JPS62181254A - １，４−ジヒドロビリジン類の製法 - Google Patents
１，４−ジヒドロビリジン類の製法Info
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- JPS62181254A JPS62181254A JP2121986A JP2121986A JPS62181254A JP S62181254 A JPS62181254 A JP S62181254A JP 2121986 A JP2121986 A JP 2121986A JP 2121986 A JP2121986 A JP 2121986A JP S62181254 A JPS62181254 A JP S62181254A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、血圧降下作用およびＩＩＩ′Ｌ管拡張作用、
鎮痙作用を有し、降圧剤および血管拡張剤、特に冠およ
び脳血管拡張剤として有用な公知の化合物である１、４
−ジヒドロビリノン誘導体を簡便に、かつ高収率で製造
する方法ＶＣ関するものでちる、（従来の技術） １．４−ジヒドロビリノン誘導体は、すてに棟々の方法
によって合成されている。例えば、次の方法が知られて
いる。
鎮痙作用を有し、降圧剤および血管拡張剤、特に冠およ
び脳血管拡張剤として有用な公知の化合物である１、４
−ジヒドロビリノン誘導体を簡便に、かつ高収率で製造
する方法ＶＣ関するものでちる、（従来の技術） １．４−ジヒドロビリノン誘導体は、すてに棟々の方法
によって合成されている。例えば、次の方法が知られて
いる。
＋１１２−（３’−二トロベンジリデン）アセト酢酸メ
−ＩＩ−／しとアンモニアおよびアイニトロ［？＆ （
Ｎ −ヘンシル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルと
を反応させる方法（特公昭５５−４５０７５号）。
−ＩＩ−／しとアンモニアおよびアイニトロ［？＆ （
Ｎ −ヘンシル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルと
を反応させる方法（特公昭５５−４５０７５号）。
（式中、Ｒは酸素原子で中断されることもあるアルキル
基、Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲ４は同一または異ってア
ルキル基を表わす。） で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体と、一般式 （式中 Ｈ？はアルキル基、アリール基ま友はアラルキ
ル基、Ｒ８はアルキル基、Ａ２は直鎖または分枝状アル
キレン基を表わす。） で示されるアミノアルフールと反応させ、ついで、所望
により酸性加水分解させることを特徴とする子、酸素原
子で中＃ｉされることもあるアルキル基を意味する。） で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体の製法（特
公昭５９−５０７０４号）。
基、Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲ４は同一または異ってア
ルキル基を表わす。） で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体と、一般式 （式中 Ｈ？はアルキル基、アリール基ま友はアラルキ
ル基、Ｒ８はアルキル基、Ａ２は直鎖または分枝状アル
キレン基を表わす。） で示されるアミノアルフールと反応させ、ついで、所望
により酸性加水分解させることを特徴とする子、酸素原
子で中＃ｉされることもあるアルキル基を意味する。） で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体の製法（特
公昭５９−５０７０４号）。
（発明が解決しようとする問題点）
前記１１１の方法では、反応生成物が混合物として得ら
れるため、シリカゲルクロマトのような煩雑な分離操作
を必要とし、収率も低い。また、（２１の方法では、エ
ステル交換反応時の前述の１．４−ジヒドロピリジン環
の分解を防止する之めに、エトキシメチルクロライドを
用いて、１．４−ジヒドロピリジン環を保護した後、エ
ステル交換反応を実施し、保護基を脱離させている。、
１．４−ジヒドロピリジン環の分解防止には効果がある
かもしれないが、保７４）＆の導入、脱離の２工程は、
直接加水分解できる技術と比較すると煩雑である。
れるため、シリカゲルクロマトのような煩雑な分離操作
を必要とし、収率も低い。また、（２１の方法では、エ
ステル交換反応時の前述の１．４−ジヒドロピリジン環
の分解を防止する之めに、エトキシメチルクロライドを
用いて、１．４−ジヒドロピリジン環を保護した後、エ
ステル交換反応を実施し、保護基を脱離させている。、
１．４−ジヒドロピリジン環の分解防止には効果がある
かもしれないが、保７４）＆の導入、脱離の２工程は、
直接加水分解できる技術と比較すると煩雑である。
さらに、保護されていない１．４−ジヒドロピリジン誘
導体のカルボン酸残基と、分子内にアミノ基金布するア
ルフールを脱水縮合してエステル結合を生成させる技術
は知られていなかった。
導体のカルボン酸残基と、分子内にアミノ基金布するア
ルフールを脱水縮合してエステル結合を生成させる技術
は知られていなかった。
（問題点を解決するための手段）
本発明者らは、上記の問題点を解決するため鋭意検討を
加えた結果、従来技術の欠点を克服し、１ｍ易で費用の
かからない１．４−ジヒドロピリジン類の新規な製造法
を完成するに至った。
加えた結果、従来技術の欠点を克服し、１ｍ易で費用の
かからない１．４−ジヒドロピリジン類の新規な製造法
を完成するに至った。
で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体と、次式（
ＩＩＩ） で示されるアミノアルコール誘導体とを脱水、縮合させ
ることを特徴とする次式ＣＩ） で示される１、４−ジヒドロピリジン類の製法である。
ＩＩＩ） で示されるアミノアルコール誘導体とを脱水、縮合させ
ることを特徴とする次式ＣＩ） で示される１、４−ジヒドロピリジン類の製法である。
本発明の式（１１）で示される１、４−ジヒドロピリジ
ン誘導体は、次式（ＩＶ） で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体を含水有機
溶媒中、アルカリ性媒体を用いて加水分解することによ
り得られる。
ン誘導体は、次式（ＩＶ） で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体を含水有機
溶媒中、アルカリ性媒体を用いて加水分解することによ
り得られる。
これをさらに具体的に述べると、上記の式（ＩＶ）で示
される１、４−ジヒドロピリジン誘導体は、公知の方法
、例えば、米国特許第３，４８５，８４７号の方法によ
って合成することができる。これを加水分解するに当っ
て使用する含水有機溶媒の水の含量は、式（ＩＶ）で示
される１、４−ジヒドロピリジン誘導体に対して０．５
〜１０当量、さらに好ましくは２．０〜４．０当量であ
り、水の使用量が少ないと、反応が進行せず、ま友、多
すぎると、１．４−ジヒドロピリジン環の分解などの副
反応により収率が著しく低下する。反応は、熱時に極性
溶媒、例えば、アセトニトリル、エタノール、ＤＭＳＯ
。
される１、４−ジヒドロピリジン誘導体は、公知の方法
、例えば、米国特許第３，４８５，８４７号の方法によ
って合成することができる。これを加水分解するに当っ
て使用する含水有機溶媒の水の含量は、式（ＩＶ）で示
される１、４−ジヒドロピリジン誘導体に対して０．５
〜１０当量、さらに好ましくは２．０〜４．０当量であ
り、水の使用量が少ないと、反応が進行せず、ま友、多
すぎると、１．４−ジヒドロピリジン環の分解などの副
反応により収率が著しく低下する。反応は、熱時に極性
溶媒、例えば、アセトニトリル、エタノール、ＤＭＳＯ
。
ＤＭＦなどと共に有利に行われる。アルカリ媒体として
は、ＮａＯＨ，ＫＯＨなどが用いられ、式（ｌｖ）で示
される１、４−ジヒドロピリジン誘導体に対して１．０
〜１．５当量の範囲が望ましい。反応で生成した式（旧
で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体は、抽出な
どの連常の精製操作によって、容易に分離、取得するこ
とができる。
は、ＮａＯＨ，ＫＯＨなどが用いられ、式（ｌｖ）で示
される１、４−ジヒドロピリジン誘導体に対して１．０
〜１．５当量の範囲が望ましい。反応で生成した式（旧
で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体は、抽出な
どの連常の精製操作によって、容易に分離、取得するこ
とができる。
本発明の製造目的物である式（Ｉ）で示される化合物は
、上記の式（ＩＩ）で示される１、４−ジヒドロピリジ
ン誘導体とＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンエタノール
をＢＰ、エーテル錯体と共に、室温から１０００、さら
に好ましくは５０〜ａｏｃの温度で数時間反応を行うこ
とにより、容易に得ることができる。その際、溶媒とし
ては、クロロホルム、ジクロルエタン、ＴＨＦ＠、の溶
媒を用い、ＢＦ、エーテル錯体の添加吐け、式（ＩＦ）
で示される１、４〜ジヒドロピリジン誘導体１モルに対
して２．０〜１０．０モル、さらに好ましくは２．０〜
５．０モルである。さらに、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノエタノールは、式（ＩＩ）で示される１、４−ジ
ヒドロピリジン誘導体１モルに対して１へ２モル、さら
に好ましくは１．２〜１．５モル用いられる。
、上記の式（ＩＩ）で示される１、４−ジヒドロピリジ
ン誘導体とＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンエタノール
をＢＰ、エーテル錯体と共に、室温から１０００、さら
に好ましくは５０〜ａｏｃの温度で数時間反応を行うこ
とにより、容易に得ることができる。その際、溶媒とし
ては、クロロホルム、ジクロルエタン、ＴＨＦ＠、の溶
媒を用い、ＢＦ、エーテル錯体の添加吐け、式（ＩＦ）
で示される１、４〜ジヒドロピリジン誘導体１モルに対
して２．０〜１０．０モル、さらに好ましくは２．０〜
５．０モルである。さらに、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノエタノールは、式（ＩＩ）で示される１、４−ジ
ヒドロピリジン誘導体１モルに対して１へ２モル、さら
に好ましくは１．２〜１．５モル用いられる。
得られる式（Ｉ）で示される化合物は、遊離のアミンと
しても単離することができるし、必要であれば、塩酸な
どの添加により、アミン塩としても単離できる。ここで
得られたアミン塩は、メタノール、アセトンあるいはジ
オキサン等の溶媒から再結晶することにより、高純度の
ものを得ることもできる。
しても単離することができるし、必要であれば、塩酸な
どの添加により、アミン塩としても単離できる。ここで
得られたアミン塩は、メタノール、アセトンあるいはジ
オキサン等の溶媒から再結晶することにより、高純度の
ものを得ることもできる。
（発明の効果）
本発明によれば、高収率、高選択率で反応が進行し、分
離、精製も容易であり、高純度の目的物を与える。
離、精製も容易であり、高純度の目的物を与える。
（実施例）
以下、実施例により本発明を説明するが、これによって
限定されるものではない。
限定されるものではない。
参考例
２．６−シメチルー４− ＋ ３’−二トロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジカルボン酸モ
ノメチルエステル６６．４ ｍｇ （０，２ｍｍｏｌ
）とＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエタノール３６．
５ｍｙ Ｉ ０．２２ ｍｍｏｌ ）’を無水ＴＨＦ５
７！に溶ｊ’／Ｌ Ｌ、Ｄ ＣＣ８２，５ｒｎｑ （０
，４ｍ＋ｎｏｌ ）を加え、室温で５時間反応を行った
。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したとこ
ろ、２．６−シメチルー４＜ ｓ？−ニトロフェニル）
−１，４−）ヒドロビリジン−３，５−ジカルボンメチ
ル（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル）の生成率
は１０．２％であった。
−１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジカルボン酸モ
ノメチルエステル６６．４ ｍｇ （０，２ｍｍｏｌ
）とＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエタノール３６．
５ｍｙ Ｉ ０．２２ ｍｍｏｌ ）’を無水ＴＨＦ５
７！に溶ｊ’／Ｌ Ｌ、Ｄ ＣＣ８２，５ｒｎｑ （０
，４ｍ＋ｎｏｌ ）を加え、室温で５時間反応を行った
。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したとこ
ろ、２．６−シメチルー４＜ ｓ？−ニトロフェニル）
−１，４−）ヒドロビリジン−３，５−ジカルボンメチ
ル（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル）の生成率
は１０．２％であった。
高速液体クロマトグラフィー；日本ウォータース社製
検 出 器；Ｕｖ２５４ｎｍ
カ ラ ム；日本つォータース社製マイクロホンダバッ
クＣ１８ 溶離条件；５％ＡｃＯＨ水：メタノール＝３０ ： ７
０ （Ｖ／Ｖ） 実施例 ２．６−シメチルー４− （５’−二トロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメ
チルエステル１．０３８９ （３ｍｍｏｌ ）をＤＭＳ
Ｏ１００７に溶解し、０．２ Ｎ−ＮａＯＨ２０ｍｌを
加え、８０Ｃで６時間反応を行つ九。反応液を冷却後、
水１００ ｍｌ、クロロホルム１００ｒｎｔを〃ａえ分
液する。水１−を濃塩酸で酸性とする。クロロポルム各
１００−を用いて３回抽出する。クロロホルム層を水洗
、乾燥後、減圧濃縮すれば、油状物９８２ ｔｎｑを得
る。これを少量のアセトンに熱時溶解し、冷却すれば、
２．６−シメチルー４− （３’−二トロフェニル）−
１＋４−ジヒドロピリジン＝３．５−ジカルボン酸モノ
メチルエステル８２０ηを淡黄色結晶として得る。
クＣ１８ 溶離条件；５％ＡｃＯＨ水：メタノール＝３０ ： ７
０ （Ｖ／Ｖ） 実施例 ２．６−シメチルー４− （５’−二トロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメ
チルエステル１．０３８９ （３ｍｍｏｌ ）をＤＭＳ
Ｏ１００７に溶解し、０．２ Ｎ−ＮａＯＨ２０ｍｌを
加え、８０Ｃで６時間反応を行つ九。反応液を冷却後、
水１００ ｍｌ、クロロホルム１００ｒｎｔを〃ａえ分
液する。水１−を濃塩酸で酸性とする。クロロポルム各
１００−を用いて３回抽出する。クロロホルム層を水洗
、乾燥後、減圧濃縮すれば、油状物９８２ ｔｎｑを得
る。これを少量のアセトンに熱時溶解し、冷却すれば、
２．６−シメチルー４− （３’−二トロフェニル）−
１＋４−ジヒドロピリジン＝３．５−ジカルボン酸モノ
メチルエステル８２０ηを淡黄色結晶として得る。
このようにして得られ友２．６−ジメテルー４−（６′
−二トロフェニル）−１，４−シヒト＊ ヒＩＪ シン
−５，５−ジカルボン酸モノメチルエステル６６．４
ｍＱ ｌ ０．２ ｍｍｏｌ ）とＮ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノエタノール３６．５ ｔｎｑ （０，２２
ｍｍｏｌ ）をジクロルエタン５ｎ＃ｔに溶解したｉ、
ＢＦ、エーテル錯体０．０３−を加え、溶媒還流下６時
間反応を行つ友。反応混液を減圧濃縮し、残留、吻に氷
水２０−と０塩酸を加え酸性とする。この溶液をクロロ
ホルム各５０−を用いて３回抽出する。クロロホルムｌ
Δを水容５０−を用いて５回抽出し、抽出液を合せて水
酸化ナトリウムを加えてアルカリ性とする。クロロホル
ム各５０−を用いて２回抽出し、抽出液を合せ、水洗、
乾燥後、減圧′ａ縮して得られた残留物を少量のアセト
ンに溶解し、アルコール性塩酸を加えて酸性にすると、
２．６−シメチルー４− （５’−二トロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジカルボン酸メチ
ル（Ｎ −ベンジル−Ｎ−メチル）塩酸塩８８．６ｍＱ
を得る。
−二トロフェニル）−１，４−シヒト＊ ヒＩＪ シン
−５，５−ジカルボン酸モノメチルエステル６６．４
ｍＱ ｌ ０．２ ｍｍｏｌ ）とＮ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノエタノール３６．５ ｔｎｑ （０，２２
ｍｍｏｌ ）をジクロルエタン５ｎ＃ｔに溶解したｉ、
ＢＦ、エーテル錯体０．０３−を加え、溶媒還流下６時
間反応を行つ友。反応混液を減圧濃縮し、残留、吻に氷
水２０−と０塩酸を加え酸性とする。この溶液をクロロ
ホルム各５０−を用いて３回抽出する。クロロホルムｌ
Δを水容５０−を用いて５回抽出し、抽出液を合せて水
酸化ナトリウムを加えてアルカリ性とする。クロロホル
ム各５０−を用いて２回抽出し、抽出液を合せ、水洗、
乾燥後、減圧′ａ縮して得られた残留物を少量のアセト
ンに溶解し、アルコール性塩酸を加えて酸性にすると、
２．６−シメチルー４− （５’−二トロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジカルボン酸メチ
ル（Ｎ −ベンジル−Ｎ−メチル）塩酸塩８８．６ｍＱ
を得る。
融 点；１２６−１２８ｔＺ’
Claims (3)
- （１）次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体と、次式（
III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示されるアミノアルコール誘導体とを脱水、縮合させ
ることを特徴とする次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される３，４−ジヒドロピリジン類の製法。 - （２）脱水縮合反応を不活性溶媒中でＢＦ＿３エーテル
錯体を用いて行なう特許請求の範囲第１項記載の製法。 - （３）ＢＦ＿３エーテル錯体の添加量がアミノアルコー
ル誘導体１モルに対して２〜５モルである特許請求の範
囲第２項記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2121986A JPS62181254A (ja) | 1986-02-04 | 1986-02-04 | １，４−ジヒドロビリジン類の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2121986A JPS62181254A (ja) | 1986-02-04 | 1986-02-04 | １，４−ジヒドロビリジン類の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62181254A true JPS62181254A (ja) | 1987-08-08 |
Family
ID=12048899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2121986A Pending JPS62181254A (ja) | 1986-02-04 | 1986-02-04 | １，４−ジヒドロビリジン類の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62181254A (ja) |
-
1986
- 1986-02-04 JP JP2121986A patent/JPS62181254A/ja active Pending
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