル基、ゲラニル基またはシトロネリル基であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。５、炭素数７〜１５のアラルキル基がベンジル基、フェ
ネチル基、フェニルプロピオニル基またはフェニルブチ
リル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。６、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表される２−ピコリンに一般式（III）Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ（III）（式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜
１０のアルケニル基または炭素数７〜１５のアラルキル
基もしくはアリール基を示す）で表わされるチオイソシ
アネート誘導体を２当量以上の塩基の存在下に反応させ
るか、または必要に応じ塩基の存在下に反応させた後薬
理学上許容される酸でさらに処理することを特徴とする
一般式（ I ）▲数式、化学式、表等があります▼（ I
）（式中、Ｒは上に定義した通り）で表わされるジチオカ
ルバモイルメチルピリジン誘導体およびその薬理学上許
容される塩の製法。７、塩基がアルキルリチウム試薬である特許請求の範囲
第６項記載の製法。８、塩基が水素化ナトリウム、水素化リチウムまたは水
素化カリウムである特許請求の範囲第６項記載の製法。