JPS6293293A - 有機ゲルマニウム化合物及びそれを主剤とした鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な有機ゲルマニウム化合物及び該有機ゲル
マニウム化合物を主剤とする強力な鎮痛剤に関するもの
である。

【従来の技術〕

炭素の同族体であるゲルマニウムＧｅは、シリコンＳｉ
と同様に半導体効果を示すということもあって、長年に
亘って主に物理学や無機化学の分野での研究対象となっ
ていた元素であるが、近年になって、ゲルマニウムの有
機化合物に関する研究やその結果の発表が活発に行なわ
れるようになるに従い、各方面、特に医学や薬学の分野
からも注目されるようになった。

例えば、ゲルマニウムのプロピオン酸誘導体と酸素原子
とが２＝３の割合で結合した有機ゲルマニウム化合物で
あるカルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイド（
ＧｅＣＨ，ＣＨ，Ｃ００Ｈ）、０３（以下、セスキオキ
サイドという）については、自然高血圧症ラットの血圧
降下作用やアミロイド変化の軽減作用のみならず、マク
ロファージやＮＫ細胞の活性化波にインターフェロン誘
起による抗腫瘍作用等を示すことが報告され、臨床的に
も試用されている。

而して、前記セスキオキサイドの臨床的試用に際しては
、耐え戴い癌性疼痛が軽減されたり麻薬投与回数が減少
したりすることが多いとの報告や、当該セスキオキサイ
ドがモルヒネの鎮痛作用を増強するとの報告もなされて
いるが、ごく最近になって、このような鎮痛効果には生
体内でつくられたモルヒネと類似の作用を営む物質、つ
まり内因性モルヒネ様物質が関与している・どの説が提
唱されるようになった。

即ち、生体内にはモルヒネが特異的に結合する受容体と
、該受容体に結合する内因性のモルヒネ様物質が存在し
、後者が遊離して前者に結合すれば鎮痛効果が観られ、
又、内因性モルヒネ様物質のほとんどがペプタイド化合
物であるため、それらを分解する酵素が作用すれば鎮痛
効果が消失するというものであり、従って、前記セスキ
オキサイドが前記内因性モルヒネ様物質の遊離を促進す
るか、或いは、それらを分解する酵素の活性を阻害する
ものであれば、この説に従って前記した鎮痛効果の機序
を説明することができる。

斯る観点から研究を続行した結果１本発明の発明者らは
前記セスキオキサイドが、内因性モルヒネ様物質として
Ｈｕｇｈｅｓらにより最初に発見されたエンケファリン Ｈ−Ｔｙｒ　−Ｇｌｙ　−Ｇｌｙ　−Ｐｈｅ　−Ｎｅｔ
　（Ｌｅｕ　）　−ＯＨを分解する酵素である猿脳由来
のジペプチジルアミノペプチデースの一種類及び所謂エ
ンケファリネースＡに対して阻害活性を示すことを見出
し。

更に研究を重ねた上で、前記セスキオキサイドにおける
酸素原子を硫黄原子で置き換え有機ゲルマニウムセスキ
スルフィド（以下、セスキスルフィドという）の中に、
ウシ縦走筋由来の各種エンケファリン分解酵素に対し極
めて強い阻害活性を示すものが存在することも見出して
いる（特開昭６０−１６９９７号参照）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

而して、エンケファリンに対する各種分解酵素の作用点
は同一ではなく、アミノペプチデースは、ｔｙｒｏｓｉ
ｎｅを、ジペプチジルアミノペチデースはＴｙｒ　−Ｇ
ｌｙを、ジペプチジル力ルポキシベプチデースはＴｙｒ
　−Ｇｌｙ　−Ｇｌｙを、そしてカルボキシペプチデー
スはＴｙｒ　−Ｇｌｙ　−Ｇｌｙ　−Ｐｈｅをそれぞれ
遊離することが知られており、このような多種類の酵素
に阻害活性を有する化合物については、すべての分解酵
素に活性を有することも重要であるが、特定の酵素に対
し低濃度で阻害活性を示すという特異性の要求される場
合もある。

然し乍ら、前記セスキオキサイドはＩＣ，。が最低でも
１　、９　ｍｇ　／　ｍＱと高く、一方前記セスキスル
・フィトはエンケファリン分解酵素の全般に対し阻害活
性を有するというように、従来のこの種化合物には前記
要求を満足するものは存在しなかった。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は上述した従来技術の難点を解消することを目的
としてなされたもので本発明により提供される有機ゲル
マニウム化合物は。

式 式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、低級アルキル基又は置
換若しくは無置換のフ ェニル基を、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ
４は低級アルキル基をそれぞれ表わす で表わされることを特徴とするものであり、又、本発明
の鎮痛剤は、 式 ％式％ 式中、Ｒ工及びＲ２は水素原子、低級アルキル基又は置
換若しくは無置換のフ ェニル基を、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ
４は低級アルキル基をそれぞれ表わす で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とすること
を特徴とするものである。

以下に本発明の詳細な説明する。

まず、前記式Ｉで表わされる本発明の有機ゲルマニウム
化合物について説明すると、これはゲルマニウム原子に
プロピオン酸の低級アルキルＲ，エステルが結合し、該
プロピオン酸骨格上でゲルマニウム原子のα位には置換
基Ｒえ及びＲ２が、又、β位には置換基Ｒ１が結合した
ゲルミルプロピオン酸を基本骨格とし、その基本骨格の
ゲルマニウム原子と、硫黄原子とが２：３の割合で結合
した。エチルゲルマニウムセスキスルフィド誘導体であ
る。

而して、前記置換基Ｒ□及びＲ２は水素原子やメチル基
、エチル基、プロピル基等の所謂低級アルキル基又は置
換若しくは無置換のフェニル基を示し。

置換基Ｒ１は水素原子又は前記Ｒ１又はＲ２と同様の低
級アルキル基を示し、一方、置換基Ｒ４は前記Ｒ工又は
Ｒ２と同様の低級アルキル基を示しており、従って１本
発明有機ゲルマニウム化合物を例示すれば次のようなも
のがある。

（Ｇｅ−Ｃ，Ｈｚ　−ＣＩ（、−ｃｏｏｃｎ、）ｚｓ、
　　　　　　（Ｌ）（Ｇｅｃｏ、−ｃＨ，−ｃｏｏｃｔ
Ｈｖ）ｚｓ３（７）尚、本発明化合物は、前述のとおり
ゲルミルプロピオン酸と硫黄原子とが２＝３の割合で結
合したものであるから、その割合を用いて上記のように
表わしたが１本発明化合物は、 又は のように表わすこともできる。

このような構造の本発明化合物は種々の方法で製造する
ことができる。

例えば、下記反応式に示すとおり、対応するトリクロル
ゲルマニウム化合物（■）に、ピリジン等の塩基の存在
下ベンゼン等の有機溶媒中で、乾燥硫化水素Ｈ，Ｓガス
を作用させれば良いのである。

■ 尚、上記反応式に於いては、硫化水素ガスを作用させた
段階で、トリメルカプト体 ■ が生成すると考えられるが、このトリメルカプト体（ｍ
）は単離しても単離しなくても良く、単離した場合には
分子間で脱硫化水素反応が起って一般式（１）の構造に
なり易い。

又、上記反応に用いるトリクロルゲルマニウム化合物（
ＩＩ）は、例えば特公昭４６−２９６４号に開示されて
いる方法に準じ。

のようにして製造しても良いが、直接にアクリル酸誘導
体と反応させて Ｒ□ のようにして得ることもできる。

このようにして製造した本発明化合物は１例示した（１
）〜（１２）を含め、無色透明の結晶若しくは油状物で
あり、元素分析の実験値はそれぞれの化学式より算出さ
れる計算値と誤差範囲内で合致し。

又、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルや核磁気共鳴吸収（
ＮＭＲ）スペクトルは、いずれも本発明化合物が前記一
般式（１）で表わされるものであることをよく支持して
いる。

而して１本発明有機ゲルマニウム化合物は公知化合物で
ある前記セスキオキサイドのゲルマニウム−酸素結合に
類似するゲルマニウム−硫黄結合を有しているので、こ
れを生体に投与すれば、それ同様に抗腫瘍作用等を発揮
する可能性は大であるが、本発明有機ゲルマニウム化合
物の有用性は。

前述したエンケファリン分解酵素のエンケファリン分解
作用を強力に阻害する点にある。　　　　゛即ち、すで
に述べたように、Ｈｕｇｈｅｓらが単離し構造を決定し
たエンケファリン Ｈ，Ｎ　−Ｔｙｒ　−Ｇｌｙ　−Ｇｕｙ　−Ｐｈｅ　−
Ｍｅｔ　（Ｌｅｕ）　−ＯＨを分解する酵素としてはジ
ペプチジルアミノペプチデースやアミノペプチデース、
カルボキシペプチデース等が発見されているが１本発明
化合物の存在下に前記エンケファリン又はそのモデル化
合物に対して前記酵素を作用させたところ１本発明化合
物が特定の酵素の作用を強く阻害することが判明したの
である。

本発明化合物の上記作用は極めて強力且つ選択的であり
、例えば化合物（６）はエンケファリンに対する猿脳膜
結合酵素由来のジペプチジルアミノベプチデースのみを
、　ＩＣｓ、値にして２７ｇｇ／−と低値で阻害するの
であり、従って、本発明有機ゲルマニウム化合物を主剤
とし１錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等適宜の固型剤
や注射剤等の水剤等に調製し、これを生体に投与すれば
、前記分解酵素の作用が強く阻害され、エンケファリン
の有効利用率が向上するから、モルヒネ等の麻薬様物質
の投与による薬効が顕著化すると共に同一の薬効を得る
ために使用する麻薬様物質の量を減することができ、連
用による習慣性や耽溺性といった副作用を軽減すること
ができるのである。

尚、近時同様にエンケファリンを分解する酵素の作用を
阻害して鎮痛作用を発揮する物質として。

ジペプタイドであるキヨートルフィンが注目されてはい
るが、このキ１−ドルフィンのジペプチジルアミノベプ
チデースに対する阻害活性はＩＣ６゜にして５０ｇｇ／
−であるので、本発明化合物の阻害活性がいかに強力で
あるかがわかる。

〔実施例〕

次に本発明の実施例について述べる。

実施例１　　化合物（１）〜（６）の合成化合物１の合
成 ３−トリクロルゲルミルプロピオン酸メチル（５゜３２
ｇ、２０ｍｏｌ）を無水ベンゼン（１００＋ｄ）に溶解
し、水冷下無水ピリジン（５，２ｇ、６６＋ｎｍｏｌ）
を加え撹拌し、乾燥硫化水素ガスを１時間導入する。析
出する結晶をメタノール（５０ｍｌ）と撹拌して洗浄後
、テトラヒドロフランより再結晶すると、ｍｐ１５９−
１６０℃の無色鱗片状結晶３．２　ｇ　（７７，０％）
を得た。

Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ、：Ｃ，２３，１２；Ｈ，３，０
４；Ｇｅ、３４．９３；Ｓ、２３．１５ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，２３，０７；Ｈ，３，４２；Ｇｅ、３
４．７８．Ｓ、２３．０１１ＲＹ　ＫＢｒ／ｎ＋ａｘ　
３°’　：　１７２５（Ｃ＝ｏ）　、４２０（Ｇｅ−３
）’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、　）δ：２．０３（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝１１．ＯＨｚ、Ｇｅ−Ｃ１（□）、２．７２
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝１１．ＯＨ，、ｅｌ＋、−ＧＯ）−３
，７３（３１１−ｓ、−ＣＨ３）ＭＳ　　ｍ／ｅ：８３
６（Ｍ＋１） 他の化合物（Ｚ）〜（６）も上記と略同様の方法で合成
することができ、得られた化合物は表（１）に示すよう
な物理化学的特性のものであった。

実施例２　　化合物（７）〜（１２）の合成化合物（７
）の合成 ３−トリクロルゲルミルプロピオン酸エチル（５゜６　
ｇ　、　２０ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（１００ｍｌ）
に溶解し、水冷上無水ピリジン（５，２ｇ　、６６■ｏ
ｌ）を加え撹拌し、乾燥硫化水素ガスを１時間導入する
。析出する結晶をメタノールより再結晶すると、　ｍｐ
８２−８４℃の無色針状結晶３．８８　ｇ　（８７，６
％）を得た。

Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ、：Ｃ，２７，０７；Ｈ，４，０
９ｊＧｅ、３２．７３；Ｓ、２１゜Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，２
６，８７；Ｈ，４，０８：Ｇｅ、３２．６５；Ｓ、２１
．７８ＩＲγにＢｒ／ｌ１ｌａｘ　ｃｍ−’　：Ｌ７２
５（Ｃ＝Ｏ）、４２０（Ｇｅ−Ｃ）”　Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ、）　　δ　二２．０２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．Ｏ
Ｈｚ、Ｇｅ−ＣＨ２）、２．７０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．
ＯＨｚ、ＣＩ（、−ＣＯ）、４．２０（２１１，ｑｕ、
Ｊ＝７．３１１ｚ、Ｏ−Ｃ用２）、１．２８（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７．３１（ｚ、−Ｃ旦、）ＭＳ　　ｍ／ｅ：８９
２（Ｈｆ） 他の化合物（８）〜（１２）も上記と略同様の方法で合
成することができ、得られた化合物は表（２）に示すよ
うな物理化学的特性のものであった。

実施例３　　本発明化合物の鎮痛効果 本発明化合物をエンケファリン若しくはそのモデル化合
物に加え、一定時間インキュベートした後にエンケファ
リンの分解酵素に対する阻害率を測定したところ、本発
明化合物は特定の酵素に対し全体的に高い阻害率を示し
た。

その−例を表（３）に示す。

表（３） 尚、上記実施例に於ける積層膜結合酵素からの各種分解
酵素の調整はＧｏｒｅｕｓｔｅｉｎ　ａｎｄ　５ｎｙｄ
ｅｒ　Ｓ。

■、らの方法（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、２５，２０６５（１
９７９））の方法に準じて部分精製し、又、本発明剤の
分解酵素に対する阻害活性の測定は、例えば、ジペプチ
ジルアミノベプチデースはＴ、Ｈａｚａｔｏ、Ｍ、Ｓｈ
ｉｍａｍｕｒａ、Ｔ、Ｋａｔａ−ｙａｍａ　ａｎｄ　Ｔ
、Ｙａｍａｎ＋ｏｔｏらの方法（Ｂ、Ｂ、Ｒ，Ｃ，、ｖ
ｏｌ　１０５゜４７０〜４７５　（１９８２）　）、又
、アミノペプチデースは阿。

Ｓｈｉｍａｍｕｒａ　、丁、Ｈａｚａｔｏ　ａｎｄ　Ｋ
ａｔａｙａｍａらの方法（［３，Ｂ。

Ａ、、ｖｏｌ　７５６．２２３〜２２９　（１９８３）
　）又はこれらに準する方法により行った。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   ・・・（ I ） 式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子、低級アルキル基又
   は置換若しくは無置換のフ ェニル基を、Ｒ＿３は水素原子又は低級ア ルキル基を、Ｒ＿４は低級アルキル基をそ れぞれ表わす で表わされることを特徴とする有機ゲルマニウム化合物
   。 ２　式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   ・・・（ I ） 式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子、低級アルキル基又
   は置換若しくは無置換のフ ェニル基を、Ｒ＿３は水素原子又は低級ア ルキル基を、Ｒ＿４は低級アルキル基をそ れぞれ表わす で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とすること
   を特徴とする鎮痛剤。