JPS62207218A - 中枢抑制剤 - Google Patents
中枢抑制剤Info
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- JPS62207218A JPS62207218A JP61049250A JP4925086A JPS62207218A JP S62207218 A JPS62207218 A JP S62207218A JP 61049250 A JP61049250 A JP 61049250A JP 4925086 A JP4925086 A JP 4925086A JP S62207218 A JPS62207218 A JP S62207218A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本゛発明は新規な医薬、更に詳細にはウリジン誘導体を
富有する中枢抑制剤に関する。
富有する中枢抑制剤に関する。
近年、檀々のストレスから睡眠待絖陣害、不睡症寺の患
者が増加しつつあり、大きな社会問題となっている。そ
して、これらの疾患と中枢神経系の関係についての研究
が盛んに行なわれている。
者が増加しつつあり、大きな社会問題となっている。そ
して、これらの疾患と中枢神経系の関係についての研究
が盛んに行なわれている。
最近ＸＹ−ＫＯｍＯｄａら、Ｋ、 Ｈｏｎｄａら１およ
びｓ。
びｓ。
Ｉｎｏｕｅらは、それぞれ睡眠喪失ラット脳幹から傅ら
れたウリジンが睡眠促進物質の一つであることを報告し
た（ Ｂｉｏｍｅｄ、 Ｒｅｓ、、 ４ 、２２３（Ｉ
９８３） ： Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｒｅｓ、、 １．２
４３（Ｉ９８４）： Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、
８ｃｉ、 Ｕ、 Ｓ、Ａ、、 ８１ 、６２４０（Ｉ９
８４） ： Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ、 ４９ 。
れたウリジンが睡眠促進物質の一つであることを報告し
た（ Ｂｉｏｍｅｄ、 Ｒｅｓ、、 ４ 、２２３（Ｉ
９８３） ： Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｒｅｓ、、 １．２
４３（Ｉ９８４）： Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、
８ｃｉ、 Ｕ、 Ｓ、Ａ、、 ８１ 、６２４０（Ｉ９
８４） ： Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ、 ４９ 。
２０７（Ｉ９８４））。また、ＷｅｎｚｅｌおよびＫｅ
ｐｌｉｎｇｅｒ ｕ、ウラシルがマウスのへキソバルビ
タール睦眠時間を延長することを報告してぃる〔Ｊ、Ａ
ｍ、Ｐｈａｒｍ、Ａｓ５ｏｃ、 ４４．５６（Ｉ９５５
） ；同４４，５５０（Ｉ９５５））。さらに、Ｒｏｂ
ｅｒｔｓはウリジンに抗けいれん作用があることを報告
している（ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、、 ５５ 、２９１
ｆ１９７３））。
ｐｌｉｎｇｅｒ ｕ、ウラシルがマウスのへキソバルビ
タール睦眠時間を延長することを報告してぃる〔Ｊ、Ａ
ｍ、Ｐｈａｒｍ、Ａｓ５ｏｃ、 ４４．５６（Ｉ９５５
） ；同４４，５５０（Ｉ９５５））。さらに、Ｒｏｂ
ｅｒｔｓはウリジンに抗けいれん作用があることを報告
している（ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、、 ５５ 、２９１
ｆ１９７３））。
しかしながら、これらのｑｇ質の作用は十分とはいえず
、浚れた中枢抑制剤、特に睡眠促進剤の開発が望まれて
いたう 〔間鴎点ｔ−解決するための手段〕 斯かる′＃、情に鑑み、本発明者らは鋭意研究した結果
、特定のウリジン誘導体が優れたｌｌ＠眠促進作用を有
することを見い出し、本発明を完成した。
、浚れた中枢抑制剤、特に睡眠促進剤の開発が望まれて
いたう 〔間鴎点ｔ−解決するための手段〕 斯かる′＃、情に鑑み、本発明者らは鋭意研究した結果
、特定のウリジン誘導体が優れたｌｌ＠眠促進作用を有
することを見い出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）
Ｃ式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
キル基を、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ
３、Ｒ４およびＲ，はそれぞれ水素原子または低級アル
キル基を示す） で表わされるウリジン誘導体を含有することを特徴とす
る中枢抑制剤を提供するものである。
キル基を、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ
３、Ｒ４およびＲ，はそれぞれ水素原子または低級アル
キル基を示す） で表わされるウリジン誘導体を含有することを特徴とす
る中枢抑制剤を提供するものである。
本発明の中枢抑制剤の有効成分である一般式（Ｉ）のウ
リジン誘導体は、例えば下記反応式に従って製造される
。
リジン誘導体は、例えば下記反応式に従って製造される
。
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１〜Ｒ，は前記と
同じ） すなわち、Ｎ−無ｍ換ウリジン誘導体（ＩＩ）に、ベン
ジルハライド鰐導体（Ｉ）ｔ−反応させることＫより、
ウリジン誘導体（Ｉ）が襄造される。
同じ） すなわち、Ｎ−無ｍ換ウリジン誘導体（ＩＩ）に、ベン
ジルハライド鰐導体（Ｉ）ｔ−反応させることＫより、
ウリジン誘導体（Ｉ）が襄造される。
Ｎ−無Ｉｔ換ウリジンー導体（ＩＩ）としては、ウリジ
／、２／ 、 ３１ 、５１−トリー〇−メチルウリジ
ン、２’ 、 ３’ 、 ５’−トリー〇−エチルウリ
ジン、２’、 ３’、 ５’−トリー〇−プロピルウリ
ジン等が挙げられるが、就中ウリジンまたは２／ 、
３１ 、５１−トリー〇−メチルウリジンが好ましい。
／、２／ 、 ３１ 、５１−トリー〇−メチルウリジ
ン、２’ 、 ３’ 、 ５’−トリー〇−エチルウリ
ジン、２’、 ３’、 ５’−トリー〇−プロピルウリ
ジン等が挙げられるが、就中ウリジンまたは２／ 、
３１ 、５１−トリー〇−メチルウリジンが好ましい。
ベンジルハシイド、８４％ （Ｉ）としては°、ベンジ
ルブロマイド、α−ブロム−０−キシレン、（Ｉ−ブロ
ム−ｐ−キシレン、０−エチルベンジルブロマイド、ｏ
−７’ロピルペンジルプロマイド、ｐ−クロロベンジル
ブロマイド、Ｏ−クロロベンジルブロマイド、ｐ−ブロ
ムベンジルアイオダイド、α−クエニルエチルプロマイ
ド等が挙げられる。
ルブロマイド、α−ブロム−０−キシレン、（Ｉ−ブロ
ム−ｐ−キシレン、０−エチルベンジルブロマイド、ｏ
−７’ロピルペンジルプロマイド、ｐ−クロロベンジル
ブロマイド、Ｏ−クロロベンジルブロマイド、ｐ−ブロ
ムベンジルアイオダイド、α−クエニルエチルプロマイ
ド等が挙げられる。
反応は、無水炭酸カリウム、無水炭改す） ＩＪウム号
のＩｚ ４の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭｋ”
）、アセトン等の不法性＃１媒中、５〜１５０℃の温度
で１〜５０時間行うことが好ましい。
のＩｚ ４の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭｋ”
）、アセトン等の不法性＃１媒中、５〜１５０℃の温度
で１〜５０時間行うことが好ましい。
期くして得られたウリジン誘導体（Ｉ）の中枢抑制作用
並びに安全性について試験した結果を以下に示す。
並びに安全性について試験した結果を以下に示す。
〈中枢抑制作用〉
（Ｉ）脳室内投与による催眠作用
方法
１群２〜８匹のｄｄＮ系雄性マウスｃ体恵２５±３９）
′５！：用い、脳昆内（ｉ、ｃ、ｖ、）に被検物質を３
チツイ一ン８０生理食塩水にＮ濁して投与した。そして
、正向反射消失からその回復までの時間（睡眠時間）を
測定した。
′５！：用い、脳昆内（ｉ、ｃ、ｖ、）に被検物質を３
チツイ一ン８０生理食塩水にＮ濁して投与した。そして
、正向反射消失からその回復までの時間（睡眠時間）を
測定した。
結果
結果を第１表、第１〜３図に示す。なお。
化合物１〜４は、後記実施例１〜４で得た化合物にそれ
ぞれ対応する。
ぞれ対応する。
填１表
第１表および第１〜３図より、ウリノン誘導体（Ｉ）は
優れた催眠作用を示すことがわかる。
優れた催眠作用を示すことがわかる。
（２） 静脈内投与による催眠作用
方法
破倹′＄Ｊ買を静脈内投与する以外は、前記（Ｉ）の方
法と同様にして試験した。
法と同様にして試験した。
結果
結果を第２衆に示す。
第２表
（３）ペンドパルビタール睡眠に対する作用方法
前記（Ｉ）と同様の動物を用いて行った。被検物質を３
チツイーン８０生理賞塩水に懸濁して投与した。その１
５分後にベントパルビタールナトリウム４０ＴＩｑ／Ｋ
ｐ’ｒ腹腔内投与し、ベンドパルビタール睡眠時間に与
える影響を検討した。
チツイーン８０生理賞塩水に懸濁して投与した。その１
５分後にベントパルビタールナトリウム４０ＴＩｑ／Ｋ
ｐ’ｒ腹腔内投与し、ベンドパルビタール睡眠時間に与
える影響を検討した。
結果
結果を第３表に示す。
第３表
第３表より、本発明のウリジンｖｊ４体（Ｉ）は、障眠
促進物質の一つとして仰られているウリジン等よりも強
力な惰睡効果を有する。
促進物質の一つとして仰られているウリジン等よりも強
力な惰睡効果を有する。
く急性毒性〉
前記（Ｉ）と同様の動物を使用して、急性毒性試験をし
た結果を第４餞に示す。
た結果を第４餞に示す。
第４表
ウリジン−導体（Ｉ）は、経口、非経口の何れの方法に
よっても投与することができ、本発明の中枢抑制剤は、
これに応じた各種剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤
、悄粒剤、−粒剤等の経口投与用剤型；ｔ＃脈注射剤、
脳側室内注射剤等の非経口投与用剤型とすることができ
る。
よっても投与することができ、本発明の中枢抑制剤は、
これに応じた各種剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤
、悄粒剤、−粒剤等の経口投与用剤型；ｔ＃脈注射剤、
脳側室内注射剤等の非経口投与用剤型とすることができ
る。
上記製剤化は、自体公知の方法によってなし得る。すな
わち、ウリジン酵導体（Ｉ）をデンプン、乳糖、マンニ
トール等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶
セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等
の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネ７ウム寺の滑沢
剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合せ
て処方することにより散剤、嚢剤、カプセル剤、’Ｍ粒
剤等ヲ製汚することができる。
わち、ウリジン酵導体（Ｉ）をデンプン、乳糖、マンニ
トール等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶
セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等
の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネ７ウム寺の滑沢
剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合せ
て処方することにより散剤、嚢剤、カプセル剤、’Ｍ粒
剤等ヲ製汚することができる。
また、ウリジン−導体（Ｉ）を注射剤とするには、生理
貢塩水、水等の他に界囲活性剤を利用してｆｆｊ肩ある
いは懸濁せしめることにより装造することができる。
貢塩水、水等の他に界囲活性剤を利用してｆｆｊ肩ある
いは懸濁せしめることにより装造することができる。
本発明の中枢抑制剤の投与墳は、その疾患等によシ異な
るが、向楕神、抗不安、抗てんかん、筋弛緩作用等を期
待する場合、成人に対−しては、ウリジン誘導体（Ｉ）
として触口投与により１回当り２５〜５０＋９／６０Ｋ
ｆが好ましい。また、睡眠ｆＰ続障害や重症の不眠症患
者に対しては５０〜６０岬／６０９まで使用できる。史
に、特殊な精神科領域などにおいて強制的に睡眠を持続
させる必要がある場合には、脳側室内へ１．２〜２．０
１９／ｌ’ｌ注入することができる。
るが、向楕神、抗不安、抗てんかん、筋弛緩作用等を期
待する場合、成人に対−しては、ウリジン誘導体（Ｉ）
として触口投与により１回当り２５〜５０＋９／６０Ｋ
ｆが好ましい。また、睡眠ｆＰ続障害や重症の不眠症患
者に対しては５０〜６０岬／６０９まで使用できる。史
に、特殊な精神科領域などにおいて強制的に睡眠を持続
させる必要がある場合には、脳側室内へ１．２〜２．０
１９／ｌ’ｌ注入することができる。
本発明の中枢抑制剤は、浚れた惰眠作用をＭし、睡眠持
続障害、不眠症等の他、糟々の中枢興奮状態に起因する
疾患、例えば、不安、てんかん、筋緊張等の治療系とし
て有用である。
続障害、不眠症等の他、糟々の中枢興奮状態に起因する
疾患、例えば、不安、てんかん、筋緊張等の治療系とし
て有用である。
次に“実施１１ＡＩを卒けて本発明を説明する、実施例
ｌ Ｎ３−ベンジルウリジン（化曾ｖ！Ｊ１）：ウリジン４
．３９５１／ （Ｉ８ｒｒｍｏｔ ）と無水炭酸カリウ
ム４．２３３ ｆ （３０，６ｍｍｏｔ）を１２ｍ１の
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１２ｍ１のアセトン
に溶解し、臭化ベンジル３．２１ ｄ（２７ｍｍｏｔ）
を加え６０℃で６時間偉拌した。
ｌ Ｎ３−ベンジルウリジン（化曾ｖ！Ｊ１）：ウリジン４
．３９５１／ （Ｉ８ｒｒｍｏｔ ）と無水炭酸カリウ
ム４．２３３ ｆ （３０，６ｍｍｏｔ）を１２ｍ１の
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１２ｍ１のアセトン
に溶解し、臭化ベンジル３．２１ ｄ（２７ｍｍｏｔ）
を加え６０℃で６時間偉拌した。
反応液をＴＬ、Ｃ’で展開し、反応生城物金確認した恢
、減圧蒸留にて溶媒を除去し丸。シリカゲル２００１を
浴出溶媒（クロロホルム：メタノール＝９：１）に＠１
蜀させ、内径３．２ ｃｍのカラムに光てんし、カラム
クロマトグラフィーを行い、４．３２ｆの白色結晶を得
た。さらに水から再結晶し積装した。収ｔ３．８３５Ｆ
、収率６４チ。生成物は機器分析によって、Ｎ３−ベン
ジルウリジンであることを確認した。融点１７９．５〜
１８１０℃実施例２ Ｎ” −ｏ−キシリルウリジン（化合物２）：ウリジン
９フフ■（４ｍｍｏｔ ）と無水炭酸カリウム９４０１
１９ （６，８ｍｍｏｔ）を４ ｙｎｌのジメチルホル
ムアミドと４ＩＩｄのアセトンに溶解し、ａ−ブロム−
〇−キシレン０．８１ ｍ （６，０ｍｍｏｔ）を加え
６０Ｃで２時ｒ！１攪拌した。反応液をＴＬＣで展開し
、反応生成物を確認した後、減圧蒸留にて１＠媒を除去
した。
、減圧蒸留にて溶媒を除去し丸。シリカゲル２００１を
浴出溶媒（クロロホルム：メタノール＝９：１）に＠１
蜀させ、内径３．２ ｃｍのカラムに光てんし、カラム
クロマトグラフィーを行い、４．３２ｆの白色結晶を得
た。さらに水から再結晶し積装した。収ｔ３．８３５Ｆ
、収率６４チ。生成物は機器分析によって、Ｎ３−ベン
ジルウリジンであることを確認した。融点１７９．５〜
１８１０℃実施例２ Ｎ” −ｏ−キシリルウリジン（化合物２）：ウリジン
９フフ■（４ｍｍｏｔ ）と無水炭酸カリウム９４０１
１９ （６，８ｍｍｏｔ）を４ ｙｎｌのジメチルホル
ムアミドと４ＩＩｄのアセトンに溶解し、ａ−ブロム−
〇−キシレン０．８１ ｍ （６，０ｍｍｏｔ）を加え
６０Ｃで２時ｒ！１攪拌した。反応液をＴＬＣで展開し
、反応生成物を確認した後、減圧蒸留にて１＠媒を除去
した。
シリカゲル１５０Ｆをカラムに充てんし、浴出溶媒クロ
ロホルム：酢酸エチル：メタソール（５：４：１）を用
いてカラムクロマトグラフィーを行い１．０８９の白色
結晶を得た。さらにメタノール、水で再結４化して＋’
＊襄した。ｍｐｌ ６９、５−１７０．５℃収ｔ８５８
岬（６２％）。
ロホルム：酢酸エチル：メタソール（５：４：１）を用
いてカラムクロマトグラフィーを行い１．０８９の白色
結晶を得た。さらにメタノール、水で再結４化して＋’
＊襄した。ｍｐｌ ６９、５−１７０．５℃収ｔ８５８
岬（６２％）。
機器分析データは下記に示す。
元素分析（Ｃｌ７Ｈ冨＠Ｎｅｏ＠として） ＨＮ
計算１１［（チ） ５８．６９ ５．７８ ８．０８
実測値（％） ５８．７５ ５．７３ ８．０２’Ｈ
−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄｓ ）δ：２．２８ （
３Ｍ ＋ Ｓ ｓ −ＣＨｚ ） ＊ ３．３８−３．
５４ （２Ｈ、ｍ 、 ５’−ＣＨｚ−）、３．６０−
３．９６（３Ｈ，ｍ、２’−Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ）
。
実測値（％） ５８．７５ ５．７３ ８．０２’Ｈ
−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄｓ ）δ：２．２８ （
３Ｍ ＋ Ｓ ｓ −ＣＨｚ ） ＊ ３．３８−３．
５４ （２Ｈ、ｍ 、 ５’−ＣＨｚ−）、３．６０−
３．９６（３Ｈ，ｍ、２’−Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ）
。
４．７８（２Ｈ，ｓ、−ＣＨｚ−Ｎ）、５．５６−５．
６４（２Ｈ，ｍ、５−Ｈ，１’−Ｈ）、６．４８−７．
００（４ｔ（、ｍ、−ＣａＨａ）、７．７６（ＩＩ（、
ｄ 、 Ｊ ＝８Ｈｚ 、 ６−Ｈ）。
６４（２Ｈ，ｍ、５−Ｈ，１’−Ｈ）、６．４８−７．
００（４ｔ（、ｍ、−ＣａＨａ）、７．７６（ＩＩ（、
ｄ 、 Ｊ ＝８Ｈｚ 、 ６−Ｈ）。
実施例３
Ｎ１−α−フェニルエチルウリジン（化ｆ＊３）Ｈウリ
ジン１．４６５ ｔ （６，０ｍｍｏｔ）とＡＸ炭酸カ
リウム１．０８０ ｆ （７，８ｍｍｏｔ）をジメチル
ホルムアミド１４Ｗｔに綱かしａ−フェニルエチルブロ
マイド１．０８０ｍｊ（７，８ｍｍｏｔ）ｉ加え８０℃
で３６時間Ｒ流攪拌した。反応液をＴＬＣで展開し、反
応生成物を確認した後、減圧蒸留にて溶媒を除去した。
ジン１．４６５ ｔ （６，０ｍｍｏｔ）とＡＸ炭酸カ
リウム１．０８０ ｆ （７，８ｍｍｏｔ）をジメチル
ホルムアミド１４Ｗｔに綱かしａ−フェニルエチルブロ
マイド１．０８０ｍｊ（７，８ｍｍｏｔ）ｉ加え８０℃
で３６時間Ｒ流攪拌した。反応液をＴＬＣで展開し、反
応生成物を確認した後、減圧蒸留にて溶媒を除去した。
シリカゲル１５０Ｆをカラムに光てんし、銅山溶媒クロ
ロホルム：酢酸エチル：メタノール（５：４：１）でカ
ラムクロマトグラフィーを行い、７０７ｗ９の油状′＄
！Ｊ質を得た。９蟻のメタノールと酢酸エチルエステル
と石油エーテルの混合溶媒で再結晶化し、４６５１１ｑ
の白色結晶を梢製した。ｍｐｌ ６０−１６３℃収！４
６５■（２２％）。機器分析データは下記に示す。
ロホルム：酢酸エチル：メタノール（５：４：１）でカ
ラムクロマトグラフィーを行い、７０７ｗ９の油状′＄
！Ｊ質を得た。９蟻のメタノールと酢酸エチルエステル
と石油エーテルの混合溶媒で再結晶化し、４６５１１ｑ
の白色結晶を梢製した。ｍｐｌ ６０−１６３℃収！４
６５■（２２％）。機器分析データは下記に示す。
元素分析（Ｃ１７ＨｚｏＮｚＯａとして）ＣＨＮ
１真１直 （％）５８．５９ ５．７８ ８．
０８夷（ＩＩＩ ＋直 １％） ５８．９０
５．８０ ８．１２’Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６ ）δ：１．７０（３Ｈ，ｄ 、Ｊ＝６Ｈｚ
、−ＣＨ５） 、３．３８−３．５８（２Ｈ。
０８夷（ＩＩＩ ＋直 １％） ５８．９０
５．８０ ８．１２’Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６ ）δ：１．７０（３Ｈ，ｄ 、Ｊ＝６Ｈｚ
、−ＣＨ５） 、３．３８−３．５８（２Ｈ。
ｍ、５’−ＣＨ２−）、３．６２−３．９６（３Ｂ、ｍ
、’−Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ） 、 ５．４４−５．
６０（２Ｈ，ｍ、５−Ｈ，−ＣＨ−Ｎ） 、 ５．８４
−５．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１’−Ｈ）、６．
９２−７．１２（５Ｈ。
、’−Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ） 、 ５．４４−５．
６０（２Ｈ，ｍ、５−Ｈ，−ＣＨ−Ｎ） 、 ５．８４
−５．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１’−Ｈ）、６．
９２−７．１２（５Ｈ。
ｍ＋ −Ｃｓ Ｈｓ ） ｓ ７．６２−７．６６（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、６−Ｈ）。
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、６−Ｈ）。
実施例４
Ｎ”−ヘｙシｈ−２’、 ３’、 ５’−） １） −
０−１＋ルウリジン（化合物４）： （Ｉ）シチジン４．８６ ｆ （２０ｍｍｏＡ ）を１
．５ＮＫＯＨ２００ｍに溶かし激しく攪拌した。次にｌ
０ＮＫＯＨＩＯ−を〃口えた後、直ちにジメチル硫ｗ
ｓ Ｍｔを〃口えた。この操作を１５分間陽で１０回く
シ返し、さらに−晩攪拌した。
０−１＋ルウリジン（化合物４）： （Ｉ）シチジン４．８６ ｆ （２０ｍｍｏＡ ）を１
．５ＮＫＯＨ２００ｍに溶かし激しく攪拌した。次にｌ
０ＮＫＯＨＩＯ−を〃口えた後、直ちにジメチル硫ｗ
ｓ Ｍｔを〃口えた。この操作を１５分間陽で１０回く
シ返し、さらに−晩攪拌した。
反応Ｍｅジクロロルム１００＋ｙ／ｘｌＯｆｍ出しエバ
ボレートしたつ次に２．５ Ｍ ＮａＨ８０３２５ｍｌ
を加え、さらに１００℃で５時間加熱した１反応液を室
温に戻し、ＩＮ ＮａＯＨ７５ｍ１を加え、さらに１
５分後にはＩＭ ＢａＣｔｚ７５−を加えた。白濁し
た反応ｇをろ過し、少量の水で洗った。水層を＠酸で酸
性にしてクロロホルム２００ ｍ／！で抽出、芒硝を加
え一晩放置しておいた。反応液をエバボレートしたとこ
ろ１．３４５ Ｆの７白状物を得た。Ｉ Ｈ−ＮＭＲで
解析したところ、２’、 ３’、 ５’−）リーＯ−メ
チルウリジンであることが確認された。
ボレートしたつ次に２．５ Ｍ ＮａＨ８０３２５ｍｌ
を加え、さらに１００℃で５時間加熱した１反応液を室
温に戻し、ＩＮ ＮａＯＨ７５ｍ１を加え、さらに１
５分後にはＩＭ ＢａＣｔｚ７５−を加えた。白濁し
た反応ｇをろ過し、少量の水で洗った。水層を＠酸で酸
性にしてクロロホルム２００ ｍ／！で抽出、芒硝を加
え一晩放置しておいた。反応液をエバボレートしたとこ
ろ１．３４５ Ｆの７白状物を得た。Ｉ Ｈ−ＮＭＲで
解析したところ、２’、 ３’、 ５’−）リーＯ−メ
チルウリジンであることが確認された。
（ＩＩ） （Ｉ）で得た２’ 、 ３’ 、 ５’−
トリー０−１ｆｋウリジン８１２１ｖ （２，８ｍｍｏ
ｔ）と無水炭酸カリウム６５８■（４，８ｍｍｏｔ）を
アセトン８ｙｄに溶かしベンジルブロマイド０．５ ｍ
ｅ （４゜２ｍｍｏｔ）を加え、６０℃で７時間還流攪
拌し、冷鏝反応溶媒をエバボレートした。シリカゲル８
０ｆｔ−用いた力、ラムクロマトグラフィー（酪出溶媒
＝クロロホルム）より、９１２ｗｇの油状＋ｙｌＪ員を
得た。収率８５チ。機器分析データは下記に示す。
トリー０−１ｆｋウリジン８１２１ｖ （２，８ｍｍｏ
ｔ）と無水炭酸カリウム６５８■（４，８ｍｍｏｔ）を
アセトン８ｙｄに溶かしベンジルブロマイド０．５ ｍ
ｅ （４゜２ｍｍｏｔ）を加え、６０℃で７時間還流攪
拌し、冷鏝反応溶媒をエバボレートした。シリカゲル８
０ｆｔ−用いた力、ラムクロマトグラフィー（酪出溶媒
＝クロロホルム）より、９１２ｗｇの油状＋ｙｌＪ員を
得た。収率８５チ。機器分析データは下記に示す。
Ｉ Ｒ（Ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ ）より、−ＯＨ（３
６００ｃＷｌ−”）、−ＣＯＮＨ−（３２００ｃｗｔ−
” ）の奴収が消失していた。
６００ｃＷｌ−”）、−ＣＯＮＨ−（３２００ｃｗｔ−
” ）の奴収が消失していた。
”Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ５ ）δ：３．１０（３
Ｈ，ｓ、−０−ＣＨｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ、−０−
ＣＨｓ）。
Ｈ，ｓ、−０−ＣＨｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ、−０−
ＣＨｓ）。
３．３２（３Ｈ，ｓ 、−０−ＣＨｓ）、３．３８−３
．９０（５Ｈ，ｍ、５’−Ｈ５ｖ２’−Ｈ，３’−Ｈ）
、４．７０（２Ｈ，ｓ、−ＣＨＩ−Ｎ） 、５．３０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２，５−Ｈ） １５．５０（ＩＨ，
Ｓ、１’−Ｈ） １６．６４−６．９４（５Ｈ，ｍ、−
Ｃ＠ｆ（ｓ）、７．３０（ＩＨ，ｄ 、Ｊ”８Ｈｚ 、
６−）１ ）。
．９０（５Ｈ，ｍ、５’−Ｈ５ｖ２’−Ｈ，３’−Ｈ）
、４．７０（２Ｈ，ｓ、−ＣＨＩ−Ｎ） 、５．３０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２，５−Ｈ） １５．５０（ＩＨ，
Ｓ、１’−Ｈ） １６．６４−６．９４（５Ｈ，ｍ、−
Ｃ＠ｆ（ｓ）、７．３０（ＩＨ，ｄ 、Ｊ”８Ｈｚ 、
６−）１ ）。
実施例５
ｐ−クロロベンジルブロマイドを用いて、実施例１と同
僚の操作にて、ｒ−ｐ−クロロベンジルウリジンを得た
。
僚の操作にて、ｒ−ｐ−クロロベンジルウリジンを得た
。
第１〜３図は、化せ吻１〜３のマウス脳室内投与におけ
る催睦作用（＃限時間）と投与賃との関係をそれぞれ示
す図面である。 第１図 （分） 投与１（μｍｏｌ／マウス） ロ チオペンタール ロ 化合物１ 第２図 投与量（μｍｏｌ／マウス） 第３図 ２．０ ３．０ ４．０ 投与量（μｍｏｌ／マウス）
る催睦作用（＃限時間）と投与賃との関係をそれぞれ示
す図面である。 第１図 （分） 投与１（μｍｏｌ／マウス） ロ チオペンタール ロ 化合物１ 第２図 投与量（μｍｏｌ／マウス） 第３図 ２．０ ３．０ ４．０ 投与量（μｍｏｌ／マウス）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子または低級ア
ルキル基を、Ｒ＿２は水素原子または低級アルキル基を
、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれ水素原子また
は低級アルキル基を示す） で表わされるウリジン誘導体を含有することを特徴とす
る中枢抑制剤。 ２、中枢抑制の主作用が睡眠促進作用である特許請求の
範囲第１項記載の中枢抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61049250A JPH0621073B2 (ja) | 1986-03-06 | 1986-03-06 | 中枢抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61049250A JPH0621073B2 (ja) | 1986-03-06 | 1986-03-06 | 中枢抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62207218A true JPS62207218A (ja) | 1987-09-11 |
| JPH0621073B2 JPH0621073B2 (ja) | 1994-03-23 |
Family
ID=12825598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61049250A Expired - Lifetime JPH0621073B2 (ja) | 1986-03-06 | 1986-03-06 | 中枢抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0621073B2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0509098A4 (en) * | 1990-01-13 | 1993-02-03 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | Ataractic |
| US8785620B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-07-22 | Tufts University | Uridine diphosphate derivatives, compositions and methods for treating neurodegenerative disorders |
| US9163055B2 (en) | 2012-09-28 | 2015-10-20 | Tufts University | Methods for treating glaucoma using uridine diphosphate derivatives |
| US10138265B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-11-27 | Tufts University | Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use |
| US10544183B2 (en) | 2013-03-13 | 2020-01-28 | Tufts University | Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use |
-
1986
- 1986-03-06 JP JP61049250A patent/JPH0621073B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0509098A4 (en) * | 1990-01-13 | 1993-02-03 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | Ataractic |
| US8785620B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-07-22 | Tufts University | Uridine diphosphate derivatives, compositions and methods for treating neurodegenerative disorders |
| US9227993B2 (en) | 2011-09-30 | 2016-01-05 | Tufts University | Uridine diphosphate derivatives, compositions and methods for treating neurodegenerative disorders |
| US11072627B2 (en) | 2011-09-30 | 2021-07-27 | Tufts University | Uridine diphosphate derivatives, compositions and methods for treating neurodegenerative disorders |
| US9163055B2 (en) | 2012-09-28 | 2015-10-20 | Tufts University | Methods for treating glaucoma using uridine diphosphate derivatives |
| US9750760B2 (en) | 2012-09-28 | 2017-09-05 | Tufts University | Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and methods for treating neurodegenerative disorders |
| US9913855B2 (en) | 2012-09-28 | 2018-03-13 | Tufts University | Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof |
| US10632138B2 (en) | 2012-09-28 | 2020-04-28 | Tufts University | Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof |
| US11241450B2 (en) | 2012-09-28 | 2022-02-08 | Tufts University | Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof |
| US10138265B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-11-27 | Tufts University | Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use |
| US10544183B2 (en) | 2013-03-13 | 2020-01-28 | Tufts University | Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use |
| US11124536B2 (en) | 2013-03-13 | 2021-09-21 | Tufts University | Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0621073B2 (ja) | 1994-03-23 |
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