JPS62212329A

JPS62212329A - α−ハイドロキシカルボン酸誘導体の製法

Info

Publication number: JPS62212329A
Application number: JP61056471A
Authority: JP
Inventors: Mitsunori Hashimoto; 橋本　光紀; Morikazu Aoki; 青木　盛一; Yasutomo Osanai; 小山内　康智
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1986-03-14
Filing date: 1986-03-14
Publication date: 1987-09-18
Anticipated expiration: 2009-01-26
Also published as: JPH066539B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の目的 α−ハイドロキシカルボン酸誘導体は有用な医薬品、た
とえばエナラプリルおよびその誘導体の合成における重
要中間体であることおよびα−ハイドロサシカルボン酸
は植物ホルモンの生理活性を有することが知られている
。従ってα−ハイドロキシカルボン酸の実用的な合成法
の開発が望まれている。発明者等はセリン誘導体を出発
物質として好収率でα−ハイドロキシカルボン酸が得ら
れる方法を見い出し、本発明を完成した。

発明の構成〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素
原子、アルキル基または置換基を有してもよいフェニル
基を示し、Ｒ３は、水酸基。

ＯＲ’基（ｎＡは、アルキル基、水酸基の保護基、置換
基を有してもよいフェニル基、スクシンイミド基または
−Ｎ：ＣＨ−Ｃ＞　基を示す。）、ＳＲ５基（Ｒ５は、
アルキル基、置換基を有しても　よいフェニル基または
置換基を有してもよい５ｊ＆もしくは６員環ヘテロアリ
ール基を示す。）、ＮＲ６Ｂ’基（Ｒ６およびＲ７は、
同一または異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキ
ル基、　置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有
してもよいアラルキル基またはＲ６とＲ７が一緒になっ
て−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ　＝　３．４．５を示す。）
、またはＮＨＮＨＲ８基（Ｒ８は、水素原子、アルキル
基またはフェニル基を示・す。）を示し、Ｙは、ハロゲ
ン原子を示す。〕を有する化合物を塩基で処理して〔式中、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は、前述したものと同意
義を示す。〕を有する化合物に導き、ついでこの化合物
に式　　　　　ＲＭ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（３１１ｍ式中、Ｒは、アルキル基、アルケニル基
０、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有して
もよいベンジル基、置換基を有してもよい５員もしくは
ｓｌ珈へテロアリール基または置換基を有してもよい５
員もしくは６員珈ヘテロアリールメチル基を示し、Ｍは
、ＭｇＸ　（Ｍｇはマグネシウムを示し、Ｘは、塩素、
臭素または沃素を示す。）またはアルカリ金属を示す。

〕を有する化合物を反応させることを特徴とする〔式中
、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は、　前述したものと同意
義を示す。〕を有する化合物の製法である。

上記説明中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’、　Ｒ５，Ｒ８および
Ｒにおけるアルキル基は、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチ
ルまたはｔ−ブチルがあげられる。

Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’＃　Ｒ５，Ｒ’、　１７およびＲに
おける置換基を有するフェニル基の置換基は、たとえば
アルキル、アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、ニトロ基またはシアノ基があけられ、そのア
ルキル基は、たとえばメチル、エチル、プロピルまたは
イソプロピル基があげられ、アルコキシ基は、たとえは
メトキシ、エトキシまたはプロポキシがあげられ、ハロ
ゲン原子は、弗素、塩素または臭素原子があげられる。

Ｒ５およびＲにおける５員もしくは６員環ヘテロアリー
ル基は、たとえはフリル、チェニル、チアゾリルまたは
ピリジルがあげられ、これらの基が置換基を有する場合
の置換基は、前述したフェニル基の置換基の例示と同じ
である。

Ｒ６およびＲ７のアルキル基は、たとえばベンジル、２
−フェネチル、１−フエネチルマタハ３−フェニルプロ
ピルがあげられ、置換基を有するアラルキル基の置換基
は、前述したフェニル基の置換基の例示と同じである、Ｒの置換基を有するベンジル基の置換基は、前述したフ
ェニル基の置換基の例示と同じである。Ｒのへテロアリ
ールメチル基のへテロアリール基は、前述したヘテロア
リール基の例示と同じであり、置換基を有するヘテロア
リールメチル基の置換基は、前述したフェニル基の置換
基の例示と同じである。

Ｒ４の水酸基の保設基は、たとえばｔ−ブチル、アリル
、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、
置換メチル基（該置換基は、たとえばメトキシ、エトキ
シまたはクロロメチメチルチオ、フェニルスルホニルマ
タハニトロフェニルチオがあげられる。）、置換基を有
してもよいアラルキル基（アラルキル基は、たとえばベ
ンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチルが
あげられ、該置換基は、たとえばメチル、エチル、メト
キシまたはエトキシがあげられる。）、−Ｃ（Ｏ１９）
５基（Ｒ９は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプ
ロピルのようなアルキル基な示す。）またはトリ置換シ
リル基（該置換基は、たとえば同一または異なって、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、フェニ
ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシが
あげられる。）があげられる。

Ｒ６およびＲ７のＣ１〜Ｃ１゜のアルキル基は、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、インプロピル、フチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、Ｓ−ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、ノニルまたはデシルがあげられる。

Ｒのアルケニル基は、たとえばビニルまたはアリルがあ
げられる。

Ｍのアルカリ金属は、たとえばリチウム、ナトリウムま
たはカリウムがあげられる。

Ｙのハロゲン原子は、たとえば塩素、臭素または沃素原
子があげられる。

本発明の製法を反応式で示すと次のとおりである。

〔式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｙ、　ＲおよびＭは、前述した
ものと同意義を示す。〕セリン訪導体の７ミノ基を常法に従ってハロゲン原子に
変換して得られる化合物（１１を塩基で処理しグリシド
酸誘導体（２）へ導き（第１工程）、この化合物に求核
試薬（３）を反応（第２工程）させるとα−ハイドロキ
シカルボン酸誘導体（４１が得られる。

第１工程：本反応は、水、メタノール、エタノール、ア
セトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン
または１．２−ジクロロエタン中、２当量以上、好まし
くはｚ１〜３当量の塩基（たとえば水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリンまたは１．８一ジアザビシク
ロ（Ｓ、４．０）ウンデカ−γ−エンがあげられる。）
の存在下、０６〜室温でＱ、５〜！時間行う。反応液に
＊（たとえば硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、
硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、トリフルオロ酢酸、ト
リクロロ酢酸、モノクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸マたはトルエンスルホン酸があげられ
る。）の水浴液を加え中和後溶媒（たとえば第１工程の
反応に使用する溶媒のうち水と混合しない溶媒があげら
れる。）で抽出するとグリシド酸誘導体（２１が得られ
る。こ瓦に得られた化合物（２）は必要に応じて再結晶
またはクロマトグラフィーにより精製できるが、精製せ
ず次の反応に用いることもできる。

第２工程二本反応はエーテルまたはテトラヒドロフラン
中、−７８°〜５０℃好ましくは−２０１：〜室温で１
０分間〜５時間好ましくは０．５〜２時間行う。化合物
（３）は化合物（２）に対して１〜５当量。

好ましくは１〜３当量であり、化合物（３）がグリニヤ
試薬である場合には本反応にハロゲン化鋼（たとえば塩
化第一銅、臭化第一鋼または沃化第一銅があげられる）
をグリニヤ試薬に対して０．１〜０．３当量加えると目
的物の収率が向上する。

本反応終了後常法に従って処理すると目的物（４）が得
られ、必要ならば再結晶またはクロマトグラフィーによ
り！＃製することができる。

発明の効果グリシド酸誘導体（２）に対し求核試薬（３１は位置選
択的反応してα−ハイドロキシカルボンｒａｖｊ導体（
４）を与え、光学活性なセリン命導体から導かれるグリ
シド酸誘導体を用いて本反応を行うと立体選択的に光学
活性なα−ハイドロキシカルボン酸（４１が好収率で得
られる。

以下に実施例をあげ本発明を具体的に説明する。

実施例１゜Ｌ−七り７　ｔｓｓ、ｏ　ｆ　ニ（ｌｋ硫ｍ　２１０　
ｍｌと水２３５０−の混合液を加え一５℃に冷却した。

これに臭化カリウム６５４０１　Ｆを添加後、亜硝酸ソ
ーダ１１器３ｇを水５６０―に溶かした溶液を滴加し。

次いで室温で１時間攪拌後、窒素を通して溶液中の一酸
化窒素ガスを除いた。生成物を酢酸エチル１Ｊで抽出し
、さらに酢酸エチル５００ｍ１で４回抽出後、有機層を
合わせ減圧下、ａｍすると（Ｓ）−α−プロモーβ−ハ
イドロキシププロオン＠２ｒＪＳ、４１が得られた。こ
れを水６００ｍ１　　に浴かし、Ｏ〜５″Ｃに冷却し、
苛性ソーダ１０２ｇを水Ｂｏｏｓｔに溶かした溶液な注
加後、室温で１時間攪拌した。反応液を０〜５℃に冷却
し、　３０％硫酸水素カリウム水溶液８６０耐を加えた
後、酢酸エチル８１で抽出、さらに水層を酢酸エチル５
ｊで２回抽出後、有機層を減圧下濃縮すると無色油状物
１０５４ｆ（収率９Ｔ、８％）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）δｐｐｍ　：３．００　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝３Ｈｚ　　）、　　
　３．５０　（ＩＨ，ＬＪ＝＝３Ｈｚ　）　、　　１１
．１５　（Ｓ、　ＩＨ）ＩＲ：　ｙ：！７　：　３０４
０．１７３０．１２６Ｇ、　ｓｏ。

ｍｐ、４３′ｃ（ベンゼン−ヘキサンより再結晶）〔α
）　Ｄ＋３０．４　（（＝１．５．　ＣＨ３ＣＮ　）実
施例２Ｄ−セリｙ１０ｆを出発原料とし、実施例１と同様の操
作を行い目的物６．５ｇが油状物として得られた。

ＮＭＲ（ｃｎｃｊ５）δｐｐｒｔｔ　：　３，０５　（
２）１．ｄ、Ｊ＝＝ａ′Ｈｚ　）−Ｌ５７　（ＩＨ，ｔ
、　Ｊ＝３）ｉｚ　）、　１１．１０　（ＩＨ，ｓ　）
ｎｅａｔ　　。

ＩＲν　　、　３０２０．１７１５．１２５０（：ｒ’ 〔α］　ｏ　　　３０．０　（Ｃ＝１．０　ＩＣＨ３Ｃ
Ｎ　）実施例１（Ｒ）　−２−ハイドロキシ−４−フェニル酪酸窒素気
流下、ベンジルマグネシウムクロリド（ＩＭ／ｊ−テト
ラヒドロフラン以下ＴＨＦと略す。）１８．１−を−１
０℃に冷却した。　これにヨウ化第−銅１．４９１を加
え、そのままの温度で１０　分間攪拌した。これに（Ｒ
）−グリシド酸２．２９１をＴ）ＩＦ　２０−に洛かし
た液を一１０″Ｃを保つようにカリウム水溶液１００耐
中へゆっくりとそそぎ、酢酸エチル１０ローで２回抽出
した。その酢酸エチル層を飽和１そう水１００　ｍで３
回抽出し１次にこの水層な塩酸でｐＨ中１．５に調整し
、酢酸エチル（１００ｍ）で３回抽出した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、ｒ通抜溶媒を減圧下留去し、トルエ
ンで再結晶すると、目的の（Ｒ）　−２−八ｍＤ１１５
〜１１６℃ 〔α鮎＝　−８，ｓ　（ｃ＝１．　ｇｔｏｌＮＭＲ（ｃ
ｎｃｊ３　）δｐｐｍ　：　１．８３〜２．３５　（２
Ｈ０ｍ）。

２．７９　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２３　　
（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝７．５Ｈ２）、　　７．００　（２）Ｉ、　ｂｒ、
８　）、　　７．２０　（ＳＲ，８）実施例４゜（Ｓ）−グリシド酸とベンジルマグネシワムクロリドを
用い、実施例３と同様に操作すると（Ｓ）　−２−ハイ
ドロキシ−４−フェニル醋酸力８８９６の収率で得られ
た。

〔α〕。＋８．３　（（＝ｌ、　ｇｔｏｌ実施例５゜（Ｒ８）−グリシド酸とベンジルマグネシウムクロリド
を用い、実施例３と同様に操作して（Ｒ８）　−２−ハ
イドロキシ−４−フェニル酪酸が９０％の収率で得られ
た。

実施例６゜ヨを化第−銅６００ηを一１０″Ｃでフェニルマグネシ
ュウムプロミド（２Ｍ／ｊ　−ＴＨＦ　）溶液１７　ｄ
Ｋ加え、窒素雰囲気下３０分攪拌した。これに（Ｂ）−
グリシド酸１ｇの’ｒＨＦ１０−の溶液な内温−１０〜
−５′ｃに保ちながら膚加し、同温度で１時間攪拌後、
室温でさらに１時間攪拌を続けた。反応液を水冷下３０
優硫酸水素カリ　水溶液５Ｑ−中へ注ぎ、次いで酢酸エ
チルＳｏｍｅで２回抽出し、抽出液を重そう水溶液５０
ｇ／で３回抽出し、水層なａｍ酸でｐｕｔにした後、酢
酸エチル（５１ので３回抽出した。硫酸マグネシウムで
乾燥、ｒ通抜、溶媒を減圧下留去すると白色結晶の目的
物１．７１９（収率９０　＊　）が得られた。

〔α］　Ｄ　＋　２９−３２　（（＝＝ｌ　＊　ＣＨ３
０Ｎ　）ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３　＋　ｄ’−０Ｍ８０　）
δｐｐｍ　：　２．１１３〜３．１７（２Ｈ＊　ｒｎ）
ａ　　４３３　　（ＩＨ＃　　ｄｄ、Ｊ＝＝７．５Ｈｚ
　）。

７．２３　（５Ｈ，ｓ）、、７．５０　（２Ｈ，ｂｒＪ
　）実施例Ｔ。

（Ｓ）−β−フェニル乳酸＜Ｓ＞−グリシド酸とフェニルマグネシウムプロミドを
用い、実施例日と同様に操作して（８）−β−フェニル
乳酸が９１％の収率で得られた。

〔α）’Ｉｊ　−２９，５０（Ｃ＝１．　ＣＨ３ＣＮ）
実施例８゜（Ｒ）　−３−ｔ−グチル乳酸ｔ−ブチルマグネシュウムクロリド１７．３ｇＺ（２５
％エーテル溶液）を−１０℃に冷却し、塩化第一銅３０
０　Ｑを加え、窒素気流下同温度で３０分攪拌した後、
（Ｒ）−グリシド酸１ｆＩの’ｉ’）ｉＦ１Ｇｍｌ溶液
な内温−１０〜−ｓ’ｃに保ちながら滴加し、次いで室
温で１時間３０分攪拌をつづけた。実施例３と同様に後
処理を行い目的物１４７ｊｌ（収率８８％）が白色結晶
として得られた。

〔α］　、　＋５．３５　（ｃ＝＝０．９８６．　ＣＨ
，ＣＮ　）ＮＭＲ（ＣＤＣｊ５＋ｄ’−ＤＭ８０　）δ
　　”　１．０３　（９）ｔ−８）ｊｐｍ　　ｅ１．３０〜１−６９　（２Ｈ−ｍ）−４，１０（１Ｈｅ
　ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ　）、　８．３０　（ＩＨ，ｂ
ｒ、ｓ　）実施例９゜（８）　−３−ｔ−ブチル乳酸（８）−グリシド酸とｔ−グチルマグネシウムクロリド
を用い実施例８と同様に操作して（Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ル乳酸が８５％の収率で得られた。

〔α〕０−５．ｓ　（Ｃ：１．　ＣＨ，ＣＮ）実施例１
０゜４−フルオロベンジルプロミド５．６３ｆ、ｈマグネシ
ュウム１．１１とより調整した４−フルオロペンジルマ
グネシウムプロミドのＴＨＦ浴液を一１０′ｃに冷却し
、これにヨウ化第−銅６００■を加えて同温度で３０分
間攪拌し、た。（Ｒ）−グリシド酸１．０３１のＴＩ（
Ｆ　ｔ（ｌ　ｓ／、浴液な−１０〜−５℃に保ちながら
滴加し、次いで室温に戻して１時間攪拌後実施例ａと同
様に後処理を行い目的物１ｌｌ（収率９２％）を得た。

ＮＭＩＬ　（ＣＩ）３ＣＯＣＤ、　）２９９ｍ　；　１
．６６〜１５０　（２Ｈ，ｍ）。

２．８０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１９　
（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝４．５）ｔｚ）、　６．８０〜７．４８　（４）ｔ
、　ｍ）、　Ｔ、ＴＧ（２Ｈ１ｂｒ、８　）実施例１１゜シ品酸３−メチルベンジルマグネシウムクロリドと（Ｒ）−グ
リシド酸を塩化第一銅の共存下実施例３と同様に操作し
て目的物が８７％の収率で得られた。

ＮＭＲ（ｄ’−ＤＭ８０十ＣＤＣｊ５）　　２９９ｍ　
；　　１．ａ１〜２−４０　（２Ｈ−ｍ）−２，３０（
３に、ａ）−２，６５〜３．０５　（２）Ｉ、　ｍ）、
　４．２０　（１）Ｉ、　ｄｄ、　Ｊニア、５Ｈ２）６
．８５〜７．３５　（４Ｈ，ｍ）、　８．９０　（２１
，ｂｒ、　８）実施例１２゜シｒＩＡＷ１（Ｓ）−グリシド酸と３−メチルベンジルマグネシウム
クロリドを用い、実施例１１と同様に操作して（Ｓ）　
−４−（３−）リル）−２−ノーイドロキシ酪酸が８５
％の収率で得られた。

実施例１３゜２−トリフルオロメチルベンジルマグネシウムプロミド
と（Ｒ）−グリシド酸を臭化第一銅の共存下実施例３と
同様に操作して目的物が９３％の収率で得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、＋ｄ６−ＤＭ８０）２９９ｍ　；　
１．８０〜２．５０（２Ｈ，ｍ）、　　１７０〜３．２
１　　（２１（、ｍ）、　　４．３１（ＩＨｓ　ｄｄ＊
　Ｊ＝Ｔｓ５Ｈｚ　）　＃　７−１０〜１−Ｂ　２　（
４Ｈ−ｍ）　−１１、ＩＱ　（２）ｔ、　ｂｒ、　’ａ
　）　。

実施例１４゜（Ｓ）−グリシド酸と２−トリフルオロメチルベンジル
マグネシウムプロミドを用い、実施例１３と同様に操作
して（８）−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）
−２−ノーイドロキシ醋酸が８６％収率で得られた。

実施例１５゜２−メトキシベンジルマグネシウムプロミドと（Ｒ）−
グリシド酸とを臭化第一銅の共存下実施例６と同様に操
作して目的物が８６％の収率で得られた。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３＋ｄ６−ＤＭＳＯ）　δＩ）ｐｍ　
：　　１．７７〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．７１　〜
３．０４　　（２Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、　
　４．２５　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝７．５Ｈ２）１
６．５１　〜７．５２　　（４Ｈ，ｍ）、　　７．９５
　　（２）１．　　ｂｒ、ｓ）実施例１６゜シ陥酸２−メチルベンジルマグネシウムクロリドと（Ｒ）−グ
リシド酸を塩化第一銅の共存下実施例３と同様に操作し
て目的物が９０％の収率で得られた。　。

ＮＭＲ（ｄ’　−０Ｍ８０　）　　２０９ｍ　：　　１
．７５〜２．３５　　（２Ｈ。

ｍ）、　２．２１　（３Ｈ，Ｓ）、　２．６５〜１０１
　（２Ｈ，ｍ）。

４．２２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ　）、　７
．１（４ｎｎｓ）＊７．９１　（２Ｈ，ｂｒ、　ｓ　）実施例１７゜シｒｉ６酸（Ｓ）−グリシド酸と２−メチルベンジルマグネシウム
クロリドを用いて実施例１６　と同様に操作し、（Ｓ）
　−４−（２−トリル）−２−ハイドロキシ酪酸が収率
８５％で得られた。

実施例１Ｂ。

２−クロロベンジルマグネシウムクロリドト（Ｒ）−グ
リシド酸を塩化第一銅の共存下実施例３と同様に操作し
て目的物が９３％の収率で得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ５＋ｄ’−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ；１．
８５〜２．５１（２Ｈ，ｍ）、　１７５〜Ｌ１８　（２
Ｈ，ｍ）、　４．３０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７，５Ｈｚ
　）、　６．９１〜７．５２　（４Ｈ，ｍ）。

７．６５　（２Ｈ，ｂｒ、　ｓ　）実施例１９゜（Ｓ）−グリシド酸と２−クロロベンジルマグネシウム
クロリドを用い実施例１８と同様に操作して（ｓ）　−
４−（２−クロロフェニル）−２−へブドロキシ面酸が
８５％の収率で得られた。

実施例２０゜３−メトキシベンジルマグネシウムプロミドと（Ｒ）−
グリシド酸を臭化第一銅の共存下実施例３と同様に操作
して目的物が８６％の収率で得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ５＋ｄ６−０Ｍ８０）δｐｐｍ　：　
１．８２〜２．４２（２Ｈ＝　ｍＬ　１７０〜３．０７
　（２Ｈｓ　ｍＬ　３−７４　（３Ｈ。

Ｓ）、　４．１５　（ＩＨ，ｄｄ、　ｒ、５ｕｚ）、　
６．６２〜７．４６（４ＨＩ　ｍ）Ｉ　９．２０　（２
ＨＩ　ｂｒ、ｒ）実施例２１゜４−メトキシベンジルマグネシウムクロリドと（Ｒ）−
グリシド酸をヨウ化第−銅の共存下実施例３と同様に操
作して目的物が８８　％の収率で得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ５＋ｄ６−０Ｍ８０）δｐｐｍ　；　
　１．７６〜２．３１１（２Ｈ，ｍ）、　２．６６〜３
．０２　（２Ｈ，ｍ）、　３．５０　（３Ｈ。

ｓ）、　　４．１１　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ
）、　　６．７５　　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝＝８Ｈｚ）、７．１５　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝
８Ｈｚ）ｅ　　９．２０（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）実施例２２゜４−ブロモベンジルマグネシウムプロミドと（Ｒ）−グ
リシド酸を臭化第一銅の共存下実施例３と同様に操作し
て目的物が８７％の収率で得られた。

ＮＭＲ（ｃｐｃＪ３＋ａ’−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ　；　
　１．６５〜２．３３（２Ｉ（、ｍ）、　２．５５〜３
．０２　（２Ｈ，ｍ）、　４．１７　（ＩＩ（。

ｄｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．０３　（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ：８Ｈ２）。

７．３５　（２Ｈｓ　ｄ＝　Ｊ＝８Ｈｚ）、８．９６　
（ＩＨｌｂｒ−ｓ）実施例２３゜４−ニトロベンジルマグネシウムクロリドと（Ｒ）−グ
リシド酸を臭化第一銅の共存下実施例３と同様に操作し
て目的物が９３％の収率で得られた。

ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）２９９ｍ　；　１．８５〜２
．５２　（２Ｈ，ｍ）ｅ２．７１〜３．２２　（２Ｈ，
ｍ）ｓ　ム、２８　（ＩＨ，ｄｄ、　　５＝−７，５Ｈ
ｚ）、　　７．４Ｑ　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝：９１（ｚ）
。

８．１１　（＋２Ｈ，、ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）、　９．
７０　（２Ｈ，ｂｒ、　ｓ　）実施例２４゜２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシペンジルマグネシ
ウムクロリドと（Ｒ）−グリシド°酸を臭化第一鋼の共
存下実施例３と同様の操作を行い目的物の２−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル体力ｔ９０％の収率で得られた。これ
を弗化テトラブチルアンモニウム又は弗化カリと常法に
従って処理する事により目的物が得られた。

ＮＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ＋ＣＤＣＪ５　）２９９ｍ　；
　１．５５−２．０４（２Ｈ，ｍ）、　′Ｌ７２〜３．
０５　（２Ｈ，ｍ）、　４．２２　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊニア、５Ｈｚ）、　６．４５〜７．４０　（
４１（、ｍ）ｓ９．６６　　（３Ｈ，ｂｒ、ｓ）実施例２５゜（Ｒ）−β−フェニル乳酸（Ｒ）−グリシド酸１ｆ／をＴＨＦ１０鱈ｌに溶かし一
３０″ｃＫ冷却した。これにフェニルリチウムの溶＊　
１２．６　ｍｌ　（２Ｍ／　Ｊ−シクロヘキサン−ジエ
チルエーテル）を滴加し、−５〜５℃で２時間攪拌後１
Ｎ塩酸２０−を加え、次いで酢酸エチル５０、ｔで抽出
した。飽和重ａ水３０ｍ１で抽出し、水層に酢酸エチル
Ｓｏｄと濃塩酸５ｄを加えて抽出を行い、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥後、ｒ過、Ｓａすると目的物が８５
％の収率で得られた。このものへ物理データは実施例６
のそれらと一致した。

実施例２６゜（Ｒ）−グリシド（４−メトキシ）アニリド１ダをＴＨ
ＦＩＯ−に溶かし、　これをエチルマグネシウムプロミ
ド１０震ｔ　（３Ｍ／ｊ−エーテル）、ＴＨＦ　１０　
ｍｌおよびヨウ化第−銅０．６ｇの混合液に一２０℃〜
−１０℃で滴加した。０℃で１時間　攪拌後、反応液を
氷冷した３０％硫酸水素カリウム水溶液３０−に注ぎ、
酢酸エチル５０耐で３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥、ｆ通抜、減圧下溶媒を留去して目的物０．９２ｆ（
収率８０％）が白色粉末として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ５）δＥ’ｐｍ　；　Ｑ、７０〜′Ｌ
３０　（７Ｈ＊　ｒｎ）−３，７５（ＳＬ　ｓＬ　３．
９０　（ＩＨｓ　ｂｒ−５）ｅ４、ＱＯ〜４．４０　（
ＩＨ，ｍ）、　６．７８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）
、　７．４０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２）、　８．５
０　（ＩＨ。

ｂｒ、ｓ）実施例２７゜（Ｒ）−グリシド（４−メトキシ）アニリド１１　ｉｔ
　ＴＨＦ　１Ｇ　ｍｌに溶かし、　これをベンジルマグ
ネシウムクロリドＩＪ　ｆ　／　ＴＨＦ　２Ｇ−とヨウ
化第−銅ａ、３ｙの混合液中に内温−２０〜−１０℃に
保ちながら滴加した。滴加後室温で２時間攪拌した後、
３０％硫酸水素カリ水溶液３０ｄ中に注加し、酢酸エチ
ル６０Ｗ１ｔで２回抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮すると目的物１．１９ｇ（収率８１ｇ６）が
得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ５＋ｄ’−ＤＭＳＯ）２９９ｍ　；　
ｔ、７０−２．３０（２に、　ｍ）、　２．５０−４．
ＱＯ（２Ｈ，ｍ）、　Ｓ、Ｔ２　（３）Ｉ。

ｓ）、　４．３０〜４．５５　（１１，ｍ）、　５．２
０　（ＩＨ，ｂｒ。

Ｓ）、　６．８２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９）ＩＺ）、　
７．２０　（５Ｈ，Ｓ）。

Claims

【特許請求の範囲】１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または異なつて、
水素原子、アルキル基または置換基を有してもよいフェ
ニル基を示し、Ｒ＾３は、水酸基、ＯＲ＾４基（Ｒ＾４
は、アルキル基、水酸基の保護基、置換基を有してもよ
いフェニル基、スクシンイミド基または▲数式、化学式
、表等があります▼基を示す。）、ＳＲ＾５基（Ｒ＾５
は、アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基また
は置換基を有してもよい５員もしくは６員環ヘテロアリ
ール基を示す。）、ＮＲ＾６Ｒ＾７基（Ｒ＾６およびＲ
＾７は、同一または異なつて、水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿
１＿０のアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基
、置換基を有してもよいアラルキル基またはＲ＾６とＲ
＾７が一緒になつて−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基（ｎ＝３、
４、５を示す。）、▲数式、化学式、表等があります▼
基もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基を示す
。）またはＮＨＮＨＲ＾８基（Ｒ＾８は、水素原子、アルキ
ル基またはフェニル基を示す。）を示す。〕を有する化
合物に式ＲＭ〔式中、Ｒは、アルキル基、アルケニル基、置換基を有
してもよいフェニル基、置換基を有してもよいベンジル
基、置換基を有してもよい５員もしくは６員環ヘテロア
リール基または置換基を有してもよい５員もしくは６員
環ヘテロアリールメチル基を示し、Ｍは、ＭｇＸ（Ｍｇ
はマグネシウムを示し、Ｘは、塩素、臭素または沃素を
示す。）またはアルカリ金属を示す。〕を有する化合物
を反応させることを特徴とする式▲数式、化学式、表等
があります▼ 〔式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、前述した
ものと同意義を示す。〕を有するα−ハイドロキシカル
ボン酸誘導体の製法。２）式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または異なつて、
水素原子、アルキル基または置換基を有してもよいフェ
ニル基を示し、Ｒ＾３は、水酸基、ＯＲ＾４基（Ｒ＾４
は、アルキル基、水酸基の保護基、置換基を有してもよ
いフェニル基、スクシンイミド基または▲数式、化学式
、表等があります▼を示す。）、ＳＲ＾５基（Ｒ＾５は
、アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基または
置換基を有してもよい５員もしくは６員環ヘテロアリー
ル基を示す。）、ＮＲ＾６Ｒ＾７基（Ｒ＾６およびＲ＾
７は、同一または異なつて、水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１
＿０のアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、
置換基を有してもよいアラルキル基またはＲ＾６とＲ＾
７が一緒になつて−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基（ｎ＝３、４
、５を示す。）、▲数式、化学式、表等があります▼基
もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基を示す。）またはＮＨＮＨＲ＾８基（Ｒ＾８は、水素原子、アルキル基
またはフェニル基を示す。）を示し、Ｙは、ハロゲン原
子を示す。〕を有する化合物を塩基で処理して式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、前述したもの
と同意義を示す。〕を有する化合物に導き、ついでこの
化合物に式ＲＭ〔式中、Ｒは、アルキル基、アルケニル基、置換基を有
してもよいフェニル基、置換基を有してもよいベンジル
基、置換基を有してもよい５員もしくは６員環ヘテロア
リール基または置換基を有してもよい５員もしくは６員
環ヘテロアリールメチル基を示し、Ｍは、ＭｇＸ（Ｍｇ
はマグネシウムを示し、Ｘは、塩素、臭素または沃素を
示す。）またはアルカリ金属を示す。〕を有する化合物
を反応させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、前述した
ものと同意義を示す。〕を有する化合物の製法。