JPS62205089A - ６−フエニル−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル桂皮酸塩およびそれを用いたレバミゾ−ルの精製方法 - Google Patents
６−フエニル−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル桂皮酸塩およびそれを用いたレバミゾ−ルの精製方法Info
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- JPS62205089A JPS62205089A JP61047123A JP4712386A JPS62205089A JP S62205089 A JPS62205089 A JP S62205089A JP 61047123 A JP61047123 A JP 61047123A JP 4712386 A JP4712386 A JP 4712386A JP S62205089 A JPS62205089 A JP S62205089A
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、６−フェニル−２，３，５，８−テトラヒド
ロイミダゾ［２、１−ｂｌチアゾール桂皮酸塩およびそ
れを用いたレバミゾールの精製方法に関する。
ロイミダゾ［２、１−ｂｌチアゾール桂皮酸塩およびそ
れを用いたレバミゾールの精製方法に関する。
［従来の技術および発明が解決しようとする問題点］
放牧家畜の駆虫剤であるレバミゾールはその化学名が（
８Ｓ）−フェニル−２，３，５，［ｉ−テトラヒドロイ
ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールであり、その光学対常
体（８Ｒ）はデキサミゾール、（±）ラセミ体はテトラ
ミゾールと称される。該化合物の母核は第３級アミノ基
以外に反応性の官能基を存さず、そのため駆虫剤として
の効能を有するレバミゾールを単品として取得する方法
は限定されていた。従来、そのような方法としては、光
学活性な有機酸との塩を形成させてジアステレオマーに
導き、その溶解度差を利用する分離方法が公知である（
イー・フォーガシー （Ｂ、Ｐｏｇａｓｓｙ）らの「ピアリオディ力 ポリテ
クニカ ケミカル エンジニアリング（Ｐｅｒｌｏｄ。
８Ｓ）−フェニル−２，３，５，［ｉ−テトラヒドロイ
ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールであり、その光学対常
体（８Ｒ）はデキサミゾール、（±）ラセミ体はテトラ
ミゾールと称される。該化合物の母核は第３級アミノ基
以外に反応性の官能基を存さず、そのため駆虫剤として
の効能を有するレバミゾールを単品として取得する方法
は限定されていた。従来、そのような方法としては、光
学活性な有機酸との塩を形成させてジアステレオマーに
導き、その溶解度差を利用する分離方法が公知である（
イー・フォーガシー （Ｂ、Ｐｏｇａｓｓｙ）らの「ピアリオディ力 ポリテ
クニカ ケミカル エンジニアリング（Ｐｅｒｌｏｄ。
Ｐｏ１ｙｔｅｃｈ、 Ｃｈｅｍ、Ｅｎｇ、）、２０８．
２４７〜２５３頁、１９７６年」および特開昭８０−１
１５５９１号公報参照）。
２４７〜２５３頁、１９７６年」および特開昭８０−１
１５５９１号公報参照）。
しかしながら、公知技術に用いられているｄ−１０−カ
ンファースルホン酸、ジベンゾイル−ｄ−酒石酸あるい
はＬ−Ｎ−［４−（メトキシフェニル）スルホニル］グ
ルタミン酸などは特殊かつ高価な光学活性有機酸であり
、本発明の目的はより簡便で経済的なレバミゾールの単
離精製法を確立することにある。
ンファースルホン酸、ジベンゾイル−ｄ−酒石酸あるい
はＬ−Ｎ−［４−（メトキシフェニル）スルホニル］グ
ルタミン酸などは特殊かつ高価な光学活性有機酸であり
、本発明の目的はより簡便で経済的なレバミゾールの単
離精製法を確立することにある。
［問題点を解決するための手段および実施例］光学分割
の最も簡便で経済的な方法は優先晶出法と称される方法
であるが、この方法で目的を達成するための必須要件は
、本発明の化合物のばあいテトラミゾールを何らかの塩
に導いたばあいに、形成されるラセミ体がラセミ化合物
ではなくてラセミ混合物でなくてはならないということ
である。すなわち目的に合ったラセミ混合物を形成させ
るために、いかなる有機酸あるいは鉱酸を選択するかが
ポイントとなる。本発明者らは、簡便で経済的な方法を
確立すべく鋭意研究を重ねた結果、桂皮酸との塩を形成
することによって、酸として必ずしも光学活性な酸を用
いることなく目的のレバミゾールを効率良く単離精製し
うろことを見出し、本発明を完成するに至った。
の最も簡便で経済的な方法は優先晶出法と称される方法
であるが、この方法で目的を達成するための必須要件は
、本発明の化合物のばあいテトラミゾールを何らかの塩
に導いたばあいに、形成されるラセミ体がラセミ化合物
ではなくてラセミ混合物でなくてはならないということ
である。すなわち目的に合ったラセミ混合物を形成させ
るために、いかなる有機酸あるいは鉱酸を選択するかが
ポイントとなる。本発明者らは、簡便で経済的な方法を
確立すべく鋭意研究を重ねた結果、桂皮酸との塩を形成
することによって、酸として必ずしも光学活性な酸を用
いることなく目的のレバミゾールを効率良く単離精製し
うろことを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明について詳しく説明する。
であられされるＢ−フェニル−２，３，５，８−テトラ
ヒドロイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール桂皮酸塩およ
びそれを用いたレバミゾールの精製方法に関する。
ヒドロイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール桂皮酸塩およ
びそれを用いたレバミゾールの精製方法に関する。
レバミゾールはその分子内に唯一の反応性官能基として
第３級アミノ基を有しており、この塩基性を利用して光
学活性な酸と塩を形成させてジアステレオマーに誘導し
、えられた（（ｉｓ）、（６Ｒ）両エナンチオマーの溶
解度差を利用して分離する方法がいくつか公知である。
第３級アミノ基を有しており、この塩基性を利用して光
学活性な酸と塩を形成させてジアステレオマーに誘導し
、えられた（（ｉｓ）、（６Ｒ）両エナンチオマーの溶
解度差を利用して分離する方法がいくつか公知である。
レバミゾールおよびデキサミゾールはともに鉱酸とも結
晶性の良い塩を形成するが、たとえばその塩酸塩は（６
Ｓ）あるいは（６Ｒ）単品の融点がラセミ体の塩酸塩の
それに比べて３０℃弱低く、ラセミ体の形態がラセミ化
合物を構成するために、経済的な光学分割法として知ら
れる優先晶出法を適用することはできない。また、これ
までにも光学活性な酸を用いることなくレバミゾールを
光学分割した例は知られていない。
晶性の良い塩を形成するが、たとえばその塩酸塩は（６
Ｓ）あるいは（６Ｒ）単品の融点がラセミ体の塩酸塩の
それに比べて３０℃弱低く、ラセミ体の形態がラセミ化
合物を構成するために、経済的な光学分割法として知ら
れる優先晶出法を適用することはできない。また、これ
までにも光学活性な酸を用いることなくレバミゾールを
光学分割した例は知られていない。
本発明者らは、高価な光学活性酸を用いることなく優先
晶出を可能とする塩の形態について種々検討した結果、
桂皮酸を用いて塩を形成させたばあい、目的とするレバ
ミゾールが非常に結晶性の良い固体となるのに対しラセ
ミ体の塩は室温下では粘稠なペースト状を呈し、適当な
有機溶媒を選択すれば、目的とするレバミゾールの塩の
みを効率良く晶出させうるという事実を見出した□。レ
バミゾールおよびテトラミゾールの桂皮酸塩は文献未記
載の新規化合物であり、レバミゾールの桂皮酸塩、すな
わち（６ｓ）−フ二二ルー２．３．５．８−テトラヒド
ロイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール桂皮酸塩は以下の
物性値で特定同定できる。
晶出を可能とする塩の形態について種々検討した結果、
桂皮酸を用いて塩を形成させたばあい、目的とするレバ
ミゾールが非常に結晶性の良い固体となるのに対しラセ
ミ体の塩は室温下では粘稠なペースト状を呈し、適当な
有機溶媒を選択すれば、目的とするレバミゾールの塩の
みを効率良く晶出させうるという事実を見出した□。レ
バミゾールおよびテトラミゾールの桂皮酸塩は文献未記
載の新規化合物であり、レバミゾールの桂皮酸塩、すな
わち（６ｓ）−フ二二ルー２．３．５．８−テトラヒド
ロイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール桂皮酸塩は以下の
物性値で特定同定できる。
融点： ９５．５〜９６．５℃
ｌＩＩ−ＮＭＲ（９０ＭＩｒｚ 、 ＣＤＣｆ３）δ値
：３．０〜３．８ （ｍ 、 ８１１．２．３．５位
ＣＩ！２）、５．６０ （ｔ 、 Ｉｌｌ、６−１１、
Ｊ、Ｂ−９１１２）、８．４５ （ｄ 、 ＬＨ，Ｐ
ｈＣＩＩ、 Ｊ −１５，９１１ｚ）、ｒａｎ
ｓ ７．３５〜７．３９ （ＩＯＨ，ＰｈＸ ２ ）、１２
．７ （ｓ ５ＩＩＩ、ＣＯＯ１１）１１？スペクトル
（ＫＢｒ）は第１図に示す。
：３．０〜３．８ （ｍ 、 ８１１．２．３．５位
ＣＩ！２）、５．６０ （ｔ 、 Ｉｌｌ、６−１１、
Ｊ、Ｂ−９１１２）、８．４５ （ｄ 、 ＬＨ，Ｐ
ｈＣＩＩ、 Ｊ −１５，９１１ｚ）、ｒａｎ
ｓ ７．３５〜７．３９ （ＩＯＨ，ＰｈＸ ２ ）、１２
．７ （ｓ ５ＩＩＩ、ＣＯＯ１１）１１？スペクトル
（ＫＢｒ）は第１図に示す。
目的のレバミゾール桂皮酸塩（Ｉ）を効率良く結晶化さ
せるために用いられるを機溶媒としては、メタノール、
エタール、インプロパツール、プロパツール、ブタノー
ルなどのアルコール類、あるいはアセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン類があげられるが、アセトンがと
くに好ましい。また、これら溶媒に溶解させたのちに、
いわゆる貧溶剤としてのｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、
石油エーテルあるいはりグロインなどを添加して結晶晶
出比率を高めることもできる。もちろん、純粋なレバミ
ゾール桂皮酸塩を種晶として添加して優先結晶化を促進
できることはいうまでもない。
せるために用いられるを機溶媒としては、メタノール、
エタール、インプロパツール、プロパツール、ブタノー
ルなどのアルコール類、あるいはアセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン類があげられるが、アセトンがと
くに好ましい。また、これら溶媒に溶解させたのちに、
いわゆる貧溶剤としてのｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、
石油エーテルあるいはりグロインなどを添加して結晶晶
出比率を高めることもできる。もちろん、純粋なレバミ
ゾール桂皮酸塩を種晶として添加して優先結晶化を促進
できることはいうまでもない。
目的のレバミゾール桂皮酸塩を形成させて、さらに最終
［１的の純粋なレバミゾールを取得する際の対象混合物
としては、（６Ｓ）、（６Ｒ）両エナンチオマーを任意
の比率で含有する混合物に対して本発明の方法を適用す
ることができる。たとえば両エナンチオマーを当モル量
含存するテトラミゾールから目ｒ白のレバミゾールをつ
るばあい、斜上の有機溶媒、好ましくはアセトンに溶解
させたテトラミゾールに対して、その中に含まれるレバ
ミゾールに対する化学量論比で１〜２当量の桂皮酸を加
えて加熱溶解し、純しバミゾール桂皮酸塩を種晶として
添加結晶化させる方法が採用される。結晶化の最終温度
は一１０〜ｌＯ℃が望ましい。晶出したレバミゾール桂
皮酸塩は常法で捕集後、たとえば水溶液としてがらアル
カリ性としてレバミゾールを遊離させ、適当な譬機溶媒
、たとえば塩化メチレンで抽出分液することで高純度の
レバミゾールをうろことができる。レバミゾールを分取
した残水溶液は、鉱酸、たとえば塩酸酸性として桂皮酸
を遊離させることにより、再利用可能な桂皮酸が回収で
きる。
［１的の純粋なレバミゾールを取得する際の対象混合物
としては、（６Ｓ）、（６Ｒ）両エナンチオマーを任意
の比率で含有する混合物に対して本発明の方法を適用す
ることができる。たとえば両エナンチオマーを当モル量
含存するテトラミゾールから目ｒ白のレバミゾールをつ
るばあい、斜上の有機溶媒、好ましくはアセトンに溶解
させたテトラミゾールに対して、その中に含まれるレバ
ミゾールに対する化学量論比で１〜２当量の桂皮酸を加
えて加熱溶解し、純しバミゾール桂皮酸塩を種晶として
添加結晶化させる方法が採用される。結晶化の最終温度
は一１０〜ｌＯ℃が望ましい。晶出したレバミゾール桂
皮酸塩は常法で捕集後、たとえば水溶液としてがらアル
カリ性としてレバミゾールを遊離させ、適当な譬機溶媒
、たとえば塩化メチレンで抽出分液することで高純度の
レバミゾールをうろことができる。レバミゾールを分取
した残水溶液は、鉱酸、たとえば塩酸酸性として桂皮酸
を遊離させることにより、再利用可能な桂皮酸が回収で
きる。
つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はもとよりこれらの実施例に限定されるもので
はない。
、本発明はもとよりこれらの実施例に限定されるもので
はない。
実施例ル
バミゾール桂皮酸塩の製造
テトラミゾール１０ｆをアセトンｌｏｍｌに溶解し、こ
の溶液に桂皮酸５ｇ（０，１モル当量）を加えて加熱溶
解し、放冷後Ｏ℃で静置するとレバミゾールの桂皮酸塩
が白色針状晶として析出した（収量７．４９ｆ、収率４
２．５％、光学収率８５％、［αｌ ２５−７５．８°
（Ｃ−１、ＭｅＯ［Ｉ） ）。
の溶液に桂皮酸５ｇ（０，１モル当量）を加えて加熱溶
解し、放冷後Ｏ℃で静置するとレバミゾールの桂皮酸塩
が白色針状晶として析出した（収量７．４９ｆ、収率４
２．５％、光学収率８５％、［αｌ ２５−７５．８°
（Ｃ−１、ＭｅＯ［Ｉ） ）。
実施例２
レバミゾールの精製分離
実施例１でえたレバミゾール桂皮酸塩１ｇを水６０ｍ１
に溶解して分岐ロートに移し、塩化メチレン５０ｍ１を
加えたのち水層に濃アンモニア水１ｍｌを加えてから振
とうし、下層を分岐した。ついて２５ ｍｌの塩化メチ
レンで再抽出し、存機層を合わせて希食塩水で洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、レ
バミゾールの白色固体５８０ ａ＋ｓｒ （収率：１０
０９ｇ）をえた（ ［ａ］ ２５−１０５° （Ｃ−１
１，Ｍｅｏｌｌ） ） −この比旋光度は１００％Ｑ、
Ｏ，相当の値である。
に溶解して分岐ロートに移し、塩化メチレン５０ｍ１を
加えたのち水層に濃アンモニア水１ｍｌを加えてから振
とうし、下層を分岐した。ついて２５ ｍｌの塩化メチ
レンで再抽出し、存機層を合わせて希食塩水で洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、レ
バミゾールの白色固体５８０ ａ＋ｓｒ （収率：１０
０９ｇ）をえた（ ［ａ］ ２５−１０５° （Ｃ−１
１，Ｍｅｏｌｌ） ） −この比旋光度は１００％Ｑ、
Ｏ，相当の値である。
水層を塩酸酸性として塩化メチレンで抽出することによ
り、桂皮酸が定量的収率で回収された。
り、桂皮酸が定量的収率で回収された。
第１図は、本発明の（ＢＳ）−フェニル−２，３，５，
６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール桂
皮酸塩のＩＲスペクトル（ＫＢｒ）である。 （−１）シ１１ζ二＝１：：
６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール桂
皮酸塩のＩＲスペクトル（ＫＢｒ）である。 （−１）シ１１ζ二＝１：：
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） であらわされる６−フェニル−２，３，５，６−テトラ
ヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール桂皮酸塩。 ２ （６Ｓ），（６Ｒ）のエナンチオマーを任意の比率
で含有する６−フェニル−２，３，５，６−テトラヒド
ロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを桂皮酸と反応さ
せて塩を形成し、その塩の溶解度差を利用して（６Ｓ）
体の塩を捕集し、該塩からレバミゾールを遊離させるこ
とからなるレバミゾールの精製方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61047123A JPS62205089A (ja) | 1986-03-03 | 1986-03-03 | ６−フエニル−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル桂皮酸塩およびそれを用いたレバミゾ−ルの精製方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61047123A JPS62205089A (ja) | 1986-03-03 | 1986-03-03 | ６−フエニル−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル桂皮酸塩およびそれを用いたレバミゾ−ルの精製方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62205089A true JPS62205089A (ja) | 1987-09-09 |
Family
ID=12766375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61047123A Pending JPS62205089A (ja) | 1986-03-03 | 1986-03-03 | ６−フエニル−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル桂皮酸塩およびそれを用いたレバミゾ−ルの精製方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62205089A (ja) |
-
1986
- 1986-03-03 JP JP61047123A patent/JPS62205089A/ja active Pending
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