JPS62282579A - 抗生物質ａ／１６６８６生産菌 - Google Patents
抗生物質ａ／１６６８６生産菌Info
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- JPS62282579A JPS62282579A JP62088966A JP8896687A JPS62282579A JP S62282579 A JPS62282579 A JP S62282579A JP 62088966 A JP62088966 A JP 62088966A JP 8896687 A JP8896687 A JP 8896687A JP S62282579 A JPS62282579 A JP S62282579A
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- C01B33/2807—Zeolitic silicoaluminates with a tridimensional crystalline structure possessing molecular sieve properties; Isomorphous compounds wherein a part of the aluminium ore of the silicon present may be replaced by other elements such as gallium, germanium, phosphorus; Preparation of zeolitic molecular sieves from molecular sieves of another type or from preformed reacting mixtures
- C01B33/2884—Zeolitic silicoaluminates with a tridimensional crystalline structure possessing molecular sieve properties; Isomorphous compounds wherein a part of the aluminium ore of the silicon present may be replaced by other elements such as gallium, germanium, phosphorus; Preparation of zeolitic molecular sieves from molecular sieves of another type or from preformed reacting mixtures the aluminium or the silicon in the network being partly replaced
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
３、発明の詳細な説明
本発明は、ここでＡ／１６６８６抗生物質と祢する抗生
物質、分類学的にアクチノプラネス（Ａｃ ｔ １ｎｏ
ｐｌ ａｎ ｅｓ ）属の新規な菌株として特徴づけら
れる従来の文献に記載されない菌株を培養することによ
ってそれ全製造する方法、およびその抗バクテリア剤（
ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔ ）としての
使用に関する。
物質、分類学的にアクチノプラネス（Ａｃ ｔ １ｎｏ
ｐｌ ａｎ ｅｓ ）属の新規な菌株として特徴づけら
れる従来の文献に記載されない菌株を培養することによ
ってそれ全製造する方法、およびその抗バクテリア剤（
ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔ ）としての
使用に関する。
抗生物質Ａ／１６６８６は、は付別塩と形成することが
できる塩基性ｅ！するグリコペプチド抗生物質である。
できる塩基性ｅ！するグリコペプチド抗生物質である。
したがって、抗生物質Ａ／１６６８６の生理学的に許容
しうる酵付刀口塩は本発明の一部である。
しうる酵付刀口塩は本発明の一部である。
実用性の説明を簡単にするため、［抗生、乃賞Ａ／１６
６８６Ｊという語は、ここでは抗生ｖｌＪ負Ａ／１６６
８６の遊離塩基およびその生理学的に許容しうる酸付加
塩から選ばれた抗生力Ｉ呼ぶ。
６８６Ｊという語は、ここでは抗生ｖｌＪ負Ａ／１６６
８６の遊離塩基およびその生理学的に許容しうる酸付加
塩から選ばれた抗生力Ｉ呼ぶ。
抗生物ｉＡ／１６６８６ｖま、試験管内で病原性バクテ
リア、殊にグラム陽性バクテリアの生育に阻止する。そ
の上、抗生物質Ａ／１６６８６の非経口投与は、マツス
における実験的感染に対して？Ｓ度の保護を与える。
リア、殊にグラム陽性バクテリアの生育に阻止する。そ
の上、抗生物質Ａ／１６６８６の非経口投与は、マツス
における実験的感染に対して？Ｓ度の保護を与える。
瞥肖述のように、抗生物質Ａ／１６６８６は、アクチノ
プラネス（Ａ ｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ）属の新規な菌
株を培養することにより９１遺される。バグ／１ルボツ
Ｆ （Ｖ ａｇｈａｌｂｏｄ）（インド）における土壌
の試料から単離したこの菌株の培養物は、Ａ Ｔ ＣＣ
Ｌ（Ａ ｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕ１ｔｕｒ
ｅ ＣｏＣｏ１１ｅｃｔｉｏｎ）−１２３０１Ｐａｒ
ｋｌａ Ｄｒｉｖｅ、 Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ−Ｍａｒ
ｙｌａｎｄ２０８５２−Ｕ、Ｓ、Ａ、］の永久培養物フ
レクションに１９７９年１ハ３０日に寄託され、受託番
号ＡＴＣＣ３３０７６が付与された。また、上記の菌株
（アクチノプラネス・ニス・ピー（Ａ ｃＬｉｎｏｐｌ
ａｎｅｓ ｓｐ、）ＡＴＣＣ３３０７６］は茨城県筑
波郡の工業技術院微生物工業研究所に、微工研菌寄第５
４７７号ＣＦＥＲＭ−Ｐ Ｎｏ、５４７７）として寄
託されている。
プラネス（Ａ ｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ）属の新規な菌
株を培養することにより９１遺される。バグ／１ルボツ
Ｆ （Ｖ ａｇｈａｌｂｏｄ）（インド）における土壌
の試料から単離したこの菌株の培養物は、Ａ Ｔ ＣＣ
Ｌ（Ａ ｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕ１ｔｕｒ
ｅ ＣｏＣｏ１１ｅｃｔｉｏｎ）−１２３０１Ｐａｒ
ｋｌａ Ｄｒｉｖｅ、 Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ−Ｍａｒ
ｙｌａｎｄ２０８５２−Ｕ、Ｓ、Ａ、］の永久培養物フ
レクションに１９７９年１ハ３０日に寄託され、受託番
号ＡＴＣＣ３３０７６が付与された。また、上記の菌株
（アクチノプラネス・ニス・ピー（Ａ ｃＬｉｎｏｐｌ
ａｎｅｓ ｓｐ、）ＡＴＣＣ３３０７６］は茨城県筑
波郡の工業技術院微生物工業研究所に、微工研菌寄第５
４７７号ＣＦＥＲＭ−Ｐ Ｎｏ、５４７７）として寄
託されている。
アクチノプラネス・ニス・ピー（Ａｃｔｉｎｂｐｌα−
ｎｅｓ ｓｐ、）ＡＴＣＣ３３０７６の特性を次に言
己載する。
ｎｅｓ ｓｐ、）ＡＴＣＣ３３０７６の特性を次に言
己載する。
形態学
本菌株はオレンジ色の基質菌糸体、ともち、種々の培地
上でよく生育する。それは顔料を生成しない。気中直系
体は虜に存在しない。顕微鏡検査において、栄養（ｖｅ
ｇｅｔａｔｉｖｅ ） Ｊ糸体は約１μｍの直径をもつ
分枝した菌糸を示す。胞子嚢はジャガイモ寒天上でのみ
不十分に形成し、そして非常に不規則の表面と５．０〜
９．０μｍの範囲の直径をもつ球状体をもつ。側子嚢の
放出は胞子焉壁の破裂後に観察さ几る。球°誠胞子は動
くことができる（１．０〜１．５μｍ１７）直径）。細
胞壁成分を分析すると、メノージアミノピメリン酸およ
びＤ型の砂１パターンが明らかになる（Ｌｅｃ酷ＩαＬ
ｉｅｒｅｔａ１． 、 Ｃｈｔｍｉｃａｌ ｃｔｙｍｐ
ｏｓｉｔｉｏｎ ａｓ ａ ｃｒｉｔｅ−ｒｉｕｍ ｉ
ｎ ｔｈｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ
Ａｃｔｉｎｏ−ｍｙｃｅｔｅｓ、 Ａｄｖ、 ＡｐｐＬ
ｉｅｄ Ｍ’ｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ 、 １工。
上でよく生育する。それは顔料を生成しない。気中直系
体は虜に存在しない。顕微鏡検査において、栄養（ｖｅ
ｇｅｔａｔｉｖｅ ） Ｊ糸体は約１μｍの直径をもつ
分枝した菌糸を示す。胞子嚢はジャガイモ寒天上でのみ
不十分に形成し、そして非常に不規則の表面と５．０〜
９．０μｍの範囲の直径をもつ球状体をもつ。側子嚢の
放出は胞子焉壁の破裂後に観察さ几る。球°誠胞子は動
くことができる（１．０〜１．５μｍ１７）直径）。細
胞壁成分を分析すると、メノージアミノピメリン酸およ
びＤ型の砂１パターンが明らかになる（Ｌｅｃ酷ＩαＬ
ｉｅｒｅｔａ１． 、 Ｃｈｔｍｉｃａｌ ｃｔｙｍｐ
ｏｓｉｔｉｏｎ ａｓ ａ ｃｒｉｔｅ−ｒｉｕｍ ｉ
ｎ ｔｈｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ
Ａｃｔｉｎｏ−ｍｙｃｅｔｅｓ、 Ａｄｖ、 ＡｐｐＬ
ｉｅｄ Ｍ’ｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ 、 １工。
１９７１、 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ ）
Ｖ、）’、 ） 。
Ｖ、）’、 ） 。
培養特性
表１に、Ｓｈｉｒｋｉｎｇお工びＧｏ ｔ ｔ Ｌ ｉ
ｅｂ （Ｉｎｔ ｅｒｎＪ、 Ｓｙｓｔｔｒｍ、 Ｂａ
ｃｔ、上玉、３１３−３４０．１９６６）が示唆する４
々の標準培地お工びＷαｋｓｔｎαｎ（Ｔｈｅ Ａｃｔ
ｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ 、 Ｖｏｌ、ｆＪ −Ｔｈｅ
Ｗｉｌ １ｉ−ａｒｎｓ ａｎｄ ｄｉ １ｋｉｎｓ
Ｃｏ、 １９６１ ）が推奨する他の培地上で培養し
たアクチノプラネス（Ａｃ ｔ ｉ？Ｌｏ−ｐｔａｎｅ
８ ）’ＡＴＣＣ３３０７６の培饗特性ｔｎ告する。培
養特性は、３０Ｃｖｃおいて凄、ｊ後６〜１４日におい
て決定した。
ｅｂ （Ｉｎｔ ｅｒｎＪ、 Ｓｙｓｔｔｒｍ、 Ｂａ
ｃｔ、上玉、３１３−３４０．１９６６）が示唆する４
々の標準培地お工びＷαｋｓｔｎαｎ（Ｔｈｅ Ａｃｔ
ｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ 、 Ｖｏｌ、ｆＪ −Ｔｈｅ
Ｗｉｌ １ｉ−ａｒｎｓ ａｎｄ ｄｉ １ｋｉｎｓ
Ｃｏ、 １９６１ ）が推奨する他の培地上で培養し
たアクチノプラネス（Ａｃ ｔ ｉ？Ｌｏ−ｐｔａｎｅ
８ ）’ＡＴＣＣ３３０７６の培饗特性ｔｎ告する。培
養特性は、３０Ｃｖｃおいて凄、ｊ後６〜１４日におい
て決定した。
表Ｉ
培養特性
培地のいくつかの番号は、Ｓｈｉ ｒｌ ｉｎｇお工び
Ｑｏ ｔ、 ｔ ｌ ｉ ｅ ｂが、Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａ−ｔｉｏｎ ｏｆ
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｇｓ ５ｐｅｃｉｅｓ −Ｉｎｔ
ｅｒｎ。
Ｑｏ ｔ、 ｔ ｌ ｉ ｅ ｂが、Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａ−ｔｉｏｎ ｏｆ
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｇｓ ５ｐｅｃｉｅｓ −Ｉｎｔ
ｅｒｎ。
Ｊ 、Ｓｙｓ ｔ ｅｍ、 Ｂａ ｃｔ 、１土、３１
３−３４０．１９６６中に記載するものを表わす。
３−３４０．１９６６中に記載するものを表わす。
ヘ） ぺ 承 −・き （１’
ｌ’ｌ ・１）しγ叫１ 表１にＰｒｉｄｈａｍお工びＧｏｔ ｔｔｉｅｂ （Ｊ
、 Ｂａｃｔ。
ｌ’ｌ ・１）しγ叫１ 表１にＰｒｉｄｈａｍお工びＧｏｔ ｔｔｉｅｂ （Ｊ
、 Ｂａｃｔ。
１工、１０７，１９４８）の方法に従って試験した炭素
源の利用全報告する。
源の利用全報告する。
表ｎ
イノノトール
フラクトース ＋ラムノー
ス ＋マンニトール キシ０−ス ＋ラフィノー
ス アラビノース ＋セルａ−ス スクロース ＋グルコー
ス ±マンノース
＋ラクトース サリシン ＋＋＝１場
性の利用 表Ｉに本函株の生１哩学的特性を報告する。
ス ＋マンニトール キシ０−ス ＋ラフィノー
ス アラビノース ＋セルａ−ス スクロース ＋グルコー
ス ±マンノース
＋ラクトース サリシン ＋＋＝１場
性の利用 表Ｉに本函株の生１哩学的特性を報告する。
表１
デンプンの／Ｊ１１累分解 陽性Ｈ
，Ｓの形成 陽性チロシナー
ゼ反応 陰性カゼインの加水分解
陽性マレイン設カルシウムの可、６
化 原性ゼラナンのイ仮化
陽性セルロースの分解 陰性
抗生−、ｔＩ買Ａ／１６６８６を製造するため、１沫ア
クチノプラネス・ニス・ピーＡＴＣＣ３３０７６を、同
化可能な炭素源、同化可能な窒ｇ源お工び無機塩類を富
有する水性栄養培地中で好気性条件下に培養する。該培
地は発酵技術において通常使用する多数の栄養培地のい
ずれであってもよいが、ある唖の培地が好フしい。すな
わち、たとえｄ１好ましい炭ｇ （＃はグルコース、フ
ラクトース、マンノース、スクロースなどである。好ま
しい屋素源は大豆ミール、ペプトン、肉エキス、４母エ
キス、トリプトン、アミンｄなどである。培地中に刃口
えることができる無機塩、１、ナトリウム、カリウム、
鉄、亜沿、コバルト、マグネシウム、カルシウム、アン
モニウム、ｒｉＬ”Ｊｆ＊ Ｘａ駿、１７Ｅ２、硝酸な
どのイオンを生成しうるイ用のｏＴ浴性塩である。通常
抗生−８２１’＊ ｉ生成する輌４未は振とうフラスコ
中で予備培養し、次いでこの培養−勿ｗ 使用して、実
質的量の抗生、物質Ａ／１６６８６を生成するため、ジ
ャー・ファメンターに接徨する。予備培養に使用する培
地は後の発酵のために使用するものと同一であることが
できるが、・池の培地を使用することもできる。
，Ｓの形成 陽性チロシナー
ゼ反応 陰性カゼインの加水分解
陽性マレイン設カルシウムの可、６
化 原性ゼラナンのイ仮化
陽性セルロースの分解 陰性
抗生−、ｔＩ買Ａ／１６６８６を製造するため、１沫ア
クチノプラネス・ニス・ピーＡＴＣＣ３３０７６を、同
化可能な炭素源、同化可能な窒ｇ源お工び無機塩類を富
有する水性栄養培地中で好気性条件下に培養する。該培
地は発酵技術において通常使用する多数の栄養培地のい
ずれであってもよいが、ある唖の培地が好フしい。すな
わち、たとえｄ１好ましい炭ｇ （＃はグルコース、フ
ラクトース、マンノース、スクロースなどである。好ま
しい屋素源は大豆ミール、ペプトン、肉エキス、４母エ
キス、トリプトン、アミンｄなどである。培地中に刃口
えることができる無機塩、１、ナトリウム、カリウム、
鉄、亜沿、コバルト、マグネシウム、カルシウム、アン
モニウム、ｒｉＬ”Ｊｆ＊ Ｘａ駿、１７Ｅ２、硝酸な
どのイオンを生成しうるイ用のｏＴ浴性塩である。通常
抗生−８２１’＊ ｉ生成する輌４未は振とうフラスコ
中で予備培養し、次いでこの培養−勿ｗ 使用して、実
質的量の抗生、物質Ａ／１６６８６を生成するため、ジ
ャー・ファメンターに接徨する。予備培養に使用する培
地は後の発酵のために使用するものと同一であることが
できるが、・池の培地を使用することもできる。
Ａ／１６６’８６生成菌株はｆＪ２０Ｃ−約３７０の間
の息ｔ１好ましくは約２８〜３０Ｃの温度において生育
させることができる。
の息ｔ１好ましくは約２８〜３０Ｃの温度において生育
させることができる。
＠酵の間、抗生・物質の製造ｌこ引き続いて、液体培地
（ｂｒｏｔｈ ）の試料または眉糸体の固体の試料を抗
生勿質活性について試験することができる。
（ｂｒｏｔｈ ）の試料または眉糸体の固体の試料を抗
生勿質活性について試験することができる。
抗生勿質Ａ／１６６８６に感覚性であることが知られて
いる有機体は、この目的に有用である。
いる有機体は、この目的に有用である。
１つの殊に有用な検定肩載体はサルシナ・ルテア（Ｓα
ｒｃｉｎａ １ｕｔｅα）である。この生勿検足は寒天
板上の寒天拡牧法に工って有利に実、山される。
ｒｃｉｎａ １ｕｔｅα）である。この生勿検足は寒天
板上の寒天拡牧法に工って有利に実、山される。
抗生活注勿質の凌高の生成は、はぼ４３日日目第５白目
との間で一般に起こる。―体アクチノプラネス・ニス・
ピーＡｉ’ＣＣ３３０７６の発酵の間生成する抗生物質
は、液体培地中および菌糸体塊中の両方に見い出される
。従って、抗生物質Ａ／１６６８６の回収は、液体培地
と菌糸体を別々に」出することによって実ヵ也すること
ができる。
との間で一般に起こる。―体アクチノプラネス・ニス・
ピーＡｉ’ＣＣ３３０７６の発酵の間生成する抗生物質
は、液体培地中および菌糸体塊中の両方に見い出される
。従って、抗生物質Ａ／１６６８６の回収は、液体培地
と菌糸体を別々に」出することによって実ヵ也すること
ができる。
哨糸体の児の抽出はメタノールを用いて嫂もよく達成式
ｆＬるが、他の低級アルコール５工びクロロホルムも適
する。抗生切貞Ａ／１６６８６ば、普通の手順で油出溶
媒から粗生成吻として回収される。同様に、Ｆ−反坏培
地を汗２１．＜ばｎ−ブタノールで抽出し、そしてこの
溶成から沈殿により迫ＵＯ童の粗抗生？ｌＪ＊Ａ／ｘ
６６ ａ ６がえられる。
ｆＬるが、他の低級アルコール５工びクロロホルムも適
する。抗生切貞Ａ／１６６８６ば、普通の手順で油出溶
媒から粗生成吻として回収される。同様に、Ｆ−反坏培
地を汗２１．＜ばｎ−ブタノールで抽出し、そしてこの
溶成から沈殿により迫ＵＯ童の粗抗生？ｌＪ＊Ａ／ｘ
６６ ａ ６がえられる。
次いで、徂抗生、必質Ａ／１６６８６の絹製ζ、ｊ田出
浴妹から回収した生成１勿ｔクロロホルム：エタノール
：水の４ニア：２の混合勿で処理し、生成する油状生成
物を汗離し、それを水中に注ぎ入れることによって分離
することによって達成され為この処理は生成−ｆＪ全固
化させ、これを濾過し、溶離液としてアセトニトリル：
０．ＯＩＡ／のＨＣＩの１：１混合−ｅ を用いるシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製す
る。この平頭に従い塩酸基の形態で回収される抗生粉質
Ａ／１６６８６全、次いで交叉結合したデキストランゲ
ルのカラム金側いるクロマトグラフィーによりｉｄ塩す
る。上記の精製法の各工程は、適当な溶媒系、たとえば
、塩基性４謀系、例えばｎ−ブａパノール：’ｙｔ−フ
タノール＝ＩＮの７Ｋｓｆｉ化アンモニウム２ ：３
：４ （上層）またはメタノール＝１０係の水性酢酸ア
ンモニウム：１０％の水酸化アンモニウムｉｏ：９：ｉ
ｌ用いる７１Ｉｔ層クロマトグラフィー）てエフ監視し
、ここで抗生物質Ａ／１６６８６の設付加塩−１：遊雅
項基に変えら、する。すべての前述の工程は、従って、
特定の用いる浴深系に２ける特定のＲｆ値によって特畝
づけられる純粋な抗生物質Ａ／１６６８６’に単離する
ことを目的とする。
浴妹から回収した生成１勿ｔクロロホルム：エタノール
：水の４ニア：２の混合勿で処理し、生成する油状生成
物を汗離し、それを水中に注ぎ入れることによって分離
することによって達成され為この処理は生成−ｆＪ全固
化させ、これを濾過し、溶離液としてアセトニトリル：
０．ＯＩＡ／のＨＣＩの１：１混合−ｅ を用いるシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製す
る。この平頭に従い塩酸基の形態で回収される抗生粉質
Ａ／１６６８６全、次いで交叉結合したデキストランゲ
ルのカラム金側いるクロマトグラフィーによりｉｄ塩す
る。上記の精製法の各工程は、適当な溶媒系、たとえば
、塩基性４謀系、例えばｎ−ブａパノール：’ｙｔ−フ
タノール＝ＩＮの７Ｋｓｆｉ化アンモニウム２ ：３
：４ （上層）またはメタノール＝１０係の水性酢酸ア
ンモニウム：１０％の水酸化アンモニウムｉｏ：９：ｉ
ｌ用いる７１Ｉｔ層クロマトグラフィー）てエフ監視し
、ここで抗生物質Ａ／１６６８６の設付加塩−１：遊雅
項基に変えら、する。すべての前述の工程は、従って、
特定の用いる浴深系に２ける特定のＲｆ値によって特畝
づけられる純粋な抗生物質Ａ／１６６８６’に単離する
ことを目的とする。
普通の佃出法および吸着法を含む他の精製法を適当に用
いることができる。該別法は段階的に、前述のように、
厚層クロマトグラフィーにより布製の進行ｋｇ視するこ
とによって容易に確立することかで性る。しかして、特
定のＲｆ値をもつ抗生１貞Ａ／ ｌ ６６８６の４層ク
ロマトグラフィーのスポットをたどることにより、純粋
な抗生物質Ａ／ １６６８６全単離するのにどのような
作業全適当に実歴できるかが明らかとなるであろう。
いることができる。該別法は段階的に、前述のように、
厚層クロマトグラフィーにより布製の進行ｋｇ視するこ
とによって容易に確立することかで性る。しかして、特
定のＲｆ値をもつ抗生１貞Ａ／ ｌ ６６８６の４層ク
ロマトグラフィーのスポットをたどることにより、純粋
な抗生物質Ａ／ １６６８６全単離するのにどのような
作業全適当に実歴できるかが明らかとなるであろう。
必要に応じて、上記の方云に従って得られた、純粋な抗
生′物質、４／１６６８６塩鍍塩を、次いで普通の方法
により、対応する遊離塩基ま之は他の生・里学的に許容
しうる設付刃口塩に変えることができる。
生′物質、４／１６６８６塩鍍塩を、次いで普通の方法
により、対応する遊離塩基ま之は他の生・里学的に許容
しうる設付刃口塩に変えることができる。
抗生物質Ａ／ｌ ６６８６は抗微生ａ剤（ａｎｔｉ−ｍ
ｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔ ）であり、そしてグ
ラム陽性微生物に対して殊に活性である。とくに、抗生
２勿ｉＡ／１６６８６の試験管内活性スペクトルを下表
１ｖ中に要約する： −へ −１ｆｌ−００囚 φロ
ロ ロ ロ の
ロ ロ ロｃ５（３Ｃ） （１
（ｉ （５０ｄ表Ｖに、臨床的に単一した１々の
スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔαｐんｙｌｏ；
、ｏｃｃ２４ｓαｕｒ ｅｕｓ ）、ストレプトコッカ
ス・パイロゲネス（５ｔｒｅｐｔｏ−ｃｏｃｃｌＬｓ
ｐｙｏｇｅｎｅｓ ）、ストレプトコッカス・ニウモニ
アエ（５ｔｒｅＩｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｘｍｏｒ
ｔｉａｅ ）およびストレプトコッカス・フェカリス（
Ｓｔｒｅｐ−ｔｏｃｏｃｃｌＬｓ ｆａｅｃａｌｉｓ
）の−抹に対して抗生、８質Ａ／１６６ｄ６を試験した
結果を４告する。
ｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔ ）であり、そしてグ
ラム陽性微生物に対して殊に活性である。とくに、抗生
２勿ｉＡ／１６６８６の試験管内活性スペクトルを下表
１ｖ中に要約する： −へ −１ｆｌ−００囚 φロ
ロ ロ ロ の
ロ ロ ロｃ５（３Ｃ） （１
（ｉ （５０ｄ表Ｖに、臨床的に単一した１々の
スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔαｐんｙｌｏ；
、ｏｃｃ２４ｓαｕｒ ｅｕｓ ）、ストレプトコッカ
ス・パイロゲネス（５ｔｒｅｐｔｏ−ｃｏｃｃｌＬｓ
ｐｙｏｇｅｎｅｓ ）、ストレプトコッカス・ニウモニ
アエ（５ｔｒｅＩｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｘｍｏｒ
ｔｉａｅ ）およびストレプトコッカス・フェカリス（
Ｓｔｒｅｐ−ｔｏｃｏｃｃｌＬｓ ｆａｅｃａｌｉｓ
）の−抹に対して抗生、８質Ａ／１６６ｄ６を試験した
結果を４告する。
ａｏ ｏｏ ｏ５ｏｏ
ｙ ｙ ｏ。
ｙ ｙ ｏ。
主、〃質Ａ／１６６８６ｄ、生体同で種々の病微生′勿
に対しても高斐の活性ど有することかった。抗生物質Ａ
／１６６８６の効果は、マておける３、撹の異なる微生
物に対するＥＤ、。
に対しても高斐の活性ど有することかった。抗生物質Ａ
／１６６８６の効果は、マておける３、撹の異なる微生
物に対するＥＤ、。
記載した表■から容易に明らかであろう。
表■
主物質Ａ／１６６８６は、試訣励吻に使用しき、比較的
低いレベルの毒性と：ぼすることかった。たとえに、Ｌ
Ｄ、。値は、抗生物質を腹膜内に投与したとき、はぼ５
００〜７５０．ダ／に９である。
低いレベルの毒性と：ぼすることかった。たとえに、Ｌ
Ｄ、。値は、抗生物質を腹膜内に投与したとき、はぼ５
００〜７５０．ダ／に９である。
したがって、本発明の他の目的は、抗生物質Ａ／１６６
８６’ｉ抗バクテリア剤として便用することにあり、こ
こで「使用」という語はすべての工業的応用の面および
該使用の行為を包含すること全意図し、抗生物質Ａ／１
６６８６を製薬学的組成物に具体化することを包言し、
従って、この組成吻ａ不発明の個の面を表わす。
８６’ｉ抗バクテリア剤として便用することにあり、こ
こで「使用」という語はすべての工業的応用の面および
該使用の行為を包含すること全意図し、抗生物質Ａ／１
６６８６を製薬学的組成物に具体化することを包言し、
従って、この組成吻ａ不発明の個の面を表わす。
経口的、局所的Ｊｆｃは非−ロｌ：Ｉｇ投与に適する製
薬学的組成物ば、製薬学分野における通常の方法によｆ
）調製さする。これらの配合吻の例は、たとえば、Ｒｅ
ｍｉｎｇｔ ｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
５ｃｉｅｎｃｅｓ１５ｔｈ Ｅｄ、 、 １９７５
ｔｌａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、Ｅａｓｔ−
ｏｎ、 Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａに記載されている。
薬学的組成物ば、製薬学分野における通常の方法によｆ
）調製さする。これらの配合吻の例は、たとえば、Ｒｅ
ｍｉｎｇｔ ｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
５ｃｉｅｎｃｅｓ１５ｔｈ Ｅｄ、 、 １９７５
ｔｌａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、Ｅａｓｔ−
ｏｎ、 Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａに記載されている。
これらの形態ば、錠剤、カプセル剤、粉末、軟膏、液９
ｆ−浴叡、注肘浴、反などを包含する。投与単位ｖｉｏ
、 ｓ〜９９係、好ましくは５〜８０係の活性成分を含
有することができる。１日食は、体重、感染微生へ感染
のひどさ、投与の期間および方法のようないくつかの因
子を考櫨することによって確立することができる。
ｆ−浴叡、注肘浴、反などを包含する。投与単位ｖｉｏ
、 ｓ〜９９係、好ましくは５〜８０係の活性成分を含
有することができる。１日食は、体重、感染微生へ感染
のひどさ、投与の期間および方法のようないくつかの因
子を考櫨することによって確立することができる。
次の実施例によって、本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１
アクチノプラネス・ニス・ピーＡＴＣＣ３３０７６の培
養物は、この…抹を次の組成を有する振とうフラスコの
培地中で予備培養する：肉エキス
３２／ｌＪ母エキス ５２／ｌト
リプトン ５２／を可溶
性デンゾ７ ２４９／ｌグルコース
ｔ ｙ７ｔＣａＣ０，４９／を 水道水 １ｔ このフラスコを２８〜３０Ｃで約９６時間振とうし、次
いでこの予備培養＊（ＩＬ）ｅ用いて、次の栄養培地の
１０１ｆ含有する各ジャー・ファメンターに接種する： 肉エキス ４０？ ペプトン ４０Ｆ酵母エキス
１０Ｆ塩化ナトリウム
２５２大豆ミール １００２グル
コース ２５０？ＣａＣ０，５０？ 水道水 １０を発酵パッチ全好
気的に２８〜３０Ｃにおいてかきまぜながら按権する。
養物は、この…抹を次の組成を有する振とうフラスコの
培地中で予備培養する：肉エキス
３２／ｌＪ母エキス ５２／ｌト
リプトン ５２／を可溶
性デンゾ７ ２４９／ｌグルコース
ｔ ｙ７ｔＣａＣ０，４９／を 水道水 １ｔ このフラスコを２８〜３０Ｃで約９６時間振とうし、次
いでこの予備培養＊（ＩＬ）ｅ用いて、次の栄養培地の
１０１ｆ含有する各ジャー・ファメンターに接種する： 肉エキス ４０？ ペプトン ４０Ｆ酵母エキス
１０Ｆ塩化ナトリウム
２５２大豆ミール １００２グル
コース ２５０？ＣａＣ０，５０？ 水道水 １０を発酵パッチ全好
気的に２８〜３０Ｃにおいてかきまぜながら按権する。
間隔？おいて、試験微生物としてす／Ｌ／シナールデア
（Ｓａｒｃｉｎａ Ｌｘｔｅａ ）を用いる寒天拡散法
によシ、抗生物質活性を微生物的に検定する。最大の活
性は７２〜１２０４間の発酵後に到達する。
（Ｓａｒｃｉｎａ Ｌｘｔｅａ ）を用いる寒天拡散法
によシ、抗生物質活性を微生物的に検定する。最大の活
性は７２〜１２０４間の発酵後に到達する。
実施例２
抗生物質Ａ／ １６６８６の回収
実施例１におけるように調製した全発酵液体培地（１７
０ｔ）をｔｏＣに冷却し、１８％ＨＣＩによりｐＨ３，
５とする。生ずるｊ性の仮体ｊ＠地金濾過助剤（Ｃ１ａ
ｒｃｅｌ Ｆｌｏｗ−’ｊｙｉｘ ） ｆ用い−ｃ７過
し、フィルターケーキを水洗する。次いで濾過した液体
培地と一系９ｆ−をさらに別々に処理する。
０ｔ）をｔｏＣに冷却し、１８％ＨＣＩによりｐＨ３，
５とする。生ずるｊ性の仮体ｊ＠地金濾過助剤（Ｃ１ａ
ｒｃｅｌ Ｆｌｏｗ−’ｊｙｉｘ ） ｆ用い−ｃ７過
し、フィルターケーキを水洗する。次いで濾過した液体
培地と一系９ｆ−をさらに別々に処理する。
α） メタノール（３０ｔ）’に便用して函糸体の塊を
抽出し、ｆ過後、これを再び混合、２！ｌメタノール／
水（３０ｔのメタノール＋５ｔの水）で抽出する。消耗
しｆｃ函糸体全廃巣し、２つのメタノール抽出′Ｍ、’
１ｒ４０Ｃ以下の品度で真空濃縮して水性濃縮吻＋６ｔ
）全生成せしめる。この水性衾縮′＋！！ＩＪ全各回１
’ＯＬのｎ−ブタノールで３回慣出し、それらを合わせ
、真空下に小さい体積に濃縮すムこの濃縮物を石油ニー
デルに加え、生ずる沈殿をデカンテーションし、追刃口
量の石油エーテルに刃口える。沈殿を濾過に工す分離し
、室温で真空乾燥して、８０りの恍生゛勿質、４／１６
６８６全徂生成吻として・得る、これζニス・ニウモニ
アエ（Ｓ。
抽出し、ｆ過後、これを再び混合、２！ｌメタノール／
水（３０ｔのメタノール＋５ｔの水）で抽出する。消耗
しｆｃ函糸体全廃巣し、２つのメタノール抽出′Ｍ、’
１ｒ４０Ｃ以下の品度で真空濃縮して水性濃縮吻＋６ｔ
）全生成せしめる。この水性衾縮′＋！！ＩＪ全各回１
’ＯＬのｎ−ブタノールで３回慣出し、それらを合わせ
、真空下に小さい体積に濃縮すムこの濃縮物を石油ニー
デルに加え、生ずる沈殿をデカンテーションし、追刃口
量の石油エーテルに刃口える。沈殿を濾過に工す分離し
、室温で真空乾燥して、８０りの恍生゛勿質、４／１６
６８６全徂生成吻として・得る、これζニス・ニウモニ
アエ（Ｓ。
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ） Ｕ Ｃ４１に対するｌｙｌ
、１．ｃがｏ、 ｉμ９７ｍ１である。
、１．ｃがｏ、 ｉμ９７ｍ１である。
ｂ）′ＵＥ５過した該坏培地および虎浄液（１６５Ｌ）
全１０Ｃに冷却し、濃ＨＣｌ（Ｚ５ｔ）の添加にニジｐ
Ｈ３，５に調整する。４られ之浴液をｎ−ブタノール（
８０ｔ）で抽出し、次いで抽出液上３５Ｃ以下のユ度で
真空濃縮してブタノール濃縮砺（６ｔ）を得る。この嘗
５縮、勿全石油エーテルてり目え、得られた沈殿をデカ
ンデージョンし、追加量の石油エーテルに刃口える。こ
の１体全濾過により分離し、室温で真空乾燥すると、２
６，３２の粗抗生物質Ａ／１６６８６がえられる、これ
はニス・ニウモニアエ（Ｓ、 ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ
） Ｕ Ｃ４１に対するＭ、１．Ｃ，が０．８μ９．Ｉ
ｔである。
全１０Ｃに冷却し、濃ＨＣｌ（Ｚ５ｔ）の添加にニジｐ
Ｈ３，５に調整する。４られ之浴液をｎ−ブタノール（
８０ｔ）で抽出し、次いで抽出液上３５Ｃ以下のユ度で
真空濃縮してブタノール濃縮砺（６ｔ）を得る。この嘗
５縮、勿全石油エーテルてり目え、得られた沈殿をデカ
ンデージョンし、追加量の石油エーテルに刃口える。こ
の１体全濾過により分離し、室温で真空乾燥すると、２
６，３２の粗抗生物質Ａ／１６６８６がえられる、これ
はニス・ニウモニアエ（Ｓ、 ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ
） Ｕ Ｃ４１に対するＭ、１．Ｃ，が０．８μ９．Ｉ
ｔである。
実施例３
抗生′Ｖ！ｌＪ質／’Ｌ／１６６８６の精製実施例２α
において得られた４ ７．７９の、咀抗生吻質Ａ／１６
６８６全１．４ｔのクロロホルム：エタノール：水混合
吻（４ニア ：２ ） （ｖ／ ｖ／ｖ）で処理し、生
成する油状生成物ｋ ｍ ｌ（ｌからデカ／チージョン
により分離する。次いで７０ｓ＋７の上の混合・吻を油
状生成物に〃口元、分離を反復する。油状生成−′ＸＪ
金水（４４０ｍｌ）で処理すると、それば固化し、これ
金遠心分髄お工び濾過により分？１する： α） 分離した１体金水（１７ｏｓｌ）中に油濁させ、
メタノール（４００ｍ／）の添加により容解し、濾過す
る。次いで溶媒ｆｎ−ブタノールの添加により３５Ｃニ
ジ決して高くない温度に２いて真空除去して、約５０ｍ
１のブタノールＡ縮物全得る。ジエチルエーテル（ｓｏ
ｏａ７）の添加により、沈殿が生成し、これ全濾過てよ
り分離し、室温で真空乾燥すると、１．０１２Ｆのかな
り純粋な抗生物質Ａ／１６６８６が生成し、こればニス
・パイオゲン、ｒ、 （Ｓ、 ｐｙｏｇｅｎｅｓ ）
に対する。Ｊ、 １．Ｃ，が０、０２５μ９／＃Ｉｅで
ある。このよりｖＵシて得ら几たかなり純粋な抗生ＷＪ
質Ａ／ １６６８６ ｆ次いで次の方法で精製する： １、５８ ？の上記ニス・パイオゲンス（Ｓ、ｐｙｏ−
ｇｅｎｅｓ ）に対する。、ｏ２ｓｔｔ？／ｍｌのｔ’
ｖｌ’、Ｉ 、ＣＫ工り特徴づけらｒＬる尻生勿質、’
ｌ／１６６８６をアセトニトリル：水１：１（ｖ／ｖ）
中に塔がし、生ずる＠７夜を１司じ庇片を勿中で調製し
た４３０２のンリカゲ／ｌ／ ６０ （Ｍ’ｅｒｃｋ
Ｏ，０６−０，２ｎｍ ） ｋ ＠□にするカラムに刃
口える。このカラムを１ず１互１じアセトニトリル−水
混合＃全周いて展開し、各２０Ｊ１／の７０のフラクシ
ョンヲ集め、仄いでアセトニトリル：０．ＯＩＮのＨＣ
Ｌ １ ： １（ｖ／ｖ）を用い、各２０ａｌのフラク
ション金さらに２９ｏ果める。
において得られた４ ７．７９の、咀抗生吻質Ａ／１６
６８６全１．４ｔのクロロホルム：エタノール：水混合
吻（４ニア ：２ ） （ｖ／ ｖ／ｖ）で処理し、生
成する油状生成物ｋ ｍ ｌ（ｌからデカ／チージョン
により分離する。次いで７０ｓ＋７の上の混合・吻を油
状生成物に〃口元、分離を反復する。油状生成−′ＸＪ
金水（４４０ｍｌ）で処理すると、それば固化し、これ
金遠心分髄お工び濾過により分？１する： α） 分離した１体金水（１７ｏｓｌ）中に油濁させ、
メタノール（４００ｍ／）の添加により容解し、濾過す
る。次いで溶媒ｆｎ−ブタノールの添加により３５Ｃニ
ジ決して高くない温度に２いて真空除去して、約５０ｍ
１のブタノールＡ縮物全得る。ジエチルエーテル（ｓｏ
ｏａ７）の添加により、沈殿が生成し、これ全濾過てよ
り分離し、室温で真空乾燥すると、１．０１２Ｆのかな
り純粋な抗生物質Ａ／１６６８６が生成し、こればニス
・パイオゲン、ｒ、 （Ｓ、 ｐｙｏｇｅｎｅｓ ）
に対する。Ｊ、 １．Ｃ，が０、０２５μ９／＃Ｉｅで
ある。このよりｖＵシて得ら几たかなり純粋な抗生ＷＪ
質Ａ／ １６６８６ ｆ次いで次の方法で精製する： １、５８ ？の上記ニス・パイオゲンス（Ｓ、ｐｙｏ−
ｇｅｎｅｓ ）に対する。、ｏ２ｓｔｔ？／ｍｌのｔ’
ｖｌ’、Ｉ 、ＣＫ工り特徴づけらｒＬる尻生勿質、’
ｌ／１６６８６をアセトニトリル：水１：１（ｖ／ｖ）
中に塔がし、生ずる＠７夜を１司じ庇片を勿中で調製し
た４３０２のンリカゲ／ｌ／ ６０ （Ｍ’ｅｒｃｋ
Ｏ，０６−０，２ｎｍ ） ｋ ＠□にするカラムに刃
口える。このカラムを１ず１互１じアセトニトリル−水
混合＃全周いて展開し、各２０Ｊ１／の７０のフラクシ
ョンヲ集め、仄いでアセトニトリル：０．ＯＩＮのＨＣ
Ｌ １ ： １（ｖ／ｖ）を用い、各２０ａｌのフラク
ション金さらに２９ｏ果める。
カラムの４ｄ出夜は、６０Ｆ２５４シリカゲル板を用い
る薄層クロマトグラフィー２工びフラクションのサルシ
ナ・ルテア（Ｓαγｃｉｎａ １ｕｔｅα）に対する検
定ｖｃ Ｊ：り監視する。フラクション１３０〜２６５
を合すぜ、溶媒を真空下に九−ブタノールでストリッピ
ングして２０ｍ１のｎ−ブタノール改縮吻ヲ得る。この
残留体積ヲ大重のエチルエーテルに注入し、生成する沈
設全濾過に工り分離し、Ｐ２Ｏ。
る薄層クロマトグラフィー２工びフラクションのサルシ
ナ・ルテア（Ｓαγｃｉｎａ １ｕｔｅα）に対する検
定ｖｃ Ｊ：り監視する。フラクション１３０〜２６５
を合すぜ、溶媒を真空下に九−ブタノールでストリッピ
ングして２０ｍ１のｎ−ブタノール改縮吻ヲ得る。この
残留体積ヲ大重のエチルエーテルに注入し、生成する沈
設全濾過に工り分離し、Ｐ２Ｏ。
で室１はにおいて真空乾燥すると、１．０１５ｉｉ’の
抗生物質Ａ／１６６８６が分離される。
抗生物質Ａ／１６６８６が分離される。
０、６７９の上記−加賀を２４ ｍｌの水と７６ｍｌの
メタノールに浴カす。生ずるΔ腹ヲ、メタノール：水７
：３（ｖ／ｖ）中で調製した、２２ｏ２の妃ファデック
ス（５ｅｐｈａｄｅｚ ） ＬＨ−２０ｆ含有する３、
０×６２．０ｃＩｎのカラムに別える。このカラムを同
じ混合物で展開し、１０ｍ１のフラクションを集める。
メタノールに浴カす。生ずるΔ腹ヲ、メタノール：水７
：３（ｖ／ｖ）中で調製した、２２ｏ２の妃ファデック
ス（５ｅｐｈａｄｅｚ ） ＬＨ−２０ｆ含有する３、
０×６２．０ｃＩｎのカラムに別える。このカラムを同
じ混合物で展開し、１０ｍ１のフラクションを集める。
フラクション２４〜３２を合わせ、溶媒’１３５Ｃ以下
の温度においてｎ−ブタノールを加えて真空下に確去し
、約Ｉ Ｑ ｍｌの残留ブタノール体積にする。この：
４液をエチルエーテルに加えて所望どする、綿枠）を抗
生′ｉＪ貞Ａ７１６６８６を沈殿させる。沈殿全濾過に
より７，４Ｌ、エチルエーテルで洗い、Ｐ２Ｏ，で室温
において真空乾燥すると、０．２６ ＰのＡ枠な抗生物
質Ａ／１６６８６が傅られる。
の温度においてｎ−ブタノールを加えて真空下に確去し
、約Ｉ Ｑ ｍｌの残留ブタノール体積にする。この：
４液をエチルエーテルに加えて所望どする、綿枠）を抗
生′ｉＪ貞Ａ７１６６８６を沈殿させる。沈殿全濾過に
より７，４Ｌ、エチルエーテルで洗い、Ｐ２Ｏ，で室温
において真空乾燥すると、０．２６ ＰのＡ枠な抗生物
質Ａ／１６６８６が傅られる。
ｂ） Ｆ液をｎ−ブタノール
Ｃｚｖｉい１建に２いて真空下にストリッピングして、
５０１１１のｎ−ブタノールＡｍ力を侍る。石油エーテ
ルの添加にニジ沈殿が生成し、これを濾過して分離し、
室濾で真空乾燥すると、４λ９２の部分的ｌｃｆｆ製さ
れた抗生物質Ａ／ １ ６ ６ ８ ６がえられ、これ
は０．２μｆ／ｍのニス・パイオゲンｙ． （ Ｓ 、
ｐｙｏｇｅｎｅｓ ）に対するＭ’．１．Ｃ値により
特徴づけられる。この抗生物質を水（２−５ｔ）中に懸
濁させ、’ＩＮＮａＯＨの添那によりｐＨ７までとして
溶解する。次いで、得られた水＠液上各回５ｔのｎ−ブ
タノールで抽出し、この有機相を水洗し、３５Ｃ工り低
い１度で２００ｍ／ｌこ真空下に濃縮する。
５０１１１のｎ−ブタノールＡｍ力を侍る。石油エーテ
ルの添加にニジ沈殿が生成し、これを濾過して分離し、
室濾で真空乾燥すると、４λ９２の部分的ｌｃｆｆ製さ
れた抗生物質Ａ／ １ ６ ６ ８ ６がえられ、これ
は０．２μｆ／ｍのニス・パイオゲンｙ． （ Ｓ 、
ｐｙｏｇｅｎｅｓ ）に対するＭ’．１．Ｃ値により
特徴づけられる。この抗生物質を水（２−５ｔ）中に懸
濁させ、’ＩＮＮａＯＨの添那によりｐＨ７までとして
溶解する。次いで、得られた水＠液上各回５ｔのｎ−ブ
タノールで抽出し、この有機相を水洗し、３５Ｃ工り低
い１度で２００ｍ／ｌこ真空下に濃縮する。
ジエチルエーテルを１凝縮吻に刃口えて沈殿を生成させ
、これを濾過し、室温で真空下に乾燥する。
、これを濾過し、室温で真空下に乾燥する。
乾燥生成＃をｘａａａｔのｎ−グロパノール＝ｎーブタ
ノール：ＩＮの水識化アンモニウムの混合物２ ：３
：４ （ｖ／ｖ／ｖ）の上層中に溶かす。生ずる溶，
・ｆＬ′？ｒ．、上記の溶媒混合物中で調製した１．７
匂のシリカゲル６ ０ （ ＃ｉｅｒｃｋ Ｏ． Ｑ
６ − ０． ２ｍ）ｅ含有する、高さＩ Ｑ Ｑ Ｃ
１ｎ，直径７．５筋のかラムに加える。このカラムを同
じ混合，吻を用いて展開し３００１１７の７ラク、ジョ
ンを集める。カラムの溶出液を薄層クロマトグラフィー
によシ監視する。フラクション２１〜２６を合わせ、ｎ
−ブタノールを加えて３５Ｃより低い温度で真空下に除
去して、５ ０ ｍｌのｎ−ブタノール濃縮・勿を・浸
る。ジエチルエーテルの一刀口によシ沈般が生成し、こ
れを濾過により分署し、ジエチルニーデルで洗い、家風
においてＰ２Ｏ，で真空下に乾燥する。１． ８ ７
５ Ｆの収量でかなり純粋な抗生物質Ａ／１６６８６が
えられ、これを上記α）において記載したと同じ方法で
さらにＮ製する。
ノール：ＩＮの水識化アンモニウムの混合物２ ：３
：４ （ｖ／ｖ／ｖ）の上層中に溶かす。生ずる溶，
・ｆＬ′？ｒ．、上記の溶媒混合物中で調製した１．７
匂のシリカゲル６ ０ （ ＃ｉｅｒｃｋ Ｏ． Ｑ
６ − ０． ２ｍ）ｅ含有する、高さＩ Ｑ Ｑ Ｃ
１ｎ，直径７．５筋のかラムに加える。このカラムを同
じ混合，吻を用いて展開し３００１１７の７ラク、ジョ
ンを集める。カラムの溶出液を薄層クロマトグラフィー
によシ監視する。フラクション２１〜２６を合わせ、ｎ
−ブタノールを加えて３５Ｃより低い温度で真空下に除
去して、５ ０ ｍｌのｎ−ブタノール濃縮・勿を・浸
る。ジエチルエーテルの一刀口によシ沈般が生成し、こ
れを濾過により分署し、ジエチルニーデルで洗い、家風
においてＰ２Ｏ，で真空下に乾燥する。１． ８ ７
５ Ｆの収量でかなり純粋な抗生物質Ａ／１６６８６が
えられ、これを上記α）において記載したと同じ方法で
さらにＮ製する。
抗生：ｙｌＪ質は、塩Ｕ塩の形態で、２２４〜２２６Ｃ
において溶融する、わずかに吸温性の白色結晶性゛ａ質
である。それは水およびジメチルホルムアミド中に非常
に可溶性であり、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、およびブタノール中に可溶性であるが、エチルエー
テル、石油エーテル、およびベンゼン中に不溶性である
。不活性雰囲気中であらかじめ乾燥した後の抗生，加賀
Ａ／ １ ６ ６８６塩酸塩元素分析は、炭素５１．７
３％；水素６、３４％；望素９．９６係；塩紫（合計含
量）５．８４％；塩素イオン４． ７ ４ ％ ；およ
び残部１係の近似百分率組成（数回の分析の平均値とし
て）を示す。その赤外吸収スペクトル（ ｎｕｊｏｌ
） ｋ添付図面の第１図に示す。次の吸収極大が観察さ
れる（ｍ−’）：３２９０−３０７０．２９３０お工び
２８６０ （？Ｚｕｊｏり，１７６５ 、１ ６３０
、１５１０ 、１４５５ 、１３７５ （ｎｕｊｏｌ）
、１２３０。
において溶融する、わずかに吸温性の白色結晶性゛ａ質
である。それは水およびジメチルホルムアミド中に非常
に可溶性であり、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、およびブタノール中に可溶性であるが、エチルエー
テル、石油エーテル、およびベンゼン中に不溶性である
。不活性雰囲気中であらかじめ乾燥した後の抗生，加賀
Ａ／ １ ６ ６８６塩酸塩元素分析は、炭素５１．７
３％；水素６、３４％；望素９．９６係；塩紫（合計含
量）５．８４％；塩素イオン４． ７ ４ ％ ；およ
び残部１係の近似百分率組成（数回の分析の平均値とし
て）を示す。その赤外吸収スペクトル（ ｎｕｊｏｌ
） ｋ添付図面の第１図に示す。次の吸収極大が観察さ
れる（ｍ−’）：３２９０−３０７０．２９３０お工び
２８６０ （？Ｚｕｊｏり，１７６５ 、１ ６３０
、１５１０ 、１４５５ 、１３７５ （ｎｕｊｏｌ）
、１２３０。
１１？５，１１３０ 、１ ０６５ 、１０３０，１０
１５、９８０，８４０，７よび８２００その紫外吸収ス
ペクトルを碩付図面の第２図に示し、且つ次の吸収亜犬
を示す。
１５、９８０，８４０，７よび８２００その紫外吸収ス
ペクトルを碩付図面の第２図に示し、且つ次の吸収亜犬
を示す。
α） メタノール中：
１％
２３２ ｎｍ ＣＥ工、、 ＝１７８ ）２６５ ｎ
ｍ （Ｅ １％＝１０７）ｈ罰 ｂ） Ｏ，ＬＮＩｉＣ１金含有するメタノール中＝２
３１ｎｍ（Ｅ’％＝１６７） ｚ ２７ｏｎｍ（Ａ７”＋ｓ） ｈ開 Ｃ）ＯｌＩ Ｎ Ｎａ ＯＨを含有するメタノール中＝
２５０ ｎｍ （Ｅ”＝２３２ ＞ ｆｆ１ ２９５７１７Ｆｌ（肩） ｄ） ｐＨ７，３８ｅ衝剤金言有するメタノール中： ２３ｘｎｍ（Ｅ１″＝ｘ６７） １ｍ ２７０ ｎｍ （Ｅ” ＝９６ ） ｃｒｎ （紫外吸収スペクトルはベックマンＤＫ−２型分光光度
計で記録した）。
ｍ （Ｅ １％＝１０７）ｈ罰 ｂ） Ｏ，ＬＮＩｉＣ１金含有するメタノール中＝２
３１ｎｍ（Ｅ’％＝１６７） ｚ ２７ｏｎｍ（Ａ７”＋ｓ） ｈ開 Ｃ）ＯｌＩ Ｎ Ｎａ ＯＨを含有するメタノール中＝
２５０ ｎｍ （Ｅ”＝２３２ ＞ ｆｆ１ ２９５７１７Ｆｌ（肩） ｄ） ｐＨ７，３８ｅ衝剤金言有するメタノール中： ２３ｘｎｍ（Ｅ１″＝ｘ６７） １ｍ ２７０ ｎｍ （Ｅ” ＝９６ ） ｃｒｎ （紫外吸収スペクトルはベックマンＤＫ−２型分光光度
計で記録した）。
抗生吻’Ｊ［Ａ／１６６８６塩α塩は、比旋光度、〔α
〕郭＝−）−４９，７° （ｃ＝０．４３係、ＤＭＦ中
）を有する。
〕郭＝−）−４９，７° （ｃ＝０．４３係、ＤＭＦ中
）を有する。
抗生物質Ａ／ １６６８６４虚塩ば、次の特性反応を示
す： ニンヒドリン（３係エタノール溶液）陰性ニンヒドリ／
（３係エタノール溶液 ＋酢酸ナトリウム 陽性１％Ｆｔ
ｔＣ１，−Ｌ’ｌｙＫ、Ｆｅ （ＣＮ）、 陽
性（水溶液） （緑）モーリ
ッシュ（Ｍｏｌｉｓｈ） 陽性フ二一リ
ング 陰性ビウレット
陽性アンス口／
陽性ミロ／
陰性棲Ｈ２ＳＱ
陰性ＫｒΔ？ＺＯ４湯性 異する溶醋系τ用い、検出微生吻としてニス・アウレウ
、ｒ、 （Ｓ、 ａｕｒｅｕｓ ） ＡＴＣＣ６５３８
’ｉ用いるペーパークａマトグラフイーンこおける抗生
物質Ａ／１６６８６のＲｆ値を下表に記載する：表ｖＩ
：抗生ＪＩＪｉ Ａ／ １６６８６のクロマトグラフ溶
離系 Ｒｆ値 ｐ Ｈ６，０で飽和したγＬ−ブタン ール０．００ ブタノール ０．００３） ２％
のＸｉｄ化アンモニウム金 含有する水で飽和したｎ−ブタ ノール ０．００４）
ｎ−ブタノールで飽和したゼーレンセン緩衝疲、ｐＨ
６，ｏ Ｏ，０５５） ？Ｌ−プメノール
：メタノール ：水４：１：２ ０．４３６） 水で飽
和した酢梗エチル ０．００７） ｎ−ブメ
ノール：酢ヌ：水２：１：１
０．５２８） ｎ−ブタ
ノール：ピリジ／ ：水４：３ニア ０．８７＊下降クロ
マトグラフイー Ｒｍ：４０の 量：水メタノール中に溶けた２０μ２の化合１勿 （２
■／−１） 種々の薄着クロマトグラフィー系に分ける抗生・吻質Ａ
／ １６６８６のＲｆ ｆ［を下表に記載する（粂汗は
表の下に示す）： 表ｖｍ 浴１雁系 （Ｖ／Ｖ／Ｖ） ＲＪ’値
ニウム２ ：３ ：４ （上相） ０．１５
２） ｎ−ブタノール：酢Ｊ！：水４：２：５
０．
６１３） ７Ｌ−ブタノール：エタノール ：ｏ、ＩＮ４酸 ０．６１４）
クロロホルム：エタノール ：１０％酢設４ニア：２ ０．００５）
ｎ−ブタノール：酢鍍：水 ４：１：５
０．１７ンモニウムｌ（１：９：１ ０．５
２ンモニウムｌ Ｑ ： ９ ： １ ０．
１１９） ０．２５Ｍ水性Ｊ″ＪαＨ，ｐＯ４ニアセ
トニトリルｌ ：ｌ Ｏ，６８１０
） メタノール：ｌＯ％水性酢 識アンモニウムｌ：ｌ Ｏ，６５１１）
ｎ−ブタノール：酢酸：水 ４：２：５ ０．７？＃ｍ：約
１４０ｒｎｘ １にニアセトニトリル−水１：１中のｚ５μｔの溶歇（
ｌダ／ ｍｌ ）の化曾物 可視化：α）ビー・スプチリス（Ｂ、 ５ｕｂｔｉｌｉ
ｓ）ＡＴＣ（、’６６３３で播種した舅天板上の生吻学
的自己描写法：ｂ）α−ナフ トール−硫酸を用いる加熱による炭化：Ｃ）ヨウ素の蒸
気、ｄ）塩、！−）ルイジン試薬；ｇ）２５４ｎｍにお
ける紫 外線 シリカゲル５０ Ｆ ２５４板（Ｍｅｒｃｋ ） −１
〜７ ；可視化αＩ ｅ’ ｌ ６ ＋ ’ ｌ ｄ
ｌ ’シリカゲル６０Ｆ２．４７ラン処理したもの（ｌ
ｄｅｒｃｋ ） ８ ｒ ９ ＋可視化ｅセルｏ−ス
Ｆ板（Ｍ’ｅｒＣｋ ）’ −１０、１１；可視化α。
す： ニンヒドリン（３係エタノール溶液）陰性ニンヒドリ／
（３係エタノール溶液 ＋酢酸ナトリウム 陽性１％Ｆｔ
ｔＣ１，−Ｌ’ｌｙＫ、Ｆｅ （ＣＮ）、 陽
性（水溶液） （緑）モーリ
ッシュ（Ｍｏｌｉｓｈ） 陽性フ二一リ
ング 陰性ビウレット
陽性アンス口／
陽性ミロ／
陰性棲Ｈ２ＳＱ
陰性ＫｒΔ？ＺＯ４湯性 異する溶醋系τ用い、検出微生吻としてニス・アウレウ
、ｒ、 （Ｓ、 ａｕｒｅｕｓ ） ＡＴＣＣ６５３８
’ｉ用いるペーパークａマトグラフイーンこおける抗生
物質Ａ／１６６８６のＲｆ値を下表に記載する：表ｖＩ
：抗生ＪＩＪｉ Ａ／ １６６８６のクロマトグラフ溶
離系 Ｒｆ値 ｐ Ｈ６，０で飽和したγＬ−ブタン ール０．００ ブタノール ０．００３） ２％
のＸｉｄ化アンモニウム金 含有する水で飽和したｎ−ブタ ノール ０．００４）
ｎ−ブタノールで飽和したゼーレンセン緩衝疲、ｐＨ
６，ｏ Ｏ，０５５） ？Ｌ−プメノール
：メタノール ：水４：１：２ ０．４３６） 水で飽
和した酢梗エチル ０．００７） ｎ−ブメ
ノール：酢ヌ：水２：１：１
０．５２８） ｎ−ブタ
ノール：ピリジ／ ：水４：３ニア ０．８７＊下降クロ
マトグラフイー Ｒｍ：４０の 量：水メタノール中に溶けた２０μ２の化合１勿 （２
■／−１） 種々の薄着クロマトグラフィー系に分ける抗生・吻質Ａ
／ １６６８６のＲｆ ｆ［を下表に記載する（粂汗は
表の下に示す）： 表ｖｍ 浴１雁系 （Ｖ／Ｖ／Ｖ） ＲＪ’値
ニウム２ ：３ ：４ （上相） ０．１５
２） ｎ−ブタノール：酢Ｊ！：水４：２：５
０．
６１３） ７Ｌ−ブタノール：エタノール ：ｏ、ＩＮ４酸 ０．６１４）
クロロホルム：エタノール ：１０％酢設４ニア：２ ０．００５）
ｎ−ブタノール：酢鍍：水 ４：１：５
０．１７ンモニウムｌ（１：９：１ ０．５
２ンモニウムｌ Ｑ ： ９ ： １ ０．
１１９） ０．２５Ｍ水性Ｊ″ＪαＨ，ｐＯ４ニアセ
トニトリルｌ ：ｌ Ｏ，６８１０
） メタノール：ｌＯ％水性酢 識アンモニウムｌ：ｌ Ｏ，６５１１）
ｎ−ブタノール：酢酸：水 ４：２：５ ０．７？＃ｍ：約
１４０ｒｎｘ １にニアセトニトリル−水１：１中のｚ５μｔの溶歇（
ｌダ／ ｍｌ ）の化曾物 可視化：α）ビー・スプチリス（Ｂ、 ５ｕｂｔｉｌｉ
ｓ）ＡＴＣ（、’６６３３で播種した舅天板上の生吻学
的自己描写法：ｂ）α−ナフ トール−硫酸を用いる加熱による炭化：Ｃ）ヨウ素の蒸
気、ｄ）塩、！−）ルイジン試薬；ｇ）２５４ｎｍにお
ける紫 外線 シリカゲル５０ Ｆ ２５４板（Ｍｅｒｃｋ ） −１
〜７ ；可視化αＩ ｅ’ ｌ ６ ＋ ’ ｌ ｄ
ｌ ’シリカゲル６０Ｆ２．４７ラン処理したもの（ｌ
ｄｅｒｃｋ ） ８ ｒ ９ ＋可視化ｅセルｏ−ス
Ｆ板（Ｍ’ｅｒＣｋ ）’ −１０、１１；可視化α。
高性能クロマトグラフ技術にエリ測定すると、実施＠Ｊ
３におけるように単離３よび精製した抗生切［Ａ／１
６６８６は、７０〜８０φの主成分ト、少なくとも２１
類の少ｉ成分である３０〜２０係の残部とからなる。
３におけるように単離３よび精製した抗生切［Ａ／１
６６８６は、７０〜８０φの主成分ト、少なくとも２１
類の少ｉ成分である３０〜２０係の残部とからなる。
前の実遁例に記載するようにして単離した抗生物質Ａ／
１６６８６塩酸塩は、塩業含有塩基性グリコペプチドの
塩液塩であり、これイま古典的なグリコペプチド群に属
する抗生物質と、ハ、塩素を含有することおよびそのア
ミノ酸成分の１類において異なる。事実、６Ｎ塩酸中で
１１０Ｃで６時間加水分解後の抗生物質、４／１６６８
６の、アミノ酸、自動分析器による分析は、次のアミノ
酸の存在金示しｔ：オルニチン（１１８μ？ ／ ＃
＝ ０．５８ｐＭ／＃） 、アスパラギアａ！ （２９
，２ｔｔ ？／ａ９＝０．２２μＭ／Ｉ９）、スレオニ
ン（６８μ２／呼＝ ０．５７μＭ／ダ）、グリシン（
２５μ２／ダ＝０．３３μＭ／Ｍ９）、アラニン（２９
μ２／ダ＝０．３２μＭ／ダ）、ロイシン（４１μ２／
岬＝０．３１μＭ”／ ｑ ）およびフェニルアラニン
（４２ｔｔ ９ ／ｑ＝ ０．２５ ａＭ／ ｑ ｌ。
１６６８６塩酸塩は、塩業含有塩基性グリコペプチドの
塩液塩であり、これイま古典的なグリコペプチド群に属
する抗生物質と、ハ、塩素を含有することおよびそのア
ミノ酸成分の１類において異なる。事実、６Ｎ塩酸中で
１１０Ｃで６時間加水分解後の抗生物質、４／１６６８
６の、アミノ酸、自動分析器による分析は、次のアミノ
酸の存在金示しｔ：オルニチン（１１８μ？ ／ ＃
＝ ０．５８ｐＭ／＃） 、アスパラギアａ！ （２９
，２ｔｔ ？／ａ９＝０．２２μＭ／Ｉ９）、スレオニ
ン（６８μ２／呼＝ ０．５７μＭ／ダ）、グリシン（
２５μ２／ダ＝０．３３μＭ／Ｍ９）、アラニン（２９
μ２／ダ＝０．３２μＭ／ダ）、ロイシン（４１μ２／
岬＝０．３１μＭ”／ ｑ ）およびフェニルアラニン
（４２ｔｔ ９ ／ｑ＝ ０．２５ ａＭ／ ｑ ｌ。
さらに、該カラムを用・ハて中性アミノ虚と７注アｉ）
賃の４つのピークが検出された。これらの４種類のアミ
ノ酸のうちの２つは、それらを対応するメチルエステル
−トリフルオロアセチル誘導体への変換後、ガスクロマ
トグラフィーおよび質量分析により確認され、そして次
の構造式が割当てられた： Ｃ０ＯＨＩ Ｃ００Ｎ １１実施例４ 遊離塩基の単離 抗生物質Ａ／１６６８６塩廠塩（ｏ、ｏｓｒ）の水（３
ａ！ ） −エタノール（８ｍｌ ）中の溶液を１゜２
−エポキンブタン（２ｄ）で処理して沈＄金生成させ、
これを低甚で１日放直した後、遠心分離し、エタノール
で近い、Ｐ２Ｏ，で室温にかいて真空４燥す６と、０．
０１６５Ｆの対応する塩基がえられる。
賃の４つのピークが検出された。これらの４種類のアミ
ノ酸のうちの２つは、それらを対応するメチルエステル
−トリフルオロアセチル誘導体への変換後、ガスクロマ
トグラフィーおよび質量分析により確認され、そして次
の構造式が割当てられた： Ｃ０ＯＨＩ Ｃ００Ｎ １１実施例４ 遊離塩基の単離 抗生物質Ａ／１６６８６塩廠塩（ｏ、ｏｓｒ）の水（３
ａ！ ） −エタノール（８ｍｌ ）中の溶液を１゜２
−エポキンブタン（２ｄ）で処理して沈＄金生成させ、
これを低甚で１日放直した後、遠心分離し、エタノール
で近い、Ｐ２Ｏ，で室温にかいて真空４燥す６と、０．
０１６５Ｆの対応する塩基がえられる。
該遊離塩基の形の抗生、ｙＩＪ質、４／１６６８６ｔ’
Ｊ薬学的に許容しうる無機酸または有・礪酸で処５浬す
ると、対応する酸付刃口塩が生成する。製薬学的に許容
しうる酸は、この分野で知られた治療学的に有用な塩を
形成するのに適した無毒性の酸、たとえば、塩酸、臭化
水紫酸、硫酸、リン酸、硝酸、酒石儀、酢酸、コハク酸
、乳ν、グルタミン戚お工びメタンスルホン酸である。
Ｊ薬学的に許容しうる無機酸または有・礪酸で処５浬す
ると、対応する酸付刃口塩が生成する。製薬学的に許容
しうる酸は、この分野で知られた治療学的に有用な塩を
形成するのに適した無毒性の酸、たとえば、塩酸、臭化
水紫酸、硫酸、リン酸、硝酸、酒石儀、酢酸、コハク酸
、乳ν、グルタミン戚お工びメタンスルホン酸である。
第１図ま未発明の抗生力質Ａ／１６６８６塩駿塩の赤外
吸収スペクトルである。 第２図は不発明の抗生物質Ａ／１．６６８６塩酸塩の紫
外吸収スペクトルである。
吸収スペクトルである。 第２図は不発明の抗生物質Ａ／１．６６８６塩酸塩の紫
外吸収スペクトルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、アクチノプラネス・エス・ピー（Ａｃｔｉｎｏｐｌ
ａｎｅｓ ｓｐ．）ＡＴＣＣ３３０７６または抗生物質
Ａ／１６６８６を回収可能な量で生産する能力をもつそ
の変異菌株。 ２、アクチノプラネス・エス・ピー（Ａｃｔｉｎｏｐｌ
ａｎｅｓ ｓｐ．）ＡＴＣＣ３３０７６（徽工研菌寄第
５４７７号）である特許請求の範囲第１項記載の菌。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7912298 | 1979-04-07 | ||
| GB7912298 | 1979-04-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62282579A true JPS62282579A (ja) | 1987-12-08 |
| JPS6320514B2 JPS6320514B2 (ja) | 1988-04-27 |
Family
ID=10504421
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4476480A Granted JPS5697237A (en) | 1979-04-07 | 1980-04-07 | Antibiotic aa16686 and its manufacture |
| JP62088966A Granted JPS62282579A (ja) | 1979-04-07 | 1987-04-13 | 抗生物質ａ／１６６８６生産菌 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4476480A Granted JPS5697237A (en) | 1979-04-07 | 1980-04-07 | Antibiotic aa16686 and its manufacture |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4303646A (ja) |
| JP (2) | JPS5697237A (ja) |
| AR (1) | AR222217A1 (ja) |
| AT (1) | AT370130B (ja) |
| AU (2) | AU533951B2 (ja) |
| BE (1) | BE882632A (ja) |
| CA (1) | CA1142866A (ja) |
| CH (1) | CH655515B (ja) |
| DE (1) | DE3013246A1 (ja) |
| DK (1) | DK149336C (ja) |
| ES (1) | ES490236A0 (ja) |
| FI (1) | FI65630C (ja) |
| FR (1) | FR2452931A1 (ja) |
| GR (1) | GR67279B (ja) |
| HK (1) | HK23584A (ja) |
| HU (1) | HU181534B (ja) |
| IE (1) | IE49327B1 (ja) |
| IL (1) | IL59704A (ja) |
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| LU (1) | LU82327A1 (ja) |
| MX (1) | MX5958E (ja) |
| NL (1) | NL192989C (ja) |
| NO (1) | NO155496C (ja) |
| NZ (1) | NZ193357A (ja) |
| PH (1) | PH17230A (ja) |
| PT (1) | PT71064A (ja) |
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| YU (1) | YU41917B (ja) |
| ZA (1) | ZA801629B (ja) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE7031T1 (de) | 1980-08-16 | 1984-04-15 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Antibiotikum a/16686 faktor a2, verfahren zu dessen herstellung und die gleichzeitig hergestellten antibiotika a/16686 faktoren a1 und a3. |
| US4375513A (en) * | 1980-12-18 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | Biologically pure culture of Actinoplanes missouriensis |
| US4859599A (en) * | 1984-10-11 | 1989-08-22 | The Dow Chemical Company | Antibiotic A26201-1 and antibiotic A26201-2 produced by a novel strain of actinoplanes |
| US4613503A (en) * | 1984-10-11 | 1986-09-23 | The Dow Chemical Company | Antibiotic A26201-1 and antibiotic A26201-2 produced by a novel strain of actinoplanes |
| GB8624806D0 (en) * | 1986-10-16 | 1986-11-19 | Pfizer Ltd | Glycopeptide antibiotic |
| GB8720980D0 (en) * | 1987-09-07 | 1987-10-14 | Lepetit Spa | Derivatives |
| GB8729989D0 (en) * | 1987-12-23 | 1988-02-03 | Lepetit Spa | Novel hydrogenated derivatives of antibiotic a/16686 |
| GB8808658D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Lepetit Spa | Aglycons of a/16686 antibiotics |
| US20030113715A1 (en) * | 2000-01-21 | 2003-06-19 | Daniel Santi | Method for cloning polyketide synthase genes |
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