JPS62228014A - 鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は有機ゲルマニウム化合物を主剤とする強力な鎮
痛剤に関するものである。

［従来の技術］ 炭素の同族体であるゲルマニウムＧｅは、シリコンＳｉ
と同様に半導体効果を示すということもあって、長年に
亙って主に物理学や無機化学の分野での研究対象となっ
ていた元素であるが、近年になって、ゲルマニウムの有
機化合物に関する研究やその結果の発表が活発に行なわ
れるようになるに従い、各方面、特に医学や薬学の分野
からも注目されるようになった。

例えば、ゲルマニウムのプロピオン酸誘導体と酸素原子
とが２＝３の割合で結合した有機ゲルマニウム化合物で
あるカルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイＦ　
（ＧｅＣＨ２Ｃ１１２ＣＯＯＨ）　２０３　　（以下、
セスキオキサイドという）については、自然高血圧症ラ
ットの血圧降下作用やアミロイド変化の軽）酸作用のみ
ならず、マクロファージやＮＫ細胞の活性化並びにイン
ターフェロン誘起による抗腫瘍作用等を示すことが報告
され、臨床的にも試用されている。

而して、前記セスキオキサイドの臨床的試用に際しては
、耐え難い癌性疼痛が軽減されたり麻薬投与回数が減少
したりすることが多いとの報告や、当該セスキオキサイ
ドかモルヒネの鎮痛作用を増強するとの１ｉ１２告もな
されているが、ごく最近になって、このような鎮痛効果
には生体内でつくられたモルヒネと類似の作用を営む物
質、つまり内因性モルヒネ様物質が関与しているとの説
が提唱されるようになった。

即ち、生体内にはモルヒネが特異的に結合する受容体と
、該受容体に結合する内因性のモルヒネ様物質とが存在
し、後者が遊離して前者に結合すれば鎮痛効果が観られ
、又、内因性モルヒネ様物質のほとんどがペプタイ１く
化合物であるため、それらを分解する酵素が作用すれば
鎮痛効果が消失するというものであり、従って、前記セ
スキオキサイ１くが前記内因性モルヒネ様物質の遊離を
促進するか、或いは、それらを分解する酵素の活性を阻
害するものであれば、この説に従って前記した鎮痛効果
の機序を説明することができる。

斯る観点から研究を続行した結果、本発明の発明者の一
部は前記セスキオキサイドが、内因性モルヒネ様物質と
してＨｕｇｈｅｓらにより最初に発見されたエンケファ
リン Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｂｅ−Ｍｅｔ（Ｌｅｕ
）−０Ｈを分解する酵素であるジペプチジルアミノベプ
チデースの一種及び所謂エンケファリネースＡに対して
阻害活性を示すことを見出し、更に研究を重ねた上で、
前記セスキオキサイドにおける酸素原子を硫黄原子で置
き換えた有機ゲルマニウムセスキスルフィ１り（以下、
セスキスルフィドという）の中に、ウシ縦走筋由来の各
種エンケファリン分解酵素に対し極めて強い阻害活性を
示すものが存在することも見出している（特開昭６０−
１６９９７号参照）。

［発明が解決しようとする問題点］ 而して、内因性モルヒネ様物質に対する各種分解酵素の
作用点は同一ではなく、例えば、上記エンケファリンに
対し、アミノペプチデースばｔｙ＋〜ｏｓｉｎｅを、ジ
ペプチジルアミノペプチデースはＴｙｒ−Ｇｌｙを、ジ
ペプチジルカルボキシペプチデースはＴｙｒ−Ｇｌｙ−
Ｇｌｙを、そしてカルボキシペプチデースはＴｙｒ−Ｇ
ｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅをそれぞれ遊離することが知られ
ており、このような多種類の酵素に阻害活性を有する化
合物については、すべての分解酵素に等しく活性を有す
ることも重要であるが、特定の酵素に対し低濃度で選択
的に阻害活性を示すという性質の要求される場合もある
。

然し乍ら、前記セスキオキサイ１くばＩＣ−、ｏが最低
でも１．９ｍｇ／　ｍ文と高く、一方、前記セスキスル
フィ１くばエンケファリン分解酵素の全般に対し阻害活
性を示すというように、従来のこの種化合物には前記要
求を満足するものは存在しなかった。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は上述した従来技術の難点を解消することを目的
としてなされたもので、本発明の鎮痛剤は、 式 式中、Ｒ３はメヂル基、エチル基等の 低級アルキル基を、　Ｒ２乃至Ｒ４は水素原子、Ｒ工と
同様の低級アルキル基又は置換若しくは焦置換のフェニ
ル基 を、Ｚは水酸基、アミノ基又は０− Ｍｅｔａｌ基［ＭｅｔａｌはＮａ、Ｃａ等の金属を表わ
すコをそれぞれ表わす で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とすること
を特徴とするものである。

以下に本発明の詳細な説明する。

まず、前記式■で表わされる有機ゲルマニウム化合物に
ついて説明すると、これは置換基Ｒ□が３つ結合したゲ
ルマニウム原子にプロピオン酸の誘導体ｃ−ｃ−ｃｏｚ
が結合し、該プロピオン酸誘導体の骨格上でゲルマニウ
ム原子のα位に置換基Ｒ２及びＲ３が、又、β位には置
換基Ｒ４が結合したゲルミルプロピオン酸の誘導体であ
る。

而して、前記置換基Ｒ工はメチル基、エチル基、プロピ
ル基等の所謂低級アルキル基を示し、置換基Ｒ２乃至Ｒ
４は水素原子、前記Ｒ１と同様の低級アルキル基又は置
換若しくは無置換のフェニル基を示し、一方、置換基Ｚ
は水酸基、アミノ基又は〇−Ｍｅｔａ１基［Ｍｅｔａｌ
はナトリウム、カリウム等の金属を表わす］を示してお
り、従って、本発明に使用する上記有機ゲルマニウム化
合物を例示すれば次のようなものがある。

（Ｃ２Ｈ５）　３Ｇｅｌ：Ｒ２−Ｃｔ（２−ＣＯＯＨ（
１）ＣＣ２Ｈ５）　３Ｇｅ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ
２（８）（ＣＨ３）３Ｇｅ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ
（１，５）（ＣＨ３）　３Ｇｅ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ
ＮＨ２（２２）一方、このような構造の化合物は種々の
方法で製造することができる。

例えば、下記反応式に示すとおり、Ｘ・ＯＨの化合物Ｉ
′は、対応するトリクロルゲルマニウム化合物ＩＩに、
焦水条件下エチルエーテル等の有機溶媒中で、グリニヤ
ール試薬ＩＩＩを作用させれば良く、又、Ｘ＝ＮＨ２の
化合物工″は、化合物■′をチオニルクロライ１くで扱
って酸クロライドＩＩＩとした後、アンモニアＮＨ３を
作用させれば良いのである。

■′ 又、上記反応に用いるトリクロルゲルマニウム化合物Ｉ
Ｉは、例えば特公昭４６−２９６４号に開示されている
方法に準じ、 のようにして製造しても良いが、直接にアクリル酸誘導
体と反応させて、 のようにし・て得ることもできる。

このようにして製造した有機ゲルマニウム化合物は、例
示した（１）〜（２８）を含め、無色透明の結晶若しく
は油状物であり、元素分析の実験値はそれぞれの化学式
より算出される計算値と誤差範囲内で合致し、又、赤外
線吸収（ＩＲ）スペクトルや核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）
スペク１ヘルは、いずれも本発明化合物が前記一般式■
で表わされるものであることをよく支持している。

［発明の作用及び効果］ 而して、上記有機ゲルマニウム化合物は公知化合物であ
る前記セスキオキサイＩくのゲルマニウム−酸素結合や
、それに類似する前記セスキスルフィ１くのゲルマニウ
ム−硫黄結合は有していないが、それらにはないゲルマ
ニウム−低級アルキル基結合を有しているので、これを
生体に投与すれば、抗腫瘍作用等とは別個の薬理作用を
発揮する可能性も大であるが、この＊機ゲルマニウム化
合物の有用性は、前述したエンケファリン分解酵素のエ
ンケファリン分解作用を強力に阻害する点にある。

即ち、すでに述べたように、Ｈｕｇｈｅｓらが単離し構
造を決定したエンケファリン １１２Ｎ−Ｔｙｒ−Ｇ　１ｙ−Ｇ　ｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅ
ｔ（Ｌｅｕ）−０Ｈを分解する酵素としてはジペプチジ
ルアミノペプヂデースやアミノペプチデース、カルポキ
シペプチデース等が発見されているが、前記化合物の存
在下に前記エンケファリン又はそのモデル化合物に対し
て前記酵素を作用させたところ、前記化合物が特定の酵
素の作用を強く阻害することが判明したのである。

従って、これら有機ゲルマニウム化合物を主剤とし、錠
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等適宜の固型剤や注射剤
等の水剤等に調整し、これを生体に投与すれば、前記分
解酵素の作用が強く阻害され、エンケファリンの有効利
用率が向上するから、モルヒネ等の麻薬様物質の投与に
よる薬効が顕著化すると共に同一の薬効を得るために使
用する麻薬様物質の量を減することができ、連用による
習慣性や耽溺性といった副作用を軽減することができる
のである。

［実施例］ 次に本発明の実施例について述べる。

実施例１　化合物（１）〜（７）　、　（１５）へ−（
２１）の合成化合物１の合成 ３−トリクロルゲルミルプロピオン酸（５０，４ｇ。

０．２ｍｏｌ）を無水エチルエーテルに溶解し、水冷下
に無水エチルエーテル中で調整したエチルマグネシウム
ブロマイド（０，９０ｍｏｌ）を滴下し、１時間還流す
る。冷却後、希塩酸により加水分解し、エーテル層を分
取して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エーテルを留去す
る。残香を減圧蒸留に付すと、目的化合物を１３３〜１
３４°Ｃ／　４　ｍｍ１ｇで４０．３ｇ得る。（収率８
Ｂ、４％） Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ、：　Ｃ，４６，４１；Ｈ，８，
６６；Ｇｅ、３１．１７；Ｆｏｕｎｄ　　　　：　Ｃ，
４６，２０；Ｈ，８，７９；Ｇｅ、３１．０５゜ＩＲｖ
ＫＢｒ／ｍａｘ　ａｍ−”：１７０８（Ｃ＝Ｏ）、５７
８（Ｇｅ−Ｃ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣＩ４）δ：０．７５
（２Ｈ，ｍ）　、０．５０〜１．２０（２Ｈ，ｍ）１．
０３（３Ｈ，ｍ）、２．３７（２Ｈ，ｔ）。

１１．８１（ＬＨ，ｓ） ＭＳ　ｍ／ｅ：２０５（Ｍ−Ｃ２Ｈ５）他の化合物（２
）〜（７）も上記と略同様の方法で合成することができ
、得られた化合物は表（１）ａに示すような物理化学的
特性のものであった。

更に化合物（１５）〜（２１）も、グリニヤール試薬と
してメチルマグメジウムブロマイドを用いる他は上記と
略同様の方法で合成することができ、得られた化合物は
表（１）ｂに示すような物理化学的特性のものであった
。

実施例２　化合物（８）〜（１４）、（２２）〜（２８
）の合成化合物（８）の合成 ３−トリエチルゲルミルプロピオン酸（１１，５ｇ。

４９ｍｍｏ１．）にチオニルクロライド（３０ｇ、２７
０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流後、過剰のチオニ
ルクロライドを留去し、減圧蒸留により３−トリエチル
ゲルミルプロピオン酸クロライドを得た（１０２°Ｃ／
８ｍｍＨｇ、７８．８％） この化合物（９，６ｇ、　３８ｍｍｏｌ）をエチルエー
テルに溶解し、水冷下に２８％アンモニア水３０　ｍｌ
に滴下する。次にエーテル層を分離し、硫酸ナトリウム
で乾燥した後、エーテル層を留去し、得られた結晶なｎ
−ヘキサンで再結晶することにより、目的化合物を５．
０ｇ得た（収率５６．８％）。

Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ、　：Ｃ，４６，６２；　Ｈ，９
，１３；　Ｇｅ、３１．３１；Ｎ、６．０４ Ｆｏｕｎｄ　　　　：Ｃ，４６，５７；　Ｈ，９，１０
；　Ｇｅ、３１．２０；Ｎ、６．０５ ＩＲｖＫＢｒ／ｍａｘ　ｃｍ−’：３４００，３２００
（ＣＨ）、１６６０（Ｃ＝０）１６３０（ＣＨ）　、５
８０（Ｇｅ−Ｃ）Ｊ（−ＮＭＲ（Ｃ：ＤＣ１３）　　δ
：０．５５〜０．９０（２１１，ｍ、）、　０．５５〜
１．２０（２Ｈ，ｍ、）、　　１．０３（３Ｈ，ｍ）、
２ｉ、７（２Ｈ，ｔ）、　６．１０．６．９０（２Ｈ，
ｂｒ）ＭＳ　ｍ／ｅ：８９２（Ｍ＋） 他の化合物（９）〜（１４）、（２２）〜（２８）も上
記と略同様の方法で合成することができ、得られた化合
物は表（２）ａ、ｂに示ずような物理化学的特性のもの
であった。

実施例３　本発明化合物の鎮痛効果 上記化合物をエンケファリン若しくはそのモデル化合物
に加え、一定時間インキュベートした後にエンケファリ
ンの分解酵素に対する阻害率を測定したところ、これら
化合物は特定の酵素に対し全体的に高い阻害率を示した
。

その−例を表（３）に示す。

表（３） 膜由来のアミノペプチデース及びジペプチルジルアミノ
ペブチテ゛−スを、又、ＡＧＥはモルモット由来のアン
ジオテンシン変換酵素をそれぞれ示し、又、各種分解酵
素の調整は、Ｇｏｒｅｕｓｔｅｉｎ　ａｎｄＳｎｙｄｅ
ｒ　Ｓ、Ｈ，らの方法（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、２５．２０
６５［１９７９］　）に準じて部分精製し、一方、本発
明剤の分解酵素に対する阻害活性の測定は、例えば、ジ
ペプチジルアミノペプチデースはＴ、Ｈａｚａｔｏ。

Ｍ、Ｓｈｉｍａｍｕｒａ、　Ｔ、Ｋａｔａｙａｒｎａ　
ａｎｄ　Ｔ、Ｙａｍａｍｏｔｏらの方法（Ｂ、Ｂ、Ｒ，
Ｃ，、ｖｏｌ、　１０５，４７０〜４７５［１！１１８
２］　、又、アミノペプチデースはＭ、Ｓｈｉｍａｍｕ
ｒａ、　Ｔ、Ｈａｚａｔ。

ａｎｄ　Ｔ、Ｋａｔａｙａｍａらの方法（Ｂ、Ｂ、Ａ、
、ｖｏｌ　７５６，２２３〜２２９　［１９８３］）又
はこれらに準する方法により行った。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼………（ I ） 式中、Ｒ＿１はメチル基、エチル基等の 低級アルキル基を、Ｒ＿２乃至Ｒ＿４は水 素原子、Ｒ＿１と同様の低級アルキル基又 は置換若しくは無置換のフェニル基 を、Ｚは水酸基、アミノ基又はＯ− Ｍｅｔａｌ基［ＭｅｔａｌはＮａ、Ｃａ等の金属を表わ
   す］をそれぞれ表わす で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とすること
   を特徴とする鎮痛剤。