JPS6230736A

JPS6230736A - ベンゾキノン誘導体

Info

Publication number: JPS6230736A
Application number: JP61080329A
Authority: JP
Inventors: Masazumi Watanabe; 渡辺　正純; Isuke Imada; 今田　伊助
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-04-08
Filing date: 1986-04-08
Publication date: 1987-02-09
Anticipated expiration: 2010-05-17
Also published as: HUT42048A; US4897420A; HU197715B; EP0201196A2; ATE64921T1; EP0201196B1; CA1312086C; JPH0745428B2; DE3680023D1; EP0201196A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は循環器障害の改善剤、抗アレルギー剤など医薬
の分野において用いられる新規ベンゾキノン誘導体に関
する。

［従来技術］従来循環器障害の改善作用、抗アレルギー作用を有する
種々のベンゾキノン誘導体が知られている（特開昭５１
−１２８９３２．特開昭５６−９７２２３、特開昭５６
−１５００１４）。

しかしこれらの公知化合物は代謝が早く、作用の持続時
間が短かい。

［発明が解決しようとする問題点］本発明は、公知のベンゾキノン誘導体と同等もしくはそ
れ以上の強さの薬理作用を長時間持続する新規なベンゾ
キノン誘導体を提供しようとするものである。

［問題を解決するための手段］本発明は、（１）一般式［式中（Ｑは０〜１８の整数、Ｘは水素原子、アルキル
またはカルボン酸アシル、Ｙはフェニレン。

シクロアルキレンまたは−（ＣＨＪｍ　　Ｃ（ただし、
ｍはθ〜３の整数であり、Ｒ１とＲ３はそれぞれアルキ
ル基を示す・）で示される基を示す。］で表わされるベ
ンゾキノン誘導体、および（２）一般式（１）で表わされるベンゾキノン誘導体を
有効成分として含有してなる循環器障害の改善剤または
抗アレルギー剤に関する。

前記一般式（１）中、Ｘで示されるアルキルとじてはた
とえばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ
−ブチルなど炭素数１〜４のものが、カルボン酸アシル
としてはたとえばアセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブ
チリルなど炭素数４以下のアルキルカルボニル基があげ
られる。Ｙで示されるシクロアルキレンとしてはたとえ
ばシクロプロピレン。

シクロブチレン、シクロペンチシン。シクロヘキシレン
など環を構成する炭素が３〜７のものがあげられ、なか
でもシクロペンチシン。シクロヘキシレンが好ましく、
１．４−シクロヘキシレンが最も好ましい。Ｙがフェニ
レンである場合は１．４−フェニレンが好まし上）。

Ｒ，、Ｒ，で示されるアルキルとしてはたとえばメチル
、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルなど
炭素数１〜４のものがあげられる。

式％式％すときａとｍの和が７〜１１である場合が好ましく、９
が最も好ましい。Ｙがシクロアルキレンまたはフェニレ
ンのときはＱは４〜８が好ましく、６が最も好ましい。

一般式（１）で表わされる化合物はミトコンドリアのコ
ハク酸酸化酵素系において電子伝達作用を示し、細胞の
エネルギー代謝賦活作用を有する。

また肝及び脳のＮＡＤＰＨ，Ｆｅ”＋依存性過酸化脂質
の生成を抑制する。また毒性が極めて低い。したがって
化合物（Ｉ）は循環器障害の改善薬として有用であり、
人などの哺乳動物に対してたとえば脳卒中（例、脳梗塞
、脳溢血、脳出血）、心不全、心筋梗塞、狭心症などの
循環器障害の予防または治療に用いることができる。

また化合物（１）は上記哺乳動物において５Ｒ８−Ａ（
Ｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏ
ｆ　ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）の産生を抑制する作用を
示し、５ＲＳ−Ａによる種々の疾患（例、気管支喘息、
アレルギー性鼻炎。

じんま疹）の予防または治療に用いることができる。

さらに化合物（１）は上記哺乳動物においてコラーゲン
の生合成抑制作用を示し、動物組成の線維化抑制剤とし
てたとえば肺線維症、肝硬変症、前硬化症、動脈硬化症
２強皮症、骨髄線維症、慢性関節炎などの予防または治
療に用いることができる。

化合物（Ｉ）について、ラット肝切片を用いるか、ある
いはラットに経口投与し、肝組織中の代謝分解物を調べ
た結果、β酸化による側鎖の切断を受は難く、生体に投
与した場合、作用持続が長いという特徴を有する。

化合物（１）はそれ自体あるいは適宜の担体あるいは媒
体と適宜混合した形、たとえば、粉末、顆粒、錠剤また
は注射剤などとして経口的にあるいは非経口的に投与さ
れる。

化合物（丁）を含有する薬剤組成物は粉剤、カプセル、
錠剤、顆粒剤、注射剤、その他の自体公知の製造法によ
って製造される。

化合物（Ｉ）の投与量は、たとえば目的化合物の種類、
症状などにより異なり、適宜定められるが、循環器疾患
の改善に用いる場合は０．２〜５　ｍｇ／ｋｇ。

好ましくは０．５〜１．５Ｂ／ｋｇである。

一般式（Ｉ）のベンゾキノン誘導体はつぎのいずれかの
方法によって製造することができる。

一般式（１）中Ｙがシクロアルキレンまたは式（ＣＨｔ
）ｍ　　Ｃ−で示される基である化合物ｔすなわち一般式ｃ式中、ＱおよびＸは前記と同意義であり、ＹＩ早・はシクロアルキレンまたは式−（ＣＨＪｍ　　Ｃ−Ｒ。

（ただしＲ，、Ｒ，およびｍは前記と同意義である）で
示される基を示す。］で表わされる化合物は一般式［式中Ｚは水素または水酸基を示し、他の記号は前記と
同意義である。コで表わされる化合物を酸化することに
よって製造することができる。酸化手段はフェノール類
をキノン類に導くことができるものが便宜に使用できる
。酸化剤としては具体的には、たとえば過酸化水素、過
酢酸、過ギ酸、過安息香酸、過マンガン酸カリウム、重
クロム酸カリウム、無水クロム酸、ニトロソジスルホン
酸カリウム、塩化第二鉄、酸化銀、二酸化マンガン、ザ
ルコミン（ビスサリシリデンエチレンジイミノコバルト
）を触媒とする接触的酸素酸化などが挙げられる。

反応は適宜の溶媒申付われ、溶媒としてはたとえば、希
アルカリ水溶液、アセトン、メタノール、エタノール、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、酢酸などが挙げられる。反応温度１反応
時間は用いる酸化剤の種類によって異るが、通常反応温
度は約０°Ｃ〜２５°Ｃが、反応時間は０．５〜５時間
程度が好ましい。適当な緩衝液たとえばリン酸緩衝液な
どを用いることによって好結果が得られる。

一般式（１）中、Ｙがシクロアルキレンまたはフェニレ
ンである化合物すなわち一般式［式中、ＱおよびＸは前記と同意義であり、Ｙ２はシク
ロアルキレンまたはフェニレンを示す。コで表わされる
化合物は式で表わされる化合物と一般式［Ｘｏ−Ｙ”只ＣＨｘｉ　Ｃ００名　　（■）［式中、
各記号は前記と同意義である。］で表わされる過酸化物
を反応させることによって製造することができる。

化合物（ＩＩ［）と過酸化物（ＩＶ）との反応は適宜の
不活性溶媒、たとえばヘキサン、リグロイン、トルエン
、キシレン、酢酸、プロピオン酸中で行うのが好ましい
。反応温度は約８０℃〜１００℃が好ましく、反応時間
は０．５〜５時間が好ましい。

また、該反応は反応系中に過酸化物（ＩＶ）が生成する
ような条件下で行ってもよく、たとえば四酢酸鉛などの
存在下に化合物（Ｉ［Ｉ）と一般式％式％（）［式中、各記号は前記と同意義である。］で表わされる
カルボン酸またはその無水物とを反応させることによっ
ても行うことができる。この反応は上記化合物（ＩＩ［
）と過酸化物（■）との反応に準じて行われる。

化合物（Ｉ−２）においてＸが水素原子である場合、ア
ルキル化またはアシル化することによってＸがアルキル
基あるいはカルボン酸アシルである化合物に導くことが
できる。アルキル化反応は塩基触媒（たとえば水素化ナ
トリウム、ブチルリチウムなど）の存在下、ハロゲン化
アルキル（たとえばヨウ化メチル、臭化エチルなど）あ
るいは、アルキル硫酸エステル（たとえばジメチル硫・
酸、ジエチル硫酸など）を反応させることによって行わ
れる。

またアシル化反応は、脂肪酸のカルボキシル基における
反応性誘導体（たとえばカルボン酸無水物。

カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸金属塩など）を酸
または塩基触媒存在下に反応させることによって行われ
る。

このようにして得られる化合物（１−２）がアシル化さ
れた水酸基を有している場合、自体公知の手段で加水分
解することにより化合物（１−２）におけるＸが水素原
子である化合物に導くことができる。

前記一般式（ＩＩ）の化合物は新規化合物であり、っぎ
のいずれかの方法によって製造することができる。

υｈ（Ｘ） υ■ （ｎ−２）［式中、Ｙ３はシクロアルキレンを、Ｒは低級アルキル
（たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチルなど）を示し、Ｚ、Ｌｍ、Ｒｔ、Ｒｔお
よびＸは前記と同意義である。コすなわち化合物（ｆｆ−１）は化合物（ＶＩ）とグリニ
ヤール試薬（■）を反応させることによって得ることが
できる。グリニヤール試薬はジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランあるいはジオキサンなどのエーテル類の溶
媒中たとえばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル
などのハロゲン化アルキルと金属マグネシウムを反応さ
せて得ることができる。反応は乾燥条件下ヘリウム、窒
素、アルゴンなどの不活性気体中で行うのが望ましい。

反応温度は０〜７０℃が好ましい。生成したグリニヤー
ル試薬（■）のエーテル溶液に化合物（ＶＴ）を加え反
応させたのち、水で希釈し、反応液を酸性として化合物
（ｎ−１）を得ることができる。

また化合物ＣＵ−２＞はまず化合物（■）と化合物（■
）を反応させることにより化合物（Ｘ）を得、ついでこ
れを還元することにより得ることができる。

化合物（■）と化合物（ＩＸ）の反応は触媒の存在下に
行うのが好ましく、該触媒としてはフリーデル・クラフ
ト反応で用いられる触媒、例えば硫酸。

リン酸、ポリリン酸などの鉱酸、塩化アルミニウム、三
フッ化ホウ素などのルイス酸などが好んで用いられる。

反応は溶媒なしでも進行するが、通常不活性有機溶媒申
付なわれ、例えば、ニトロベンゼン、二硫化炭素、テト
ラクロルエタンなどが用いられる。反応温度は約０°〜
１５０°Ｃが好ましい。

化合物（Ｘ）を還元する方法としては化合物（Ｘ）中の
カルボニル基をメチレン基に導くことができるものがい
ずれら便宜に使用できる。そのうち、好ましい例として
、たとえば亜鉛アマルガムと塩酸によるタレメンゼン還
元、ケトンをヒドラゾンとなし塩基の存在下に分解する
ウオルフキシュナー還元、ジチオアセタートとなしニッ
ケルで脱硫的に還元する方法、あるいは接触還元などを
挙げることができる。当該反応は通常適宜の溶媒の存在
下に行なうのが有利である。そのような溶媒は反応に関
係しない６のならどのようなものでもよいが、具体的に
はたとえばエーテル、メタノール。

エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチレン
グリコール、トリエチレングリコール、酢酸などが挙げ
られる。

前記一般式（ＴＶ）で表わされる過酸化物は新規物質で
あり、一般式（Ｖ）で表わされるカルボン酸の酸無水物
または酸ハロゲン化物にたとえば過酸化水素、その金属
塩、四酢酸鉛などの過酸化物を反応させることによって
製造することができる。

化合物（Ｖ）、（Ｖｌ）および（ＩＸ）はそれぞれ新規
化合物と公知化合物を含むが、そのうち針規化合物はそ
れぞれの公知化合物と同様またはこれに準する方法によ
って製造することができる。

［発明の効果コ本発明の化合物は循環器障害の改善剤、抗アレルギー剤
などの医薬として用いられ、この場合代謝されにくく、
長時間薬効を持続する。

〔実施例〕

実施例１゜ニトロンジスルホン酸カリクム（１２ｙ’）および酢酸
ナトリクム（１２ｙ）をメタノール−水（５：２．　２
ｘｏ−）にけんだくし、１ｌ−（２−ヒドロキシ−３，
４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）−２−メチルク
ンデカン−２−オール（ｚ、４ｙ）を加え、５０℃で１
４時間かき混ぜる。反応混合物を水（ｌＯＯ＊）で希釈
し、メタノールを留去する。水溶液を酢酸エチル（２０
ｏｄ）で抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧下濃縮す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、橙色油状の６−（１０−ヒドロキシ−１０−メチル
クンデシル）−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，
４−ベンゾキノン１．７２を得る。核磁気共鳴スペクト
ル（重クロロホルム中のδ値’）　：　１．１　Ｂ　（
ＣＨ，。

−重線）、１．３２（ＣＨ２−重線）、１．９８（核上
ＣＨ３，−重線）、２．１７（ＯＨ，−重線）。

１．３８−１．６０（棟上ＣＨ２，多重線）、３．９５
（ＯＣＨ３，−重線）。元素分析Ｃ２１Ｈ３４０５：Ｃ
９６＆８２；Ｈ，９，３５゜実測値：Ｃ，６８，６３；
Ｈ，９，２７゜実施例２゜２、３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノ
ン（１，４８ｙ）の酢酸（３０ｄ）溶液に９５℃でかき
混ぜながらビス（６−（４−メトキシフェニル）ヘキ丈
ノイル〕ペルオキシド（ａ、ａｙ）を少量づつ加える。

反応液を１時間加熱後、酢酸を減圧下留去する。残留物
を水で希釈し、エーテルで抽出する。エーテル抽出液を
水洗、乾燥後減圧下濃縮する。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、橙色油状の２．３−ジメトキシ−
６−Ｃ５−（４−メトキシ７エ二ル）ペンチルツー５−
メチル−１，４−ベンゾキノン０．４６９を得る。核磁
気共鳴スペクトル（重クロロホルム中のδ値）　：　１
．２０−１．８０（ＣＨ２，広巾線）、１．９８（核上
ＣＨ３，−重線）。

２．２７−２．６７　（、Ｅ上ＣＨ２，多重線）、３．
７７（ＯＣＨ３，−重線）　、　　３．９７　（ＯＣＨ
３、１ｉｉｉｊ）。

６．７０（芳香環Ｈ１二重線）、７．００（芳香環Ｈ２
二重線）。

実施例３゜ビス（７−（４−アセトキシフェニル）へブ多メイル〕
ペルオキシド（ｇ、９６ｐ）と２，３−ジメトキシ−５
−メチル−１，４−ベンゾキノン（ｓ、ｘｙ）を実施例
２と同様例反応し、生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分離して６−（６−（４−アセトキシフェ
ニル）ヘキシル）　−２，３−ジメトキシ−５−メチル
−１゜４−ベンゾキノン２．１ｙを得る。赤外部吸収ス
ペクトルνＬ′！’、−ａｍ−”　：　１７６０　（Ｏ
ＣＯＣＨ３）　、　ｌ　６４０．１６１０（キノン）。

核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中のδ値）　：
　１．４０　（ＣＨ２，広巾線）、、２．ＯＯ（択ＣＨ
３，−重線’）　、　　２．２９　（ＣＯＣＨ３，−重
線）。

２、５３　（［ＣＨ２，多重線）　、　３．９７　（Ｏ
ＣＨ３，−重線）。

実施例屯６−（６−（＋−アセトキシフェニル）ヘキシル）　−
２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノ
ン（２，１９）を濃塩酸（０，３＋＋＋ｆ’）およびメ
タノール（ｓ　５ｄ）の混液に溶かし、室温で小時間放
置する。減圧下メタノールを留去し、水で希釈して酢酸
エチル（２０ｏｔｎりで抽出する。抽出液を水洗し、乾
燥後、溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製する。目的画分をエーテルー
ヘキプンかも再結晶して橙色結晶の６−〔６−（Φ−ヒ
ドロキシフェニル）ヘキシル）　−２゜３−ジメトキシ
−５−メチル−１，４−ベンゾキノン８３０１ｎｇを得
る。融点８７−８８℃。核磁気共鳴スペクトル（重クロ
ロホルム中のδ値）：　１．８０−１．００　（ＣＨ２
，多重、１）、ｚ、ｘ７（拭上ＣＨ，，−重線）、　　
２．１７−２．６７　（核上ＣＨ２，多重線→、　　３
．９８　（ＯＣＨ３，−重線）、５．ｘ（ＯＨ１−重線
）、６．６３（芳香環Ｈ１二重線）。

６．９３（芳香環Ｈ１二重線）。

元素分析　Ｃ２１Ｈ２６０５：　Ｃ，７０，３７ｉＨ，
７，３１夫測値：　Ｃ，７０，０９；　Ｈ，７，８８。

実施例５゜ビス〔トランス−６−（４−アセトキシシクロヘキシル
）ヘキサノイル〕ペルオキシド（４，８２）と２．３−
ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン（１，
７ｙ）を実施例２と同様に反応し、石油エーテルから結
晶化して橙色結晶のトランス−ｅ−（５−（＋−アセト
キシシクロヘキシル）ペンチル）　−２，３−ジメトキ
シ−５−メチル−’、１．４−ベンゾキノン８１４ｔｎ
９を得る。

融点３３−８４℃。元素分析Ｃ２□Ｈ３，０６：　Ｃ，
６７，８２ｊＨ，８，２２，実測値：　Ｃ，６７，５９
ｉＨ，８，１？。

実施例６゜トランス−６−（５−（４−アセトキシシクロヘキシル
）ペンチル）　−２，８−ジメトキシ−５−メチル−１
，４−ベンゾキノン（０，４１５ｙ）を塩酸−メタノー
ル（１：１８０，１０ｍ１）に溶かし、室温で２４時間
かき混ぜる。溶媒を減圧下留去し、残留物をエーテルに
溶かして炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで水で洗い、
乾燥する。エーテルを留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、目的画分をエーテル−ヘキサンか
ら再結晶して橙色針状晶のトランス−６−（５−（４−
とドロキシシクロヘキシル）ペンチル）　−２，３−ジ
メトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノンを得る。

融点６４−６５℃。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホ
ルム中のδ値）　：　０．９７−１．９０　（ＣＨ２，
多重線）。

ｚ、ｏｏｃ核上ＣＨ３，−重線）、２．４３（棟上ＣＨ
２，三重線）　、　　ｌ　５３　（＞ＣＨＯＨ，広巾線
）。

８、９　ｓ　（ＯＣＨ，、−重線）。

元素分析　Ｃ２゜Ｈｌ。Ｏ，：　Ｃ，６８，５４ｉＨ，
８，６Ｂ。

実測値　　Ｃ，６８，７８ｉ　Ｈ，８，３１３゜実施例
７゜ビス（６−（４−アセトキシシクロヘキシル）ヘキサノ
イル〕ペルオキシドのシス、トランス異性体混合物（５
００ｒｎｇ）と２．３−ジメトキシ−５−メチル−１，
４−ベンゾキノン（１８２ｍｇ）を実施例２と同様に反
応し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離、精製して６−（５−（＋−アセトキシシクロヘ
キシノ０ペンチル）　−２，３−ジメトキシ−５−メチ
ル−１、Φ−ベンゾキノンのシス、トランスＡ　柱体混
合物ｓｏｍｙを得る。核磁気共鳴スペクトル（重クロロ
ホルム中のδ値）　：　１．２８　（ＣＨ２，広巾線→
、ｚ、ｏｏ（［上ＣＨ３，−重線→、２．０２）ＯＣＯ
ＣＨ３，−重線）、２．４８（棟上ＣＨ２，三重線）、
　　３．９７　（ＯＣＨ３，−重線）、　４．９２　（
＞ＣＨＯＣＯ＋、広巾線）。

実施例８゜６−（５−（＋−アセトキシシクロヘキシルペンチル）
　−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾ
キノンのシス、トランス異性体混合物（ｉ、Ｃ９）を実
施例６と同様例加水分解反応に付し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離する。酢酸エチル−四塩化炭
素（１：９）で溶出される第１画分をエーテル−ヘキサ
ンから再結晶して橙色針状晶のシス−６−〔５−（４−
ヒドロキシシクロヘキシル）ペンチル］　−２，３−ジ
メトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン（４８８
ｍり）を得る。融点Φ９−５１℃。核磁気共鳴スペクト
ル（重クロロホルム中のδ値）　：　１．１３−１．７
０　（ＣＨ２，広巾線）。

２．０２（挟止ＣＨ３，−重線）、−ｚ、＋７（棟上Ｃ
Ｈ２，三重振）　、　　３．９８　（ＯＣＲ，、＞（ｊ
（ＯＨ、−重、線）。

第２画分をエーテルーヘキプンから再結晶して橙色針状
晶のトランス−６−Ｃ５−（４−ヒドロキシシクロヘキ
シル）ペンチル）　−Ｚ、　３−４ジメトキシ−５−メ
チル−１，４−ベンゾキノン）　　　（２１６〜）と得
る。融点６４−６５℃。

実施例９゜ビス〔トランス−７−（４−アセトキシシクロヘキシル
）ヘプクノイル〕ペルオキシド（５゜９ｙ）および２．
３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン（
１，８２ｐ）を実施例２と同様に反応し、粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離してトランス
−６−〔６−（４−アセトキシシクロヘキシル）ヘキシ
ル）　−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベ
ンゾキノン（２，２ｐ）を得る。氷晶を実施例６と同様
に加水分解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付す。目的画分をエーテル−石油エーテルから再結晶し
て橙色針状晶のトランス−６−（６−（４−ヒドロキシ
シクロヘキシル）ヘキシル）　−２，３−ジメトキシ−
５−メチル−１，４−ベンゾキノン（ｏ、９ｐ）を得る
。

融点６９−７１℃ｏ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホ
ルム中のδ値）　：　１．００−２．１０　（ＣＨ２゜
多重線）、’２．００（核上Ｃ）Ｉ３．−重線）、２．
４２（核上ＣＨ２，三重線）、３．４７（＞Ｃ旦ＯＨ，
広巾線）、　３．９７　（ＯＣＨ３，−重線）。

元素分析　Ｃ２□Ｈ３□０５：Ｃ，６９，２０ｉ　Ｈ，
８，８５実測値：　Ｃ，６９，２６；Ｈ，ｓ、ａａ。

実施例１０゜ビス〔シス−７−（４−アセトキシシクロヘキシル）ヘ
プクノイル〕ペルオキシド（２６，５２）および２．３
−ジメトキシ−５−メチル−１゜４−ベンゾキノン（＋
、９５ｙ）を実施例２と同様に反応し粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離してシス−６−（
：６−（４−アセトキシシクロヘキシル）ヘキシル〕−
２゜３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノ
ン（５，９５ｐ）を得る。氷晶を実施例６と同様て加水
分解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。

目的画分をエーテル−ヘキサンから再結晶して橙色針状
晶のシス−６−〔６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル
）ヘキシル）　−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１
，４−ベンゾキノン（１，７３ｙ）を得る。融点３ａ、
５〜３５．５℃。

元素分析　Ｃ２！Ｈ３□０５　；　Ｃ，６９，２０；　
Ｈ，８，８５−実測値　Ｃ，６９，３２；　Ｈ，８，５
６゜参考例１゜ヨク化メチル（４，９ｙ）のエーテル（１７，３ｒｎｔ
）溶液をマグネシウム（０，９２ｙ）のエーテル（６−
）けんだく液に滴下する。４０″Ｃで４０分間加温し、
テトラヒドロ７ラン（５Ｑ＋ｎｆ）を加える。ついでメ
チル１０＝（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６
−メチルフェニル）デカンエート（４，９９ｙ）のデト
ラヒド口７ラン（５０ｍｅ）溶液を１．５時間で加える
。４０・Ｃで３０分間かき混ぜたのち、反応液に塩化ア
シモニクム飽和水溶液を加え、エーテル（３００ｍｅ　
）で抽出する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮し、残留物を
クロロホルムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで
分離、精製して１ｌ−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメ
トキシ−６−メチルフェニル）−２−メチルクンデカン
−２−オール（２，３７４Ｍ’、４８９６）を得る。核
磁気共鳴スヘク）ル（重クロロホルム中のδ（ｍ）：ｔ
、１ｓ（ＣＩ（３，−重線）　、　　１．３２　（Ｃ１
（２，−重線）。

２．１７（環上ＣＨ３，−重線）、　　１．４０−１．
６４（環上ＣＨ２，多重線）、　　ａ、ｓ　ｏ、　　ａ
、ｓ　３　（ＯＣＨ３゜−重線）、　　１３．ｏ　２　
（ＯＨ，−重線）、６．１７（環上Ｈ１−重線）。

参考例２゜６−（４−メトキシフェニル）ヘキｆ　：／　ｒｌｌ　
（３，７Ｆ）を塩化チオニル（５１ｎりに溶かし、−夜
室温でかき混ぜる。過剰の塩化チオニルを減圧上留去し
て、残留物を石油エーテル（ａ　ｏ　ｍｅ）に溶かす。

氷水（１５ｍｅ　）　を加え、水冷下かき混ぜながら、
過酸化ナトリウム（８））を少量づつ加える。反応混合
物をクロロホルムで抽出する。抽出液を水先し、乾燥後
、溶媒を留去してビス（６−（４−メトキシフェニル）
へキプノイル〕ペルオキシドを得る。

参考例８゜？−（４−アセトキシフェニル）へブタン酸（１０ｙ）
を塩化チオニル（１４Ｔｎｌ）に溶かし、７０℃で１．
５時間加熱する。過−」の塩化チオニルを減圧上留去し
、粗酸塩化物を得る。赤外吸収スペクトルｖ０””３ｔ
ｘ”：　１７９０（ＣＯＣｌり、１７５ｓ（ＯＣＯＣＨ
３）。

粗酸塩化物（１１，２Ｐ）ｔ−エーテル（７５ｒｎｌ）
に溶かし、０〜５℃で３０％過酸化水素水（３，５ｍ＋
２）を滴下する。ついでピリジン（７゜２−）を加え、
室温で１時間かき混ぜる。エーテル層を分取し、水洗、
乾燥後、エーテルを減圧上留去してビス（？−（４−ア
セトキシ７エ二ル）ヘプクノイル〕ペルオキシドの白色
固体（ＯＣＯＣＨ３）。

参考例４゜トランス−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ヘキ
サン酸（５２）を無水酢酸（２５ｍ）Ｋ溶かし、Ｐ−）
ルエンスルホン酸（ｌｏｍｙ）を加え、６０−７０℃で
１時間かき混ぜる。過剰の無水酢墓を減圧上留去し、水
を加え、室温で２４時間、さらに５０−６０℃で５時間
かき混ぜる。反応混合物を氷水中に注ぎ、析出する結晶
をエタノール−水から再結晶して無色針状晶＋７））、
）ンスー６−（４−アセトキシシクロヘキシル）ヘキサ
ン酸４，９３９（８２％）を得る。

融点８２−８６℃。核磁気共鳴スペツクル（重クロロホ
ルム中のδ値）二〇、９−１．９（ＣＨ２゜多重線）　
、　　２．　ＯＯ（ＣｏｃＨ３，−重線）、２．３２（
ＣＨ３ＣＯＯ、三重線）　、　４．６０　（＞ＣＨ−Ｏ
ＣＯ。

広巾線）、　　１０．１２　（Ｃ０ＯＨ，広巾線）。

元素分析　Ｃ１４Ｈ２４ｏ４１計算壇：　Ｃ，６５，５
９；Ｈ，９，＋４．　　実測値：　Ｃ，６５，７６ｉＨ
，９，４５゜トランス−６−（４−アセトキシシクロヘ
キシル）ヘキサン酸（壬、ｓｙ）を塩化チオニル（５−
）に溶かし、室温で３日間放置する。過剰の塩化チオニ
ルを減圧下省去し、粗酸塩化物を得る。氷晶を石油エー
テル（４０ｄ）に溶かし、氷水（２０＋＋／）ｔ−加え
る。水冷下、かき混ぜながら過酸化ナトリウム（ａｉＩ
）２少量づつ加える。反応液をクロロホルムで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗い、塩化力ルシウムで乾燥後、
溶媒を減圧上留去してビス〔トランス−６−（４−アセ
トキシシクロヘキシル）ヘキサノイル（ＯＣＯＣＨ３）
。

参考例５゜６−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン酸（２ｙ）を
５％ロジクムー炭素（５ｏｏｍグ）存在下、エタノール
（１００ｍｌ’）中、初期水素圧１０、　ｌ　Ｋｚ／ｆ
ｆｌ　で接触農元に付す。触媒をろ去し、ろ液を減圧下
濃縮してシリカク°ルカラムクロマトグラフイーに付す
。４％エタノール−クロロホルムで溶出して３両分に分
画する。第一両分をエーテル−リグロインから再結晶し
てシス−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ヘキサ
ン酸３９２　ｍｇを得る。融点８３−８５℃０核磁気共
鳴スペクトル（ジメチルスルホキシド−ｄ６中のδ値）
　：　１．２５　（ＣＨ２，広巾線）、２．１８（ｃ＋
＋２ｃｏｏ’、　三重線）　、　　ａ、　７７　（＞Ｃ
ＨＯＨ，広巾線）。元素分析　Ｃ工２Ｈ２□０３：　Ｃ
，６７，２５；　Ｈ，１０，３５゜実測値：　Ｃ，６７
，４７；Ｈ，１０，５３゜第３画分をエタノール−水か
ら再結晶して無ｅＪ［Ａのトランス−６−（Φ−ヒドロ
キシシクロへキシル）ヘキサン酸２７６　ｍｇを得る。

融点１２０−１２７℃、核磁気共鳴スペクトル（ジメチ
ルスルホキシド−ｄ６中のδ値）：０．９−１．８（Ｃ
Ｈ２，多重線）　、　　２．１８　（ＣＨ２ＣＯＯ。

三重線）　、　　ａ、　ａ　ａ　（＞ＣＨＯＨ）。

元素分析　Ｃ工２Ｈ２□０３：Ｃ，６７，２５；Ｈ，１
０，３５゜実測値：　Ｃ，６７，４８；　Ｈ，１０，６
＋。

第２画分より６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ヘ
キサン酸のシス、トランス混合物９２２ｎ１ｑを得る。

参考例６゜？−（４−ヒドロキシフェニル）へブタン酸（２ｏｐ）
を８０％エタノール中参考例５と同様の接触還元に付す
。粗生成物にエーテルを加え結晶化し、エタノール−水
から、ついでｉ−プロパノ−ルーエーテルから再結晶し
て無色針状晶のトランス−７−（４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）へブタン酸（７Ｆ）を得る。

融点１２３−１２８°Ｃ１上記エーテル可溶物ｔ　’Ｊグロインを加えて結晶化し
、エーテル−石油エーテルから再結晶して無色針状晶の
シス−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）へブタン
酸８．６９ｃ得る。融点７５−７９°Ｃ９元素分析　Ｃ
工、Ｈ２，０３：　Ｃ，６８，３８ｉ　Ｈ，ｌ　Ｏ，５
９，実測値Ｃ，６８，５６；　Ｈ，１０，３６゜参考例
７゜トランス−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ヘプ
タン酸（６５ｙ）およびＰ−トルエンスルホン酸（１５
ｍｇ）を無水酢酸（３２，５ｍｅ）中６０−７０°Ｃで
１．５時間かき混ぜる。過剰の無水酢酸を減圧下留去し
、水（９０ｍｇ）を加え３日間かき混ぜる。析出する結
晶をろ収し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色
針状晶のトランス−７−（４−アセトキシシクロヘキシ
ル）へブタン酸６．５ＰＴｈ得る。融点６６−６８℃、
核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中のδ値）　：
　０．８２−２．１８　（ＣＨ２，多重線）。

２、　Ｏａ　（ＣＯＣＨ３，−重線）　、　　２．３５
　（ＣＨ２ＣＯＯ。

三重線）、４．６５　（＞ＣＨ−ＯＨ，広巾線）、８．
１３（ＣＯＯＨ，広巾線）、赤外吸収スペクトルシ塁Ｐ
Ｉｃｘ’　：　ｌ　７３０　（ＯＣＯＣＨ３）　、１７
０５　（Ｃ０ＯＨ）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｌは０〜１８の整数、Ｘは水素原子、アルキル
またはカルボン酸アシル、Ｙはフェニレン、シクロアル
キレンまたは▲数式、化学式、表等があります▼（ただし、ｍは０〜３の整数であり、Ｒ＿１とＲ＿２はそれぞ
れアルキル基を示す）で示される基を示す。］で表わさ
れるベンゾキノン誘導体。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｌは０〜１８の整数、Ｘは水素原子、アルキル
またはカルボン酸アシル、Ｙはフェニレン、シクロアル
キレンまたは▲数式、化学式、表等があります▼（ただし、ｍは０〜３の整数であり、Ｒ＿１とＲ＿２はそれぞ
れアルキル基を示す）で示される基を示す。］で表わさ
れるベンゾキノン誘導体を有効成分として含有してなる
循環器障害の改善剤または抗アレルギー剤。