JPH0224831B2 - - Google Patents
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- JPH0224831B2 JPH0224831B2 JP55131786A JP13178680A JPH0224831B2 JP H0224831 B2 JPH0224831 B2 JP H0224831B2 JP 55131786 A JP55131786 A JP 55131786A JP 13178680 A JP13178680 A JP 13178680A JP H0224831 B2 JPH0224831 B2 JP H0224831B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description
本発明は抗うつ剤に関する。
本発明の関する複素環炭素化合物類はバイシク
ロ環系の一部である追加ピリジン環をもつピペラ
ジン類（網544、亜網362）である。これはまたこ
れらの化合物類およびそれらの塩類（網424、亜
網250）を用いる生物に効果ある薬剤および治療
法に関する。1968年４月30日公告米国特許第
3381009号は２−〔３−〔４−アリールピペラジン
−１−イル〕ブロピル〕−１，２，４−トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３（２Ｈ）−オン類
（式中アリール基はフエニル又は置換フエニルで
ある）に関する。本発明の化合物はこの置換基が
トリフルオロメチルである系列の一員である。従
来技術による好ましい化合物は２−〔３−〔４−
（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピル〕−１，２，４−トリアゾロ−〔４，３−ａ〕
ピリジン−３（２Ｈ）−オンでトラゾドンの名で知
られまたAF1161といわれている。上記特許に記
載の薬理学的データはトラゾドンが種々の動物試
験において精神安定作用、血圧降下作用、鎮痛作
用のあることを示している。このデータはメブロ
バメイトおよびジアズーエポオキシドの様なマイ
ナートランキライザー又はアンクザイオリチツク
（Anxiolytic）剤よりもクロロブロマジンの様な
メジヤートランキライザー又は精神治療剤のもの
に似ている。 トラゾゾンの薬理学的性質はシルヴエストリエ
らによつてInternational Journal of
Meuropharmacology，７，587−599（1968）に
詳細記載されている。化合物の臨床使用によつて
抗うつ効果はイソブラミンと同等とわかつている
が、副作用は少ない。（フアブルら、Current
Therapeutic Research，25，827−834（1979）） 本発明の化合物類は命名法により環の位置に番
号をつけてある様な下記構造式： をもつものに関連する。式のR′は水素又は１，
２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ビリジン−３
（２Ｈ）−オン環の５，６，７又は８位置にある低
級アルキルを表わす。トリフルオロメチル
（CF3）基はフエニル環の２，３又は４位置にあ
る。本発明は上記化合物の製薬上許容される酸付
加塩類および内因性抑うつ、精神性抑うつ又は精
神病を伴なう抑うつ状態を含む抑うつ症患者の治
療におけるこれらの用途を包含する。 製薬上許容される酸付加塩類はその陰イオンが
塩の毒性又は薬理学的活性に余り寄与しないしま
たそれ自体式の塩基の薬理学的当量である様な
ものである。これらは医薬用のものがよい。ある
場合これらは溶解度、非吸湿性、錠剤形成につい
ての圧縮性および調剤に使用する他成分との適合
性の様な調剤目的により適合させる物理的性質を
もつ。この塩類は式をもつ塩基を選んだ酸とな
るべく溶液中で接触反応させて製造される。また
溶液からの沈澱又は溶媒中への抽出又はイオン交
換樹脂からの溶離又はイオン交換樹脂上での保留
の様な不要のものを分離する状態のもとで式を
もつ化合物のある塩の陰イオンを他の塩の陰イオ
ンと置換する条件で置換又はイオン交換樹脂処理
によつてできる。式をもつ化合物の塩生成用の
製薬上許容される酸には塩酸、臭化水素酸、よう
化水素酸、くえん酸、酢酸、安息香酸、リん酸、
硝酸、粘液酸、イセチオン酸、グルコサツカリン
酸、パルミチン酸、オナント酸等がある。 式をもつ好ましい化合物は２−〔３−〔４−
〔３−（トリフルオロメチル）−フエニル〕−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−１，２，４−トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３（２Ｈ）−オンであ
り便宜上MJ12762という。動物試験ではMJ12762
はトラゾドンの抗うつ活性に匹敵する。他の動物
実験は中枢神経系の抑うつ、血圧低下作用、その
他についての副作用を目立つて減少させているこ
とを示している。はつかねずみにおける急性毒性
は、トラゾドンのそれよりは幾分か大きいようで
あるが、その実用性とは無関係である明らかな薬
物活性の微候は再度トラゾドンと比べて減少せら
れている。したがつてMJ12762および本発明の他
の化合物類はトラゾドンと同じ方法および同じ量
の薬量で投与できる。式をもつ化合物について
抑うつ症の治療に１日当り約150乃至500mgの経口
又は非経口投与が示されている。 はつかねずみにレセルピン薬量2.0mg／Kgを静
脈注射すると下垂症がおこる。しかしレセルピン
注射前にはつかねずみにイミプラミン又はトラゾ
ドンの様な臨床的に効果ある抗うつ剤の一種を経
口投与すれば下垂症は防がれる。（ニユーヨーク
州ニユーヨーク市フツテのＳ・フイールイングと
Ｈ・ラル編、ニーメギーヤス、Industrial
Pharmacolsgy.2巻73−98ページ1975年抗うつ剤）
例えば6.5mg／Kgのイミプラミン又は36mg／Kgの
トラゾドンを続けて経口投与すれば動物の50％に
おいてレセルピンのこの影響を防ぐであろう。
（ED50）MJ12762は14mg／Kg（経口）ED50を示し
したがつてトラゾドンより２−３倍効力がある。 内因性又は精神性抑うつ症に罹つている患者の
トラゾドン治療に時々みとめられる副作用には低
血圧、疲労、うとうと状態および鼻又は洞の充血
がある。MJ12762によるこの副作用が減少してい
ることを示している動物試験としてははつかねず
みの自発的運動活性測定および麻酔した犬の心臓
と血管、身体および内臓に対する影響の観察があ
げられる。特に1963年８月13日公告の米国特許第
３，100，473号のキツセルによる装置と方法を使
つてはつかねずみの自発的運動活性を測定した場
合ねずみ群に20，40および80mg／Kgの量の
MJ12762を経口投与した場合興奮も抑うつも起ら
なかつた。これに対して15.3mg／Kgのトラゾドン
量は自発的運動活性の30％減少をおこした。ペン
トーバルビトールナトリウムで麻酔した犬の頚動
脈血圧を記録した処MJ12762の薬量１および10
mg／Kgの静脈投与で血圧に影響がなかつた。この
物質が１−エピネフリンに対する血圧応答をさせ
ないことによりアルフア−アドレナリン性ブロツ
キング作用のないことを示した。これに対しトラ
ゾドンは１および10mg／Kgの両薬量の静脈内、投
与において血圧低下応答があり１−エピネフリン
バイタータレイトの効果を10mg／Kg薬量において
防ぎアルフアーアドレナリン性ブロツキング作用
を表わした。MJ12762をトラゾドンと比較した他
の動物試験結果を次表に示している。
ロ環系の一部である追加ピリジン環をもつピペラ
ジン類（網544、亜網362）である。これはまたこ
れらの化合物類およびそれらの塩類（網424、亜
網250）を用いる生物に効果ある薬剤および治療
法に関する。1968年４月30日公告米国特許第
3381009号は２−〔３−〔４−アリールピペラジン
−１−イル〕ブロピル〕−１，２，４−トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３（２Ｈ）−オン類
（式中アリール基はフエニル又は置換フエニルで
ある）に関する。本発明の化合物はこの置換基が
トリフルオロメチルである系列の一員である。従
来技術による好ましい化合物は２−〔３−〔４−
（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピル〕−１，２，４−トリアゾロ−〔４，３−ａ〕
ピリジン−３（２Ｈ）−オンでトラゾドンの名で知
られまたAF1161といわれている。上記特許に記
載の薬理学的データはトラゾドンが種々の動物試
験において精神安定作用、血圧降下作用、鎮痛作
用のあることを示している。このデータはメブロ
バメイトおよびジアズーエポオキシドの様なマイ
ナートランキライザー又はアンクザイオリチツク
（Anxiolytic）剤よりもクロロブロマジンの様な
メジヤートランキライザー又は精神治療剤のもの
に似ている。 トラゾゾンの薬理学的性質はシルヴエストリエ
らによつてInternational Journal of
Meuropharmacology，７，587−599（1968）に
詳細記載されている。化合物の臨床使用によつて
抗うつ効果はイソブラミンと同等とわかつている
が、副作用は少ない。（フアブルら、Current
Therapeutic Research，25，827−834（1979）） 本発明の化合物類は命名法により環の位置に番
号をつけてある様な下記構造式： をもつものに関連する。式のR′は水素又は１，
２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ビリジン−３
（２Ｈ）−オン環の５，６，７又は８位置にある低
級アルキルを表わす。トリフルオロメチル
（CF3）基はフエニル環の２，３又は４位置にあ
る。本発明は上記化合物の製薬上許容される酸付
加塩類および内因性抑うつ、精神性抑うつ又は精
神病を伴なう抑うつ状態を含む抑うつ症患者の治
療におけるこれらの用途を包含する。 製薬上許容される酸付加塩類はその陰イオンが
塩の毒性又は薬理学的活性に余り寄与しないしま
たそれ自体式の塩基の薬理学的当量である様な
ものである。これらは医薬用のものがよい。ある
場合これらは溶解度、非吸湿性、錠剤形成につい
ての圧縮性および調剤に使用する他成分との適合
性の様な調剤目的により適合させる物理的性質を
もつ。この塩類は式をもつ塩基を選んだ酸とな
るべく溶液中で接触反応させて製造される。また
溶液からの沈澱又は溶媒中への抽出又はイオン交
換樹脂からの溶離又はイオン交換樹脂上での保留
の様な不要のものを分離する状態のもとで式を
もつ化合物のある塩の陰イオンを他の塩の陰イオ
ンと置換する条件で置換又はイオン交換樹脂処理
によつてできる。式をもつ化合物の塩生成用の
製薬上許容される酸には塩酸、臭化水素酸、よう
化水素酸、くえん酸、酢酸、安息香酸、リん酸、
硝酸、粘液酸、イセチオン酸、グルコサツカリン
酸、パルミチン酸、オナント酸等がある。 式をもつ好ましい化合物は２−〔３−〔４−
〔３−（トリフルオロメチル）−フエニル〕−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−１，２，４−トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３（２Ｈ）−オンであ
り便宜上MJ12762という。動物試験ではMJ12762
はトラゾドンの抗うつ活性に匹敵する。他の動物
実験は中枢神経系の抑うつ、血圧低下作用、その
他についての副作用を目立つて減少させているこ
とを示している。はつかねずみにおける急性毒性
は、トラゾドンのそれよりは幾分か大きいようで
あるが、その実用性とは無関係である明らかな薬
物活性の微候は再度トラゾドンと比べて減少せら
れている。したがつてMJ12762および本発明の他
の化合物類はトラゾドンと同じ方法および同じ量
の薬量で投与できる。式をもつ化合物について
抑うつ症の治療に１日当り約150乃至500mgの経口
又は非経口投与が示されている。 はつかねずみにレセルピン薬量2.0mg／Kgを静
脈注射すると下垂症がおこる。しかしレセルピン
注射前にはつかねずみにイミプラミン又はトラゾ
ドンの様な臨床的に効果ある抗うつ剤の一種を経
口投与すれば下垂症は防がれる。（ニユーヨーク
州ニユーヨーク市フツテのＳ・フイールイングと
Ｈ・ラル編、ニーメギーヤス、Industrial
Pharmacolsgy.2巻73−98ページ1975年抗うつ剤）
例えば6.5mg／Kgのイミプラミン又は36mg／Kgの
トラゾドンを続けて経口投与すれば動物の50％に
おいてレセルピンのこの影響を防ぐであろう。
（ED50）MJ12762は14mg／Kg（経口）ED50を示し
したがつてトラゾドンより２−３倍効力がある。 内因性又は精神性抑うつ症に罹つている患者の
トラゾドン治療に時々みとめられる副作用には低
血圧、疲労、うとうと状態および鼻又は洞の充血
がある。MJ12762によるこの副作用が減少してい
ることを示している動物試験としてははつかねず
みの自発的運動活性測定および麻酔した犬の心臓
と血管、身体および内臓に対する影響の観察があ
げられる。特に1963年８月13日公告の米国特許第
３，100，473号のキツセルによる装置と方法を使
つてはつかねずみの自発的運動活性を測定した場
合ねずみ群に20，40および80mg／Kgの量の
MJ12762を経口投与した場合興奮も抑うつも起ら
なかつた。これに対して15.3mg／Kgのトラゾドン
量は自発的運動活性の30％減少をおこした。ペン
トーバルビトールナトリウムで麻酔した犬の頚動
脈血圧を記録した処MJ12762の薬量１および10
mg／Kgの静脈投与で血圧に影響がなかつた。この
物質が１−エピネフリンに対する血圧応答をさせ
ないことによりアルフア−アドレナリン性ブロツ
キング作用のないことを示した。これに対しトラ
ゾドンは１および10mg／Kgの両薬量の静脈内、投
与において血圧低下応答があり１−エピネフリン
バイタータレイトの効果を10mg／Kg薬量において
防ぎアルフアーアドレナリン性ブロツキング作用
を表わした。MJ12762をトラゾドンと比較した他
の動物試験結果を次表に示している。
【表】
【表】
皮質、アミグドラ（Amigdulla）および海馬の
領域から記録した猫の脳電図におけるトラゾドン
とMJ12762の効果は同じであつた。 本発明の化合物類は式およびをもつ出発物
質および式XCH2CH2CH2X′（但しＸとX′は各々
無関係に塩素、臭素およびよう素から選ばれたも
のとする。）をもつジハロゲン化物から製造され
る。少なくもＸとX′の一方は臭素又はよう素が
好ましい。 連続する方法は式又はのいずれかをもつ出
発物質をジハロゲン化物と反応させた後えられる
中間体を他の出発物質と反応させるのである。例
えばジハロゲン化物を先づ式をもつ出発物質と
縮合させた後えられた中間体を式をもつ出発物
質と反応させてもよい。式とで示される中間
体のうち式をもつものは式とジハロゲン化物
の縮合から得られ、また式をもつものは式と
ジハロゲン化物の縮合から得られる。 式から出発する場合式を先づ温水酸化ナト
リウム又はカリウム水溶液にとかしてナトリウム
又はカリウム塩に転化し冷却して塩を晶出させ
る。式の２−位置にある水素原子は塩を生成す
る酸性官能基である。式をもつ出発物質のナト
リウム又はカリウム塩と式：XCH2CH2CH2X′を
もつジハロゲン化物又は式をもつ中間体との縮
合は反応条件に不活性な液体反応媒質中で２反応
体の等モル量を80−150℃の温度範囲内に加熱し
て行なう。上記温度範囲内の沸点をもつ反応媒体
質を選ぶのがよく、温度適節のため反応混合物を
還流させて２乃至24時間反応させるとよい。適応
する反応に不活性な液体媒質には液体炭化水素
類、炭化水素ニトリル類、および炭化水素エーテ
ル類、例えばキシレン、アセトニトリルおよびジ
プチルエーテルがある。 式をもつ出発物質と上記ジハロゲン化物の反
応による式をもつ中間体製造は２反応体を反応
液体媒質中で、水を含む反応媒質を用いる場合は
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの様な強塩
基の存在において又はこれら塩基と反応性でない
液体媒質を用いる場合はナトリウム又はカリウム
アルコラート、水素化物、酸化物又はアミドを使
つて、室温で２乃至18時間反応させるべきであ
る。水とアセトンの等容混合物は塩基として水酸
化ナトリウムを加えて便利な好ましい反応媒質で
ある。 式をもつ出発物質およびジハロゲン化物類は
市販されておりまた既知方法で製造できる。式
をもつトリアゾローピリジノン類は文献に記載さ
れており又は２−クロロR′−ピリジンとセミカ
ルバジドの反応により便利に製造できる。好まし
い順序はジハロゲン化物と式をもつ出発物質か
ら予め製造した式をもつ中間体と式をもつナ
トリウム又はカリウム塩を処理することである。
これは下記方法２と４に示している。初めに式
をもつ中間体を製造する順序より前記の方が改良
された収率がえられる。 次の方法において温度は摂氏度で表わしてい
る。融点はアメリカ薬局方による補正値であり
（補正）と示している。核磁気共鳴（NMR）ス
ペクトル特性は比較標準としてのテトラメチルシ
ランに対するppmで表わした低磁場側への化学シ
フト（δ）をいう。種々のシフトについて報告し
た比較面積は個々の置換基中の水素原子数に対応
しまた多重性に関するシフトの性質は広巾単線
（bs）、単線（ｓ）、多重線（ｍ）、２重線（ｄ）、
３重線（ｔ）又は４重線（ｑ）としカツプリング
定数は適宜報告している。形式はNMR（溶媒）：
δ（比較面積、多重性、Ｊ値、ある場合示された
構造特性）である。使用した記号はDMSO−d6
（デユテロジメチル−スルホキシド）、IR（赤外
線）、KBr（臭化カリウム）およびｄ（分解）であ
る。他は一般によく知られた意味である。記載の
赤外線スペクトルは官能基同定値をもつ吸収波長
（cm-1）のみである。特に断らない限り、IRスペ
クトル測定用稀釈剤としてKBrを使用した。 方法 １ １，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕−ピリ
ジン−３（２Ｈ）−オン ２−エトオキシエタノール150ml中に２−クロ
ロピリジン50g（0.44モル）およびセミカルバジド
塩酸塩98.22g（0.88モル）の混合物を還流加熱し
た後２−エトオキシエタノール５ml中に36N濃硫
酸１mlの溶液を加えた。えた液を18時間還流させ
約60゜に冷却し水150mlを加えた。混合物を撹拌し
0゜に冷却し30分保つてえた固体を過捕集した。
固体をよく水洗し減圧乾燥して生成物35.0g（59
％）をえた。融点230゜−231゜。生成物は十分純で
次工程に使用できた。 分析 測定値：Ｃ，52.96；H3.75；Ｎ、30.94。 方法 ２ ５−メチル−１，２，４−トリアゾロ〔４，３
−ａ〕ピリジン−３（２Ｈ）−オン 出発物質として２−クロロ−６−メチルピリジ
ンを使用し方法１の方法を反復して生成物をえ
た。（33％）融点182−183゜ 分析 測定値：Ｃ，56.42；Ｈ，4.80；Ｎ，28.30。 方法 ３ ナトリウム１，２，４−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕ピリジン−３（２Ｈ）−オン 方法１のトリアゾール41.2g（0.31モル）を水
230ml中にNaOH12.19g（0.31モル）の溶液中に80゜
でとかした。次いで液を5゜に冷却し一夜放置し
た。えた沈澱を過捕集し減圧乾燥して淡黄色塩
36.0g（75％）を得た。融点320゜。母液を濃縮して
更に塩8.3g（17％）をえた。方法２のトリアゾー
ルｂ同様にしてナトリウム塩に転化した。 方法 ４ １−〔３−（トリフルオロメチル）フエニル〕−
４−（３−クロロプロピル）−ピペラジン 水75mlとアセトン75ml中に水酸化ナトリウム
7.36g（0.184モル）の溶液に１−〔３−（トリフル
オロメチル）フエニル）ピペラジン塩酸塩19.02g
（0.074モル）と１−ブロモ−３−クロロプロパン
11.59g（0.074モル）を加ええた混合物を27゜で18時
間撹拌した。次いで有機層を分離し減圧濃縮して
油をえた。油に温（85゜）６ＮHClを加えて完全
に溶液としこれを過し5゜で18時間放置した。生
成沈澱を過捕集し生成物の塩酸塩14.73g（66％）
をえた。融点190−192゜。 方法 ５ ２−〔３−〔４−〔３−（トリフルオロメチル）−
フエニル〕−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジ
ン−３（２Ｈ）−オン （MJ.12762） １−（３−クロロプロピル）−４−〔３−（トリフ
ルオロ−メチル）フエニル〕ピペラジンの塩酸塩
6.41g（0.0187モル）を稀KOH溶液にとかし生成
した遊離塩基をエーテル中に抽出した。エーテル
溶液を水と塩水で洗い硫酸マグネシウム上をとお
して乾燥し減圧濃縮して望む遊離塩基をえた。ア
セトニトリル100ml中に１，２，４−トリアゾロ
−〔４，３−ａ〕ピリジン−３（２Ｈ）−オンのナ
トリウム塩2.16g（0.0166モル）と１−（３−クロ
ロプロピル）−４−〔３−（トリフルオロメチル）
フエニル〕ピペラジン5.09g（0.0166モル）の懸濁
液によう化カリウム約50mgを加え24時間還流させ
た。次いで混合物を冷却し過し液を減圧濃縮
して油をえた。残留油をエーテルとすりつぶして
固化させた。固体をエタノールから２回再晶出さ
せて生成物4.34（58％）をえた。融点207.5−
209.5゜。 分析 C20H22F3N5O・1.25HClに対する計算
値：Ｃ，53.26；Ｈ，5.20；Ｎ，15.33。測定値：
Ｃ，53.13；Ｈ，5.10；Ｎ，15.33。NMR（DMSO
−d6）：2.35（2.m），3.44（8.m），4.07（４，ｍ），
6.73（１，ｍ），7.35（６，ｍ），7.44（１，ｍ）。
IR：710，760，1130，1320，1460，1650，1715，
2600，2930cm-1。 方法１の方法を２−クロロ−３，４，５又は６
−低級アルキル置換ピリジン出発物質に適用しえ
た５，６，７又は８−低級アルキル−１，２，４
−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３（２Ｈ）
−オンを方法３および５の操作により転化して方
法５の生成物の種々の置換同族体を次のとおり生
成した。 ピリジン出発物 式，３−CF3 ２−クロロ−６−メチルピリジン R′＝５−CH3 ２−クロロ−６−エチルピリジン
R′＝５−CH2CH3 ２−クロロ−６−（ｎ−プロピルピリジン
R′＝５−（ｎ−C3H7） ２−クロロ−６−（tert−ブチル）ピリジン
R′＝５−（tert−ブチル） ２−クロロ−３−メチルピリジン R′＝８−CH3 ２−クロロ−４−メチルピリジン R′＝７−CH3 ２−クロロ−５−メチルピリジン R′＝６−CH3 同様に方法５の１−〔３−（トリフルオロメチ
ル）−フエニル〕ピペラジンの代りに１−〔２−
（トリフルオロメチル）フエニル〕ピペラジン又
は１−〔４−（トリフルオロメチル）フエニル〕ピ
ペラジンを使用して対応する２−〔３−〔４−〔２
−又は４−（トリフルオロメチル）フエニル〕−１
−ピペラジニル〕−プロピル〕−１，２，４−トリ
アゾロ〔４，３ａ〕ピリジン−３（２Ｈ）−オンが
製造できる。 式をもつ化合物類を含む経口投与用の薬量単
位形調剤組成物の製造は化合物を乳糖、蔗糖、ソ
ルビトール、マンニトール、薯澱粉、コーンスタ
ーチ、アミローペリチン、セルロース誘導体類、
又はゼラチンの様な固体粉末担体並びにステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポ
リーエチレングリコールワツクス等の様な滑剤と
混合し圧縮製錠するのである。 ゼラチンとグリセリン等からつくつた殻より成
る軟質ゼラチンカプセルの製造は活性成分を植物
油と混合し便利な方法で封入する。硬質ゼラチン
は活性成分粒と共に乳糖、蔗糖、ソルビトール、
マンニトール、澱粉（例えば薯澱粉、コンスター
チ、アミロペクチン）、セルロース誘導体又はゼ
ラチンの様な固体粉末担体を入れる。 直腸投与用薬量単位は化合物を中性脂肪ベース
を混合した座薬型に又は植物油又はパラフイン油
との混合物を入れたゼラチン−直腸カプセル形に
製造できる。 経口投与用に適する調合液は活性成分約0.2乃
至約20重量％を含有する懸濁液、シロツプおよび
エリキシール剤である 適当する注射用組成物は生理学的に許容される
PHに調節された水溶性の製薬上許容される塩の水
溶液より成る。
領域から記録した猫の脳電図におけるトラゾドン
とMJ12762の効果は同じであつた。 本発明の化合物類は式およびをもつ出発物
質および式XCH2CH2CH2X′（但しＸとX′は各々
無関係に塩素、臭素およびよう素から選ばれたも
のとする。）をもつジハロゲン化物から製造され
る。少なくもＸとX′の一方は臭素又はよう素が
好ましい。 連続する方法は式又はのいずれかをもつ出
発物質をジハロゲン化物と反応させた後えられる
中間体を他の出発物質と反応させるのである。例
えばジハロゲン化物を先づ式をもつ出発物質と
縮合させた後えられた中間体を式をもつ出発物
質と反応させてもよい。式とで示される中間
体のうち式をもつものは式とジハロゲン化物
の縮合から得られ、また式をもつものは式と
ジハロゲン化物の縮合から得られる。 式から出発する場合式を先づ温水酸化ナト
リウム又はカリウム水溶液にとかしてナトリウム
又はカリウム塩に転化し冷却して塩を晶出させ
る。式の２−位置にある水素原子は塩を生成す
る酸性官能基である。式をもつ出発物質のナト
リウム又はカリウム塩と式：XCH2CH2CH2X′を
もつジハロゲン化物又は式をもつ中間体との縮
合は反応条件に不活性な液体反応媒質中で２反応
体の等モル量を80−150℃の温度範囲内に加熱し
て行なう。上記温度範囲内の沸点をもつ反応媒体
質を選ぶのがよく、温度適節のため反応混合物を
還流させて２乃至24時間反応させるとよい。適応
する反応に不活性な液体媒質には液体炭化水素
類、炭化水素ニトリル類、および炭化水素エーテ
ル類、例えばキシレン、アセトニトリルおよびジ
プチルエーテルがある。 式をもつ出発物質と上記ジハロゲン化物の反
応による式をもつ中間体製造は２反応体を反応
液体媒質中で、水を含む反応媒質を用いる場合は
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの様な強塩
基の存在において又はこれら塩基と反応性でない
液体媒質を用いる場合はナトリウム又はカリウム
アルコラート、水素化物、酸化物又はアミドを使
つて、室温で２乃至18時間反応させるべきであ
る。水とアセトンの等容混合物は塩基として水酸
化ナトリウムを加えて便利な好ましい反応媒質で
ある。 式をもつ出発物質およびジハロゲン化物類は
市販されておりまた既知方法で製造できる。式
をもつトリアゾローピリジノン類は文献に記載さ
れており又は２−クロロR′−ピリジンとセミカ
ルバジドの反応により便利に製造できる。好まし
い順序はジハロゲン化物と式をもつ出発物質か
ら予め製造した式をもつ中間体と式をもつナ
トリウム又はカリウム塩を処理することである。
これは下記方法２と４に示している。初めに式
をもつ中間体を製造する順序より前記の方が改良
された収率がえられる。 次の方法において温度は摂氏度で表わしてい
る。融点はアメリカ薬局方による補正値であり
（補正）と示している。核磁気共鳴（NMR）ス
ペクトル特性は比較標準としてのテトラメチルシ
ランに対するppmで表わした低磁場側への化学シ
フト（δ）をいう。種々のシフトについて報告し
た比較面積は個々の置換基中の水素原子数に対応
しまた多重性に関するシフトの性質は広巾単線
（bs）、単線（ｓ）、多重線（ｍ）、２重線（ｄ）、
３重線（ｔ）又は４重線（ｑ）としカツプリング
定数は適宜報告している。形式はNMR（溶媒）：
δ（比較面積、多重性、Ｊ値、ある場合示された
構造特性）である。使用した記号はDMSO−d6
（デユテロジメチル−スルホキシド）、IR（赤外
線）、KBr（臭化カリウム）およびｄ（分解）であ
る。他は一般によく知られた意味である。記載の
赤外線スペクトルは官能基同定値をもつ吸収波長
（cm-1）のみである。特に断らない限り、IRスペ
クトル測定用稀釈剤としてKBrを使用した。 方法 １ １，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕−ピリ
ジン−３（２Ｈ）−オン ２−エトオキシエタノール150ml中に２−クロ
ロピリジン50g（0.44モル）およびセミカルバジド
塩酸塩98.22g（0.88モル）の混合物を還流加熱し
た後２−エトオキシエタノール５ml中に36N濃硫
酸１mlの溶液を加えた。えた液を18時間還流させ
約60゜に冷却し水150mlを加えた。混合物を撹拌し
0゜に冷却し30分保つてえた固体を過捕集した。
固体をよく水洗し減圧乾燥して生成物35.0g（59
％）をえた。融点230゜−231゜。生成物は十分純で
次工程に使用できた。 分析 測定値：Ｃ，52.96；H3.75；Ｎ、30.94。 方法 ２ ５−メチル−１，２，４−トリアゾロ〔４，３
−ａ〕ピリジン−３（２Ｈ）−オン 出発物質として２−クロロ−６−メチルピリジ
ンを使用し方法１の方法を反復して生成物をえ
た。（33％）融点182−183゜ 分析 測定値：Ｃ，56.42；Ｈ，4.80；Ｎ，28.30。 方法 ３ ナトリウム１，２，４−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕ピリジン−３（２Ｈ）−オン 方法１のトリアゾール41.2g（0.31モル）を水
230ml中にNaOH12.19g（0.31モル）の溶液中に80゜
でとかした。次いで液を5゜に冷却し一夜放置し
た。えた沈澱を過捕集し減圧乾燥して淡黄色塩
36.0g（75％）を得た。融点320゜。母液を濃縮して
更に塩8.3g（17％）をえた。方法２のトリアゾー
ルｂ同様にしてナトリウム塩に転化した。 方法 ４ １−〔３−（トリフルオロメチル）フエニル〕−
４−（３−クロロプロピル）−ピペラジン 水75mlとアセトン75ml中に水酸化ナトリウム
7.36g（0.184モル）の溶液に１−〔３−（トリフル
オロメチル）フエニル）ピペラジン塩酸塩19.02g
（0.074モル）と１−ブロモ−３−クロロプロパン
11.59g（0.074モル）を加ええた混合物を27゜で18時
間撹拌した。次いで有機層を分離し減圧濃縮して
油をえた。油に温（85゜）６ＮHClを加えて完全
に溶液としこれを過し5゜で18時間放置した。生
成沈澱を過捕集し生成物の塩酸塩14.73g（66％）
をえた。融点190−192゜。 方法 ５ ２−〔３−〔４−〔３−（トリフルオロメチル）−
フエニル〕−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジ
ン−３（２Ｈ）−オン （MJ.12762） １−（３−クロロプロピル）−４−〔３−（トリフ
ルオロ−メチル）フエニル〕ピペラジンの塩酸塩
6.41g（0.0187モル）を稀KOH溶液にとかし生成
した遊離塩基をエーテル中に抽出した。エーテル
溶液を水と塩水で洗い硫酸マグネシウム上をとお
して乾燥し減圧濃縮して望む遊離塩基をえた。ア
セトニトリル100ml中に１，２，４−トリアゾロ
−〔４，３−ａ〕ピリジン−３（２Ｈ）−オンのナ
トリウム塩2.16g（0.0166モル）と１−（３−クロ
ロプロピル）−４−〔３−（トリフルオロメチル）
フエニル〕ピペラジン5.09g（0.0166モル）の懸濁
液によう化カリウム約50mgを加え24時間還流させ
た。次いで混合物を冷却し過し液を減圧濃縮
して油をえた。残留油をエーテルとすりつぶして
固化させた。固体をエタノールから２回再晶出さ
せて生成物4.34（58％）をえた。融点207.5−
209.5゜。 分析 C20H22F3N5O・1.25HClに対する計算
値：Ｃ，53.26；Ｈ，5.20；Ｎ，15.33。測定値：
Ｃ，53.13；Ｈ，5.10；Ｎ，15.33。NMR（DMSO
−d6）：2.35（2.m），3.44（8.m），4.07（４，ｍ），
6.73（１，ｍ），7.35（６，ｍ），7.44（１，ｍ）。
IR：710，760，1130，1320，1460，1650，1715，
2600，2930cm-1。 方法１の方法を２−クロロ−３，４，５又は６
−低級アルキル置換ピリジン出発物質に適用しえ
た５，６，７又は８−低級アルキル−１，２，４
−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３（２Ｈ）
−オンを方法３および５の操作により転化して方
法５の生成物の種々の置換同族体を次のとおり生
成した。 ピリジン出発物 式，３−CF3 ２−クロロ−６−メチルピリジン R′＝５−CH3 ２−クロロ−６−エチルピリジン
R′＝５−CH2CH3 ２−クロロ−６−（ｎ−プロピルピリジン
R′＝５−（ｎ−C3H7） ２−クロロ−６−（tert−ブチル）ピリジン
R′＝５−（tert−ブチル） ２−クロロ−３−メチルピリジン R′＝８−CH3 ２−クロロ−４−メチルピリジン R′＝７−CH3 ２−クロロ−５−メチルピリジン R′＝６−CH3 同様に方法５の１−〔３−（トリフルオロメチ
ル）−フエニル〕ピペラジンの代りに１−〔２−
（トリフルオロメチル）フエニル〕ピペラジン又
は１−〔４−（トリフルオロメチル）フエニル〕ピ
ペラジンを使用して対応する２−〔３−〔４−〔２
−又は４−（トリフルオロメチル）フエニル〕−１
−ピペラジニル〕−プロピル〕−１，２，４−トリ
アゾロ〔４，３ａ〕ピリジン−３（２Ｈ）−オンが
製造できる。 式をもつ化合物類を含む経口投与用の薬量単
位形調剤組成物の製造は化合物を乳糖、蔗糖、ソ
ルビトール、マンニトール、薯澱粉、コーンスタ
ーチ、アミローペリチン、セルロース誘導体類、
又はゼラチンの様な固体粉末担体並びにステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポ
リーエチレングリコールワツクス等の様な滑剤と
混合し圧縮製錠するのである。 ゼラチンとグリセリン等からつくつた殻より成
る軟質ゼラチンカプセルの製造は活性成分を植物
油と混合し便利な方法で封入する。硬質ゼラチン
は活性成分粒と共に乳糖、蔗糖、ソルビトール、
マンニトール、澱粉（例えば薯澱粉、コンスター
チ、アミロペクチン）、セルロース誘導体又はゼ
ラチンの様な固体粉末担体を入れる。 直腸投与用薬量単位は化合物を中性脂肪ベース
を混合した座薬型に又は植物油又はパラフイン油
との混合物を入れたゼラチン−直腸カプセル形に
製造できる。 経口投与用に適する調合液は活性成分約0.2乃
至約20重量％を含有する懸濁液、シロツプおよび
エリキシール剤である 適当する注射用組成物は生理学的に許容される
PHに調節された水溶性の製薬上許容される塩の水
溶液より成る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中R′は水素を表わし、またCF3はフエニル
環の２，３又は４位置にあるものとする）で示さ
れることを特徴とする２−置換されたトリアゾロ
［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン化合物
類又はその製薬上許容される酸付加塩類。 ２ ２−［３−［４−［３−（トリフルオロメチル）
−フエニル］−１−ピペラジニル］プロピル］−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
−３（２Ｈ）−オンである特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 ３ ２−［３−［４−［３−（トリフルオロメチル）
−フエニル］−１−ピペラジニル］プロピル］−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
−３（２Ｈ）−オン塩酸塩である特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 ４ 式： （式中R′は水素を表わしまたCF3はフエニル環
の２，３又は４位置にあるものとする）をもつ化
合物を有効成分とする抗うつ剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/078,536 US4254124A (en) | 1979-09-24 | 1979-09-24 | Antidepressant agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5697285A JPS5697285A (en) | 1981-08-05 |
| JPH0224831B2 true JPH0224831B2 (ja) | 1990-05-30 |
Family
ID=22144661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13178680A Granted JPS5697285A (en) | 1979-09-24 | 1980-09-24 | Antidepressive |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4254124A (ja) |
| EP (1) | EP0025985B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5697285A (ja) |
| AT (1) | ATE5407T1 (ja) |
| CA (1) | CA1153376A (ja) |
| DE (1) | DE3065697D1 (ja) |
| GR (1) | GR82325B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4465683A (en) * | 1979-09-14 | 1984-08-14 | Mead Johnson & Company | Anti-psychotic agents |
| KR100343948B1 (ko) * | 1999-11-16 | 2002-07-24 | 한국과학기술연구원 | 피페라지닐에틸 트리아졸 화합물 및 그 제조방법 |
| ITMI20071603A1 (it) * | 2007-08-03 | 2009-02-04 | Acraf | Trazodone e trazodone cloridrato in forma purificata |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CA3089552A1 (en) | 2018-02-07 | 2019-08-15 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Continuous process for the preparation of trazodone |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1066857B (it) * | 1965-12-15 | 1985-03-12 | Acraf | Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione |
| FR8135M (ja) * | 1968-12-31 | 1970-08-10 | ||
| IT1052119B (it) * | 1972-10-16 | 1981-06-20 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione |
| IT1041817B (it) * | 1975-08-12 | 1980-01-10 | Acraf | Prodotto farmaceutico utilizzabile nelle sindrommi cerebrali |
-
1979
- 1979-09-24 US US06/078,536 patent/US4254124A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-18 EP EP80105604A patent/EP0025985B1/en not_active Expired
- 1980-09-18 AT AT80105604T patent/ATE5407T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-18 DE DE8080105604T patent/DE3065697D1/de not_active Expired
- 1980-09-19 GR GR62925A patent/GR82325B/el unknown
- 1980-09-23 CA CA000360824A patent/CA1153376A/en not_active Expired
- 1980-09-24 JP JP13178680A patent/JPS5697285A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0025985A1 (en) | 1981-04-01 |
| EP0025985B1 (en) | 1983-11-23 |
| GR82325B (ja) | 1984-12-13 |
| ATE5407T1 (de) | 1983-12-15 |
| JPS5697285A (en) | 1981-08-05 |
| DE3065697D1 (en) | 1983-12-29 |
| US4254124A (en) | 1981-03-03 |
| CA1153376A (en) | 1983-09-06 |
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