JPS62434A - 新規化合物ｓｓ７３１３ａ及びその製造法並びにこれを含有する免疫調節剤 - Google Patents
新規化合物ｓｓ７３１３ａ及びその製造法並びにこれを含有する免疫調節剤Info
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- JPS62434A JPS62434A JP13848685A JP13848685A JPS62434A JP S62434 A JPS62434 A JP S62434A JP 13848685 A JP13848685 A JP 13848685A JP 13848685 A JP13848685 A JP 13848685A JP S62434 A JPS62434 A JP S62434A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規化合物ＳＳ７３１３Ａ及びその製造法並
びにこれを含有する免疫調節剤に関する。。
びにこれを含有する免疫調節剤に関する。。
従来、数多くの免疫Ａｓ作用を有する化合物が天然物中
から単離され、また合成によって製造されている。
から単離され、また合成によって製造されている。
しかし慢性関節リウマチや全身性エリテマトーデスなど
の自己免疫疾患に対して、満足できる効果を示す医薬は
未だ得られていない。
の自己免疫疾患に対して、満足できる効果を示す医薬は
未だ得られていない。
本発明者らは新規で有用な物質を得べく、天然の土壌か
ら数多くの微生物を単離し、その生産物について種々研
究を行なった結果、福岡県北九州市の土壌から分離した
菌株が抗腫瘍作用を有する抗生物質ＳＳ７３１３Ｂを生
産することを見出し、先に特許出願した（４？願昭５８
−２３２５９５号）。
ら数多くの微生物を単離し、その生産物について種々研
究を行なった結果、福岡県北九州市の土壌から分離した
菌株が抗腫瘍作用を有する抗生物質ＳＳ７３１３Ｂを生
産することを見出し、先に特許出願した（４？願昭５８
−２３２５９５号）。
本発明者らは、上記菌株の培養液について更に検討を行
なっていたところ、この中に３８７３１３Ｂとは全く異
なった新規な化合物ＳＳ７３１３Ａが存在すること、そ
して、この新規化合物が優れた免疫調節作用を有し、医
薬として有用であることを見出し、本発明を児成した。
なっていたところ、この中に３８７３１３Ｂとは全く異
なった新規な化合物ＳＳ７３１３Ａが存在すること、そ
して、この新規化合物が優れた免疫調節作用を有し、医
薬として有用であることを見出し、本発明を児成した。
すなわち、本発明は次の式
で表わされる化合物ＳＳ７３１３Ａ及びその製造法並び
にこれを含有する免疫調節剤を提供するものである。
にこれを含有する免疫調節剤を提供するものである。
本発明のＳＳ７３１３Ａを産生する８７３１３株は次の
ような菌学的性質を有する。
ような菌学的性質を有する。
（１）形態
胞子形成菌糸は気菌糸より単純分枝し、車軸分枝は認め
られない。気菌糸の先端部は直状又は波状である。胞子
のう、帽毛胞子、菌核はいずれも認められない。また基
中菌糸の分断も認められない。電子顕微鏡観察によると
、胞子の表面は平滑であり、形は円筒形である。胞子の
大きさは０．５〜０．７ Ｘ Ｏ，７〜０．９ ｐｍで
あり、通常５０個以上が連鎖している。
られない。気菌糸の先端部は直状又は波状である。胞子
のう、帽毛胞子、菌核はいずれも認められない。また基
中菌糸の分断も認められない。電子顕微鏡観察によると
、胞子の表面は平滑であり、形は円筒形である。胞子の
大きさは０．５〜０．７ Ｘ Ｏ，７〜０．９ ｐｍで
あり、通常５０個以上が連鎖している。
（２各種培地における生育状態（２７℃、１４日間培養
） ８７３１３株の各種培地上での生育状態は次表のとおり
である。
） ８７３１３株の各種培地上での生育状態は次表のとおり
である。
以下余白
■ 生理的性質
■生育温度範囲（酵母エキス・麦芽エキス寒天培地、１
４日培養） 生育可能温度 ８〜３７℃ 生育至適温度 ２７〜３０℃ ■ゼラチンの液化 陽性 ■澱粉の加水分解 陽性 ■脱脂牛乳の凝固 陰性 ■脱脂牛乳のペプトン化 陽性 ■メラニン様色素の生成 陽性 ■硝酸塩の還元 陽性 ■セルロースの分解 陰性 （滲炭素源の利用 （プリドハム・ゴドリーブ寒天培地
、２７℃、１４日培養） ■Ｄ−グルコース ＋ ■Ｌ−アラビノース − ■シュクロース − ■Ｄ−キシロース ＋ ■イノシトール − ■、Ｄ−マンニトール 士 ■Ｄ−フラクトース ＋ ■Ｌ−ラムノース − ■ラフィノース − ０ガラクトース 士 ■サリシン ＋ Ｃ注） 十は利用する、−は利用しない。
４日培養） 生育可能温度 ８〜３７℃ 生育至適温度 ２７〜３０℃ ■ゼラチンの液化 陽性 ■澱粉の加水分解 陽性 ■脱脂牛乳の凝固 陰性 ■脱脂牛乳のペプトン化 陽性 ■メラニン様色素の生成 陽性 ■硝酸塩の還元 陽性 ■セルロースの分解 陰性 （滲炭素源の利用 （プリドハム・ゴドリーブ寒天培地
、２７℃、１４日培養） ■Ｄ−グルコース ＋ ■Ｌ−アラビノース − ■シュクロース − ■Ｄ−キシロース ＋ ■イノシトール − ■、Ｄ−マンニトール 士 ■Ｄ−フラクトース ＋ ■Ｌ−ラムノース − ■ラフィノース − ０ガラクトース 士 ■サリシン ＋ Ｃ注） 十は利用する、−は利用しない。
以上の性状、及び細胞壁組成としてＬＬ−ジアミノピメ
リン酸を含むことより、８７３１３株がストレプトミセ
ス属に属することは明らかである。
リン酸を含むことより、８７３１３株がストレプトミセ
ス属に属することは明らかである。
さらに同菌株の閑学的件状をワッンスマン著［ジ・アク
テノミセテス（Ｔｈｅ Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ
） Ｊ第２巻（１９６１年）、シャーりングとゴツトリ
ーブのＩＳＰ報告［インターナショナル・ジャーナル・
オブ・システマテイック・バクテリオロジ−（Ｉｎｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｙｓｔ
ｅｍａｔｉｃ Ｂａｃｔｅ−ｒｉｏｌｏｇｙ ） Ｊ第
１８巻、６９頁、２７９頁（１９６８年）、同第１９巻
、３９１頁（１９６９年）、同第２２巻、２６５頁（１
９７２年）及び［バーシーズ・マニュアル・オブ・デイ
ターミネイティブ・バクテリオロジー（Ｂｅｒｇｅｙ’
ｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｅｔｅｒ−ｍ１ｎａｔｉｖ
ｅ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ ） Ｊ第８版（１９７
４年）よ、９８７３１３株の近縁種を検索すると８７３
１３株のように気菌糸の色がイエロー・カラー・シリー
ズ、胞子鎖が直状又は波状で５０個以上の胞子が連鎖し
、胞子表面が平滑で、メラニン様色素を生成する株とし
ては、ストレプトミセス・カポウレンシス（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｓ ｃａｖｏｕｒｅｎｓｉｓ ）とストレ
プトミセスーグリセオブルネウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓｇｒｉｓｅｏｂｒｕｎｅｕｓ ）等の種が認めら
れる。次に８７３１３株と上記２種の標準株との比較を
行なった結果を示すと次宍のとおりである。
テノミセテス（Ｔｈｅ Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ
） Ｊ第２巻（１９６１年）、シャーりングとゴツトリ
ーブのＩＳＰ報告［インターナショナル・ジャーナル・
オブ・システマテイック・バクテリオロジ−（Ｉｎｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｙｓｔ
ｅｍａｔｉｃ Ｂａｃｔｅ−ｒｉｏｌｏｇｙ ） Ｊ第
１８巻、６９頁、２７９頁（１９６８年）、同第１９巻
、３９１頁（１９６９年）、同第２２巻、２６５頁（１
９７２年）及び［バーシーズ・マニュアル・オブ・デイ
ターミネイティブ・バクテリオロジー（Ｂｅｒｇｅｙ’
ｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｅｔｅｒ−ｍ１ｎａｔｉｖ
ｅ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ ） Ｊ第８版（１９７
４年）よ、９８７３１３株の近縁種を検索すると８７３
１３株のように気菌糸の色がイエロー・カラー・シリー
ズ、胞子鎖が直状又は波状で５０個以上の胞子が連鎖し
、胞子表面が平滑で、メラニン様色素を生成する株とし
ては、ストレプトミセス・カポウレンシス（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｓ ｃａｖｏｕｒｅｎｓｉｓ ）とストレ
プトミセスーグリセオブルネウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓｇｒｉｓｅｏｂｒｕｎｅｕｓ ）等の種が認めら
れる。次に８７３１３株と上記２種の標準株との比較を
行なった結果を示すと次宍のとおりである。
以下余白
上表にみられるように８７３１３株とストレプトミセス
・グリセオブルネウスとは、気菌糸の色調、裏面の色調
、可溶性色素の点で異なる。他方、ストレプトミセス・
カボウレンシスとは裏面の色調、可溶性色素がやや異な
るがその他の菌学的性状で両者はよく一致する。したが
って、８７３１３株はストレプトミセス会力ボウレンシ
スに属する一菌株であると同定した。
・グリセオブルネウスとは、気菌糸の色調、裏面の色調
、可溶性色素の点で異なる。他方、ストレプトミセス・
カボウレンシスとは裏面の色調、可溶性色素がやや異な
るがその他の菌学的性状で両者はよく一致する。したが
って、８７３１３株はストレプトミセス会力ボウレンシ
スに属する一菌株であると同定した。
本発明者らは８７３１３株を公知の菌株と区別するため
にストレプトミセス・カボウレンシスＳ７３１３ （５
ｔｏｒｅｐｔｏｒｎｙｃｅｓ ｃａｖｏｕｒｅｎｓｉｓ
８７３１３）と命名し、工業技術院微生物工業技術研
究所に受託番号微工研菌寄第７３５７号（ＦＦＲＭ
Ｐ−７３５７）として寄託した。
にストレプトミセス・カボウレンシスＳ７３１３ （５
ｔｏｒｅｐｔｏｒｎｙｃｅｓ ｃａｖｏｕｒｅｎｓｉｓ
８７３１３）と命名し、工業技術院微生物工業技術研
究所に受託番号微工研菌寄第７３５７号（ＦＦＲＭ
Ｐ−７３５７）として寄託した。
本発明の化合物ＳＳ７３１３Ａは、上記菌株を栄養源含
有培地に接種し、好気的に培養することにより製造され
る。ＳＳ７３１３Ａ生産株としては上記８７３１３株は
もとより、その人工変異株あるいは自然変異株であって
もＳＳ７３１３Ａを生産する能力を有するものであれば
、すべて本発明に使用することができる。上記８７３１
３株の人工変異株は、他の放線菌同様、例えば紫外線、
コバルト６０照射、化学変異誘起剤等により容易に得る
ことができる。
有培地に接種し、好気的に培養することにより製造され
る。ＳＳ７３１３Ａ生産株としては上記８７３１３株は
もとより、その人工変異株あるいは自然変異株であって
もＳＳ７３１３Ａを生産する能力を有するものであれば
、すべて本発明に使用することができる。上記８７３１
３株の人工変異株は、他の放線菌同様、例えば紫外線、
コバルト６０照射、化学変異誘起剤等により容易に得る
ことができる。
次にＳＳ７３１３Ａの製造における菌株の培養について
説明する。すなわち、ストレプトミセス属に属するＳＳ
７３１３Ａ生産菌株の培養には通常の放線菌の培養法が
用いられる。
説明する。すなわち、ストレプトミセス属に属するＳＳ
７３１３Ａ生産菌株の培養には通常の放線菌の培養法が
用いられる。
栄養培地としては、資化しうる炭素源、窒素源、無機物
などを適当に含有する限り合成培地１、半合成培地ある
いは天然培地のいずれでも使用可能である。
などを適当に含有する限り合成培地１、半合成培地ある
いは天然培地のいずれでも使用可能である。
炭素源としては、例えばグルコース、フラクトース、キ
シロース、ガラクトース、澱粉、グリセリン、デキスト
リン、糖蜜等が単独または組合せて用いられる。さらに
菌の資化性によっては炭化水素、アルコール類、有機酸
等も用い得る。窒素源としては、無機もしくは有機窒素
化合物、例えば塩化アンモニウム、ｔＬ酸アンモニウム
、硝酸アンモニウム、尿素、硝酸ソーダ、グルタミン酸
ン−ダなど、または天然物、例えば大豆抽出物、大豆粉
、酵母エキス、乾燥酵母、綿実粕、ベジタブル・プロテ
ィン、ンイトン等が単独または組合せて用いられる。無
機物としては、例えば炭酸カルシウム、塩化ナトリウム
、硫酸銅、塩化マンガン、硫酸亜鉛等が単独または組合
せて用いられる。その他、８７３１３株の発育を助けＳ
Ｓ７３１３Ａの生産を促進する物質あるいはシリコン油
又はアデカノール（商品名）等の一般的消泡剤を適宜培
地に添加することもできる。
シロース、ガラクトース、澱粉、グリセリン、デキスト
リン、糖蜜等が単独または組合せて用いられる。さらに
菌の資化性によっては炭化水素、アルコール類、有機酸
等も用い得る。窒素源としては、無機もしくは有機窒素
化合物、例えば塩化アンモニウム、ｔＬ酸アンモニウム
、硝酸アンモニウム、尿素、硝酸ソーダ、グルタミン酸
ン−ダなど、または天然物、例えば大豆抽出物、大豆粉
、酵母エキス、乾燥酵母、綿実粕、ベジタブル・プロテ
ィン、ンイトン等が単独または組合せて用いられる。無
機物としては、例えば炭酸カルシウム、塩化ナトリウム
、硫酸銅、塩化マンガン、硫酸亜鉛等が単独または組合
せて用いられる。その他、８７３１３株の発育を助けＳ
Ｓ７３１３Ａの生産を促進する物質あるいはシリコン油
又はアデカノール（商品名）等の一般的消泡剤を適宜培
地に添加することもできる。
培養法としては一般の放勝閑の培養に用いられる方法が
採用されるが、通常は液体培地による振盪培養あるいは
深部通気培養が好ましい。培ｔは好気的粂件下で行なわ
れ、培企に適当な湿度は２５〜３０℃であるが一般に２
７℃付近で培養するのが好ましい。ＳＳ７３１３Ａは振
盪培養、深部通気培養のいずれの場合もその生産量は２
〜６日間の培養で最高に達する。ＳＳ７３１３Ａは、通
常、菌体及び培養液中に存在するので、その分離、精製
は培養物を濾過または遠心分離などによって菌体と培養
涙液に分けた後、菌体及び培養Ｆ液から通常の分離法、
例えば、溶媒抽出法、沈殿法、イオン交換樹脂法、ゲル
ｐ過法、吸着または分配カラムクロマト法、透析法等の
方法を適宜組合せて行なうのが良い。
採用されるが、通常は液体培地による振盪培養あるいは
深部通気培養が好ましい。培ｔは好気的粂件下で行なわ
れ、培企に適当な湿度は２５〜３０℃であるが一般に２
７℃付近で培養するのが好ましい。ＳＳ７３１３Ａは振
盪培養、深部通気培養のいずれの場合もその生産量は２
〜６日間の培養で最高に達する。ＳＳ７３１３Ａは、通
常、菌体及び培養液中に存在するので、その分離、精製
は培養物を濾過または遠心分離などによって菌体と培養
涙液に分けた後、菌体及び培養Ｆ液から通常の分離法、
例えば、溶媒抽出法、沈殿法、イオン交換樹脂法、ゲル
ｐ過法、吸着または分配カラムクロマト法、透析法等の
方法を適宜組合せて行なうのが良い。
好ましい分離、精製法の例としては次の方法が挙げられ
る。すなわち、まず培養物を遠心分離に付し、菌体及び
培養Ｐ液を得る。培養涙液は有機溶媒、例えば酢酸エチ
ルを用いて抽出する。菌体はメチルアルコール、アセト
ンなどの親水性溶媒で抽出し、この抽出液を減圧譲縮し
、残留物を水溶液とし、これを酢酸エチルなどを用いて
抽出し、培養ｐ液の酢酸エチル抽出液と合わせる。こう
して得られた抽出液を減圧留去し、残渣をクロロホルム
のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。得られ
た活性画分を減圧留去し、残渣をさらに、酢酸エチルの
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、活性
画分を集め、減圧嬢縮すると、無色油状のＳＳ７３１３
Ａが得られる。
る。すなわち、まず培養物を遠心分離に付し、菌体及び
培養Ｐ液を得る。培養涙液は有機溶媒、例えば酢酸エチ
ルを用いて抽出する。菌体はメチルアルコール、アセト
ンなどの親水性溶媒で抽出し、この抽出液を減圧譲縮し
、残留物を水溶液とし、これを酢酸エチルなどを用いて
抽出し、培養ｐ液の酢酸エチル抽出液と合わせる。こう
して得られた抽出液を減圧留去し、残渣をクロロホルム
のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。得られ
た活性画分を減圧留去し、残渣をさらに、酢酸エチルの
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、活性
画分を集め、減圧嬢縮すると、無色油状のＳＳ７３１３
Ａが得られる。
以上のようにして得られたＳＳ７３１３Ａは、次のより
な理化学的性質を有する。
な理化学的性質を有する。
〈理化学的性質〉
■ 分子量及び分子式
％式％
■ 紫外線吸収スペクトル
第１図
λＭｅＯＨｎｍ（ε）： ２７６ （２５，７００）ｎ
ａｘ ■ 赤外線吸収スペクトル（′ｔＬ１１１法）第２図 ■ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ ）第３図 重クロロホルム溶液中、Ｔ Ｍ Ｓを基準物質として測
定した。
ａｘ ■ 赤外線吸収スペクトル（′ｔＬ１１１法）第２図 ■ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ ）第３図 重クロロホルム溶液中、Ｔ Ｍ Ｓを基準物質として測
定した。
■ １３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（２２，５ＭＨｚ ）夏
クロロホルム浴液中、ＴＭＳを基準物質として測定した
。
クロロホルム浴液中、ＴＭＳを基準物質として測定した
。
δｐｐｒｎ： ２０４．６（ｓ ）、１４３．８（ｄ
）、１４１．１（ｄ ） 、 １３０．１ （ｄ ）
、 １２６．８（ｄ ） 、 ７２．８（ｄ）。
）、１４１．１（ｄ ） 、 １３０．１ （ｄ ）
、 １２６．８（ｄ ） 、 ７２．８（ｄ）。
６０．７（ｔ ）、４９．３ｆａ）、３５．１ｔ ）、
１８．６（（１）、１３．９（ｑ） ■ 溶解性 クロロホルム、アセトン、メタノールに可溶。
１８．６（（１）、１３．９（ｑ） ■ 溶解性 クロロホルム、アセトン、メタノールに可溶。
ｎ−へキサンに不沼。
■ 塩基性、酸性、中性の区別
中性
［相］ 物質の色及び性状
無色 油状
■ 呈色反応
バニリン−硫酸で黄色を呈する。
■ 薄層クロマトグラフィー
担体ニジリカゲルプレー” ２５４ ’ノル２社製）上
記の理化学的性質から、ＳＳ７３１３Ａは、次式 で示される新規化合物であり、その化学名は、（６Ｅ、
８Ｚ）１．３−ジヒドロキシ−４−メチル−６，８−デ
カジエン−５−オンである。
記の理化学的性質から、ＳＳ７３１３Ａは、次式 で示される新規化合物であり、その化学名は、（６Ｅ、
８Ｚ）１．３−ジヒドロキシ−４−メチル−６，８−デ
カジエン−５−オンである。
また、本発明の５８７３１３Ａは次のような生物学的性
質を有する。
質を有する。
■ マクロファージの貴食能抑制作用
ＳＳ７３１３Ａのマウス腹腔内マクロファージの寅食能
に対する抑制効果を下記方法により試験した。結果を第
１表に示す。なお、表中の抑制率は、ＳＳ７３１３Ａ無
投与群の責食能（Ｃ）及び投与群の賓食能（Ｔ）から、
次式により求めた百分率を以って表わした。
に対する抑制効果を下記方法により試験した。結果を第
１表に示す。なお、表中の抑制率は、ＳＳ７３１３Ａ無
投与群の責食能（Ｃ）及び投与群の賓食能（Ｔ）から、
次式により求めた百分率を以って表わした。
貫食能抑制率Ｃ％）＝（１−Ｃ−）ｘｔｏ。
実験方法：
ＣＤＦＩ マウスに２ｄのチオグリコレート培地を腹
腔内に注射して、腹腔内マクロファージの遊出を惹起し
、３日後ｏ、４ｗｑ／Ｋｑ−＋ｏｏｍｙ／初のＳＳ７３
１３Ａを腹腔内に投与した。１５時開俵ダルベツコリン
酸緩衝液で各群の腹腔内マクロファージを採取し、それ
をプラスチックシャーレに５×１０個／ゴ分注し、酵母
（ｌａｃｃｈａｒｏｒｎｙｃｅｓ ｃｅｒｖｉｓｉａｅ
）の菌液を加えた。
腔内に注射して、腹腔内マクロファージの遊出を惹起し
、３日後ｏ、４ｗｑ／Ｋｑ−＋ｏｏｍｙ／初のＳＳ７３
１３Ａを腹腔内に投与した。１５時開俵ダルベツコリン
酸緩衝液で各群の腹腔内マクロファージを採取し、それ
をプラスチックシャーレに５×１０個／ゴ分注し、酵母
（ｌａｃｃｈａｒｏｒｎｙｃｅｓ ｃｅｒｖｉｓｉａｅ
）の菌液を加えた。
４５分培養した後洗浄し、ギムザ染色を施し顕微鏡下、
酵母を賓食しているマクロファージの細胞数を算定し、
食食能とした。
酵母を賓食しているマクロファージの細胞数を算定し、
食食能とした。
第１表
■ マクロファージのスーパーオキサイド産生の抑制作
用 ＳＳ７３１３Ａのマウス腹腔内マクロファージのスーパ
ーオキサイド産生の抑制効果を下記方法により試験した
。結果を第２表に示す。なお表中の抑制率は、ＳＳ７３
１３Ａ無処理群口及び処理群（Ｔ）のスーパーオキサイ
ド産生量から次式により求めた百分率を以って表わした
。
用 ＳＳ７３１３Ａのマウス腹腔内マクロファージのスーパ
ーオキサイド産生の抑制効果を下記方法により試験した
。結果を第２表に示す。なお表中の抑制率は、ＳＳ７３
１３Ａ無処理群口及び処理群（Ｔ）のスーパーオキサイ
ド産生量から次式により求めた百分率を以って表わした
。
スーパーオキサイド産生の抑制率（％）＝（１−ｃ−）
Ｘ１００実験方法： ＣＤＦ、 マウスに２−のチオグリコレート培地を腹腔
内に注射して腹腔内マクロファージの遊出を惹起し、４
日後ダルベツコリン酸緩衝液で、腹腔内マクロファージ
を採取した。マクロファージ５ Ｘ １０５個／ ｍｅ
に対し、ＳＳ７３１３Ａを０、１μ２／−〜１００μｙ
／ｍｔの終濃度になるよう添加し、５％炭酸ガス培養器
中で、３７℃、２．５時間培養後、６５μＭのチトクロ
ームＣを添加し、再び８分間培養する。次いでサイトカ
ラシンＢを４０μ？加えた後コンカナバリンＡを２００
μ？添加し、最終反応液量を２．０ ａｔとした。マク
ロファージから産生されるスーパーオキサイドによるチ
トクロームＣの還元をダブルビーム比色計を用い測定し
、スーパーオキサイドの産生量を算定した。
Ｘ１００実験方法： ＣＤＦ、 マウスに２−のチオグリコレート培地を腹腔
内に注射して腹腔内マクロファージの遊出を惹起し、４
日後ダルベツコリン酸緩衝液で、腹腔内マクロファージ
を採取した。マクロファージ５ Ｘ １０５個／ ｍｅ
に対し、ＳＳ７３１３Ａを０、１μ２／−〜１００μｙ
／ｍｔの終濃度になるよう添加し、５％炭酸ガス培養器
中で、３７℃、２．５時間培養後、６５μＭのチトクロ
ームＣを添加し、再び８分間培養する。次いでサイトカ
ラシンＢを４０μ？加えた後コンカナバリンＡを２００
μ？添加し、最終反応液量を２．０ ａｔとした。マク
ロファージから産生されるスーパーオキサイドによるチ
トクロームＣの還元をダブルビーム比色計を用い測定し
、スーパーオキサイドの産生量を算定した。
第２表
■ 抗体産生の抑制作用
ＳＳ７３１３Ａのマウス牌細胞培養による羊赤血球に対
する抗体産生の抑制効果を下記方法により試験した。結
果を第３表に示す。なお、表中の抑制率はＳＳ７３１３
Ａ無処理群（Ｃ）及び処理群（Ｔ）の抗体産生細胞数か
ら次式によシ求めた百分率を以って表わした。
する抗体産生の抑制効果を下記方法により試験した。結
果を第３表に示す。なお、表中の抑制率はＳＳ７３１３
Ａ無処理群（Ｃ）及び処理群（Ｔ）の抗体産生細胞数か
ら次式によシ求めた百分率を以って表わした。
Ｔ
抗体産生抑制率（％）＝（１−、−）Ｘ１００実験方法
： 培養マウス牌細胞１．５ Ｘ １０ 個に、ＳＳ７３１
３Ａを０，０１μｔ ／ ａｔ〜１０μ２／−の終濃度
になるよう添加し、１．５ Ｘ １０’個の羊赤血球と
ともに５％炭酸ガス培養器中で３７℃で培養し、４日後
、各培養層細胞中の抗体産生細胞数を算定した。
： 培養マウス牌細胞１．５ Ｘ １０ 個に、ＳＳ７３１
３Ａを０，０１μｔ ／ ａｔ〜１０μ２／−の終濃度
になるよう添加し、１．５ Ｘ １０’個の羊赤血球と
ともに５％炭酸ガス培養器中で３７℃で培養し、４日後
、各培養層細胞中の抗体産生細胞数を算定した。
第３表
■ 急性毒性
ＳＳ７３１３Ａの急性毒性（マウス、腹腔内投与）は、
４０（ＩＦ７に９投与で死亡例が見られず、ｔ、ｎｓｏ
値は、４００ Ｗ／Ｋｆ以上であった。
４０（ＩＦ７に９投与で死亡例が見られず、ｔ、ｎｓｏ
値は、４００ Ｗ／Ｋｆ以上であった。
ＳＳ７３１３Ａは、上記の生物学的性質から明らかな如
く、医薬品、特に慢性関節リウマチ、全身性エリテマト
ーデスなどの自己免疫疾患を予防あるいは治療するため
の免疫調節剤として使用できる。
く、医薬品、特に慢性関節リウマチ、全身性エリテマト
ーデスなどの自己免疫疾患を予防あるいは治療するため
の免疫調節剤として使用できる。
ＳＳ７３１３Ａをヒトに投与するにあたっては、それ自
体おるいは適宜の薬理的に許容される担体、賦形剤、希
釈剤と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、注射剤などの剤型で経口的、または非経口的に
投与することができる。
体おるいは適宜の薬理的に許容される担体、賦形剤、希
釈剤と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、注射剤などの剤型で経口的、または非経口的に
投与することができる。
投与量は、対象疾患、症状、投与対象、投与方法によっ
て異なるが、通常、成人において１日約１０〜１０００
１９を１〜数回に分けて投与される。
て異なるが、通常、成人において１日約１０〜１０００
１９を１〜数回に分けて投与される。
ＳＳ７３１３Ａの製剤化は、公知の方法によってなし得
る。すなわち、ＳＳ７３１３Ａを、デンプン、乳糖、マ
ンニトール等の賦型剤；β−サイクロデキストリン等の
包接化剤：カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒ
ドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤
；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽質
無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合せて処方す
ることによシ、散剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤を製
造することができる。また、非経口製剤、例えば注射剤
を製造するには、ＳＳ７３１３Ａを例えば、ツイーン６
０、ポリソルベート８０等の非イオン界面活性剤を用い
て、水、生理食塩水等に溶解させ、注射剤として製造す
ることができる。
る。すなわち、ＳＳ７３１３Ａを、デンプン、乳糖、マ
ンニトール等の賦型剤；β−サイクロデキストリン等の
包接化剤：カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒ
ドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤
；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽質
無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合せて処方す
ることによシ、散剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤を製
造することができる。また、非経口製剤、例えば注射剤
を製造するには、ＳＳ７３１３Ａを例えば、ツイーン６
０、ポリソルベート８０等の非イオン界面活性剤を用い
て、水、生理食塩水等に溶解させ、注射剤として製造す
ることができる。
本発明のＳＳ７３１３Ａは、免疫系の異常に重要な役割
を果すマクロファージの賞食能、スーパーオキサイド産
生能を抑制し、更に抗体産生をも抑制し、安全性も高い
ことから免疫調節剤として有用である。
を果すマクロファージの賞食能、スーパーオキサイド産
生能を抑制し、更に抗体産生をも抑制し、安全性も高い
ことから免疫調節剤として有用である。
また、ＳＳ７３１３Ａを含有する免疫調節剤は、慢性関
節リウマチ、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患
を予防あるいは治療用として有用である。
節リウマチ、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患
を予防あるいは治療用として有用である。
次に、実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明する。
実施例ｌ
ＳＳ７３１３Ａの生産菌ストレプトミセス・カポウレン
シス８７３１３（微工研菌寄第７３５７号）を、グリセ
リン１．５％、綿実粕１．５％、塩化ナトリウム０．３
％、Ｌ−アスパラギン０．２％（ｐＨ７，０）の液体培
地に接種し、２８℃で２日間振盪 −培養して、種培養
液を調製した。次いで、グリセリン１．５％、グルコー
ス１％、綿実粕１．５％、塩化ナトリウム０．３％、Ｌ
−アスパラギン０．２％、 □炭酸カルシウム０．
３％（ｐ）（７，０）の液体培地１６ｔを、３０を容の
ジャーファーメンタ−中に仕込み、この培地中に前記の
種培養液２００ ｍｌを接種し、通気量１６ｔ／分、攪
拌数４ Ｑ Ｑ ｒ、ｐ、ｍ、培養温度２８℃の条件下
で５日間培養した。培養終了後、培養液を遠心分離し、
得られたＦ液（１３Ｌ）に７を容の酢酸エチルを加え、
３回抽出した。
シス８７３１３（微工研菌寄第７３５７号）を、グリセ
リン１．５％、綿実粕１．５％、塩化ナトリウム０．３
％、Ｌ−アスパラギン０．２％（ｐＨ７，０）の液体培
地に接種し、２８℃で２日間振盪 −培養して、種培養
液を調製した。次いで、グリセリン１．５％、グルコー
ス１％、綿実粕１．５％、塩化ナトリウム０．３％、Ｌ
−アスパラギン０．２％、 □炭酸カルシウム０．
３％（ｐ）（７，０）の液体培地１６ｔを、３０を容の
ジャーファーメンタ−中に仕込み、この培地中に前記の
種培養液２００ ｍｌを接種し、通気量１６ｔ／分、攪
拌数４ Ｑ Ｑ ｒ、ｐ、ｍ、培養温度２８℃の条件下
で５日間培養した。培養終了後、培養液を遠心分離し、
得られたＦ液（１３Ｌ）に７を容の酢酸エチルを加え、
３回抽出した。
この抽出液を減圧濃縮し、得られた油状残渣に少量のク
ロロホルムを加え、不溶物を除去した後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに供した。あらかじめクロロホル
ムで充填したキーゼルゲル６０（メルク社製）のカラム
（直径４ ｃｍ ：長さ３０ｍ）に前記のクロロホルム
溶液を通導し、クロロホルムで溶出した。溶出画分のう
ち、５８７３１３Ａの含まれる両分を集め、減圧濃縮し
、粗ＳＳ７３１３Ａの淡黄色の油状物質２．８ｆを得た
。次いでこの油状物質を、酢酸エチルのシリカゲルカラ
ムに供した。あらかじめ酢酸エチルで充填したキーセル
ゲル６００カラム（直径３ ｃｍ ：長さ５０ ｃｍ
） Ｋ ＃Ａ Ｓ Ｓ ７３１３ Ａの酢酸エチル哨戒
を通導し、酢酸エチルで両川した。溶出画分のうち、Ｓ
Ｓ７３１３Ａの含まれる両分を集め、これを減圧濃縮し
、ＳＳ７３１３Ａの無色油状物質２．１２を得た。
ロロホルムを加え、不溶物を除去した後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに供した。あらかじめクロロホル
ムで充填したキーゼルゲル６０（メルク社製）のカラム
（直径４ ｃｍ ：長さ３０ｍ）に前記のクロロホルム
溶液を通導し、クロロホルムで溶出した。溶出画分のう
ち、５８７３１３Ａの含まれる両分を集め、減圧濃縮し
、粗ＳＳ７３１３Ａの淡黄色の油状物質２．８ｆを得た
。次いでこの油状物質を、酢酸エチルのシリカゲルカラ
ムに供した。あらかじめ酢酸エチルで充填したキーセル
ゲル６００カラム（直径３ ｃｍ ：長さ５０ ｃｍ
） Ｋ ＃Ａ Ｓ Ｓ ７３１３ Ａの酢酸エチル哨戒
を通導し、酢酸エチルで両川した。溶出画分のうち、Ｓ
Ｓ７３１３Ａの含まれる両分を集め、これを減圧濃縮し
、ＳＳ７３１３Ａの無色油状物質２．１２を得た。
実施例２
錠剤
下記の成分を常法（湿式法）に従って打錠し、１錠当り
１７５＋＋ｖの錠剤を製造した。
１７５＋＋ｖの錠剤を製造した。
ＳＳ７３１３Ａ ５０（重量部）
軽質無水ケイ酸 ４０ 乳糖 ４８ カルボキシメチルセルロースカルシウム ２５ヒドロキ
シプロピルセルロース ７．５タルク
４ ステアリン酸マグネシウム ０．５計 １７５（重
量部） 実施例３ カプセル剤 下記の成分を常法に従って散剤とした後、３号カプセル
に充填し、１カプセル当り２００■のカプセル剤を製造
した。
軽質無水ケイ酸 ４０ 乳糖 ４８ カルボキシメチルセルロースカルシウム ２５ヒドロキ
シプロピルセルロース ７．５タルク
４ ステアリン酸マグネシウム ０．５計 １７５（重
量部） 実施例３ カプセル剤 下記の成分を常法に従って散剤とした後、３号カプセル
に充填し、１カプセル当り２００■のカプセル剤を製造
した。
ＳＳ７３１３Ａ ５０ （重量部
）軽質無水ケイ酸 ４０ バレイシヨデンプン ５７．５乳糖
５０ タルク ２．５計２００ （ｉ
ｉｔ部） 実施例４ 顆粒剤 下記の成分を常法に従い押し出し造粒機にて、顆粒とな
し、１包当り１０１００Ｏの顆粒剤を製造した。
）軽質無水ケイ酸 ４０ バレイシヨデンプン ５７．５乳糖
５０ タルク ２．５計２００ （ｉ
ｉｔ部） 実施例４ 顆粒剤 下記の成分を常法に従い押し出し造粒機にて、顆粒とな
し、１包当り１０１００Ｏの顆粒剤を製造した。
Ｓ Ｓ ７３１３ Ａ １００←重
を部）軽質無水ケイ酸 ８０ 結晶セルロース ２００ 乳糖 ６０５ ヒドロキシプロピルセルロース １５計 １０００
（重量部） 実施例５ 注射剤 下記の成分で、ＳＳ７３１３Ａを可溶化し、注射剤を製
造した。
を部）軽質無水ケイ酸 ８０ 結晶セルロース ２００ 乳糖 ６０５ ヒドロキシプロピルセルロース １５計 １０００
（重量部） 実施例５ 注射剤 下記の成分で、ＳＳ７３１３Ａを可溶化し、注射剤を製
造した。
ＳＳ７３１３Ａ １００ｔｌｉボリンル
ベート８０ ６００■プロピレングリコール
５００■ブドウ糖 ２００
η注射用蒸留水にて、全量を５−とする。
ベート８０ ６００■プロピレングリコール
５００■ブドウ糖 ２００
η注射用蒸留水にて、全量を５−とする。
第１図は免疫調節物質ＳＳ７３１３Ａの紫外線吸収スペ
クトル、第２図は同、赤外線吸収スペクトル、第３図は
同’Ｈ−ＮＭＲスペクトルをそれぞれ示す図面である。 以上
クトル、第２図は同、赤外線吸収スペクトル、第３図は
同’Ｈ−ＮＭＲスペクトルをそれぞれ示す図面である。 以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物ＳＳ７３１３Ａ。 ２、ストレプトミセス属に属するＳＳ７３１３Ａ生産菌
を培養し、その培養物からＳＳ７３１３Ａを採取するこ
とを特徴とするＳＳ７３１３Ａの製造法。 ３、ＳＳ７３１３Ａ生産菌がストレプトミセス・カボウ
レンシスＳ７３１３（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃａ
ｖｏｕｒｅｎｓｉｓＳ７３１３）株である特許請求の範
囲第２項記載の製造法。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物ＳＳ７３１３Ａを含有する免疫調節
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13848685A JPS62434A (ja) | 1985-06-25 | 1985-06-25 | 新規化合物ｓｓ７３１３ａ及びその製造法並びにこれを含有する免疫調節剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13848685A JPS62434A (ja) | 1985-06-25 | 1985-06-25 | 新規化合物ｓｓ７３１３ａ及びその製造法並びにこれを含有する免疫調節剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62434A true JPS62434A (ja) | 1987-01-06 |
| JPS6311341B2 JPS6311341B2 (ja) | 1988-03-14 |
Family
ID=15223215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13848685A Granted JPS62434A (ja) | 1985-06-25 | 1985-06-25 | 新規化合物ｓｓ７３１３ａ及びその製造法並びにこれを含有する免疫調節剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62434A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999003350A1 (en) * | 1997-07-18 | 1999-01-28 | New Era Biotech Limited | Therapeutic substance for use in the treatment of aids and immuno-allergical diseases |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210019196A (ko) | 2019-08-12 | 2021-02-22 | 한국기술교육대학교 산학협력단 | 정전용량형 압력 센서 및 이를 이용한 어플리케이션 |
-
1985
- 1985-06-25 JP JP13848685A patent/JPS62434A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999003350A1 (en) * | 1997-07-18 | 1999-01-28 | New Era Biotech Limited | Therapeutic substance for use in the treatment of aids and immuno-allergical diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6311341B2 (ja) | 1988-03-14 |
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