JPS6258355B2 - - Google Patents
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- JPS6258355B2 JPS6258355B2 JP54150800A JP15080079A JPS6258355B2 JP S6258355 B2 JPS6258355 B2 JP S6258355B2 JP 54150800 A JP54150800 A JP 54150800A JP 15080079 A JP15080079 A JP 15080079A JP S6258355 B2 JPS6258355 B2 JP S6258355B2
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- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
本発明は、ある種の新規なヒドロキシプロピル
−トリアゾール化合物、その製造法及びその抗糸
状菌剤としての使用法に関する。 ヒドロキシ−トリアゾリル−アルカン、例えば
フエニル部分が置換された４，４−ジメチル−３
−ヒドロキシ−２−フエノキシ−１−（１，２，
４−トリアゾル−１−イル）−ペンタン誘導体が
良好な抗糸状菌作用を有することは既に開示され
ている（参照、独国公開特許第2350121号）。しか
しながらこれらの活性は特に皮膚寄生真菌に対し
て必ずしも満足されない。 本発明によれば、一般式 〔式中、Azはトリアゾール基を示し、Ｒは随
時置換されたフエニル、ナフチル又はテトラヒド
ロナフチル基を示し、 R1は随時置換されたフエニル又はシクロアル
キル基を示し、及び R2は水素原子を示し、或いは R1及びR2は互いにオルト位で一緒になつて随
時置換された員数が１より大きいメチレン橋を表
わし又はフエニル環と一緒になつてナフチル基を
表わし、 R3はハロゲン原子、アルキル、アルコキシ又
はハロゲノアルキル基を表わし、及び ｎは０，１，２又は３である〕 のヒドロキシプロピル−トリアゾール又はその塩
が与えられる。 本発明の化合物は強力な抗糸状菌活性を有す
る。 更に本発明によれば、 ａ 一般式 〔式中、Az，R1，R2，R3及びｎは上述と同
義である〕 のトリアゾリルメチルフエニルケトンを稀釈剤
の存在下に一般式 Ｒ−CH2−Mg−Ｘ （） 〔式中、Ｒは上述と同義であり、及び Ｘはフエニル原子、好ましくは塩素又は臭素
原子を示す〕 のグリニヤ化合物と反応させ、或いは ｂ 一般式 〔式中、Ｒ，R1，R2，R3及びｎは上述と同
義であり、及び Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素
原子を示す〕 の１−ハロゲノ−プロパン−２−オールをトリア
ゾール又はそのアルカリ金属塩と好ましくは酸結
合剤の存在下でかつ好ましくは希釈剤の存在下で
反応させ、及び ａ及びｂの反応生成物を所望により酸との反応
によつて塩に転換する本発明の化合物の製造法が
与えられる。いくつかの事例において、トリアゾ
ールをアルカリ金属塩例えばナトリウム塩又はカ
リウム塩の形で用いることが有利である。 本発明によつて得られる式（）のヒドロキシ
プロピル−トリアゾールは酸との反応によつて塩
に転換することができる。本発明の新期なヒドロ
キシプロピル−トリアゾール塩の中で、薬剤とし
て許容しうる塩は特に重要であり、好適である。 驚くべきことに、本発明のヒドロキシプロピル
−トリアゾールは、非常に関連した化合物、例え
ばフエニル部分が置換された４，４−ジメチル−
３−ヒドロキシ−２−フエノキシ−１−（１，
２，４−トリアゾル−１−イル）−ペンタン誘導
体である公知のヒドロキシ−トリアゾリル−アル
カンよりも特に皮膚寄生真菌に対して良好で且つ
治療に有用な活性を示す。従つて本発明による活
性化合物は、有用な薬剤としての進歩を表わして
いる。 本発明の好適なヒドロキシプロピルアゾール
は、Azが１，２，４−トリアゾル−１−イル又
は１，３，４−トリアゾル−１−イル基を示し；
Ｒが随時置換されたフエニル、ナフチル又はテト
ラヒドロナフチル基を示し、但し言及しうる好適
な置換基はハロゲン、好ましくは弗素、塩素及び
臭素、それぞれ炭素数が１〜４の直鎖又は分岐鎖
アルキル及びアルコキシ、及び炭素数１〜４及び
ハロゲン原子数５までの、好ましくは炭素数１又
は２及び同一の又は異なるハロゲン原子、好まし
くは弗素及び塩素３個までのハロゲノアルキル、
例えばトリフルオルメチルであり；R1が随時置
換されたフエニル又はC3〜C7シクロアルキル基
を示し、但し言及しうる好適な置換基はハロゲ
ン、好ましくは弗素、塩素又は臭素、及び炭素数
１〜４、好ましくは１〜５のアルキルであり、及
びR2は水素原子を示し、或いはR1及びR2は互い
にオルト位で一緒になつてメチレン基３〜５個を
有し且つ随時モノ置換又はポリ置換されたメチレ
ン橋を示し、但し言及しうる好適な置換基はハロ
ゲン、好ましくは弗素、塩素、及び炭素数１〜
４、好ましくは１〜２のアルキルであり、或いは
R1及びR2がフエニル環と一緒になつてナフチル
基を完成し；R3がハロゲン原子、好ましくは弗
素、塩素又は臭素、それぞれ炭素数が１〜４の直
鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコキシ基又は炭素
数１〜４及びハロゲン原子数５までの、好ましく
は炭素数１又は２及び同一の又は異なるハロゲン
原子、好ましくは弗素及び塩素３個までのハロゲ
ノアルキル基、例えばトリフルオルメチルを示
し、及びｎが０，１又は２である、式（）の化
合物である。 本発明の非常に特に好適な化合物は、Azが上
述と同義であり；Ｒが随時塩素、弗素又はメチル
でモノ置換もしくはジ置換されたフエニル基を示
し或いはナフチル又はテトラヒドロナフチル基を
示し、R1が随時塩素、臭素、弗素又はメチルで
モノ置換もしくはジ置換されたフエニル、シクロ
ペンチル又はシクロヘキシル基を示し及びR2が
水素原子を示し、或いはR1及びR2が互いにオル
ト位で一緒になつて随時塩素又はメチルで置換さ
れたトリメチレン、テトラメチレン又はペンタメ
チレン橋を示し或いはフエニル環と一緒になつて
ナフチル基を構成し、R3が塩素もしくは弗素原
子又はメチル基を示し、及びｎが０又は１である
式（）の化合物である。 次の一般式（）の化合物（各々の場合Azは
１，２，４−又は１，３，４−トリアゾル−１−
イルを表わす）は、製造実施例で言及する化合物
に加えて特に言及することができる：
−トリアゾール化合物、その製造法及びその抗糸
状菌剤としての使用法に関する。 ヒドロキシ−トリアゾリル−アルカン、例えば
フエニル部分が置換された４，４−ジメチル−３
−ヒドロキシ−２−フエノキシ−１−（１，２，
４−トリアゾル−１−イル）−ペンタン誘導体が
良好な抗糸状菌作用を有することは既に開示され
ている（参照、独国公開特許第2350121号）。しか
しながらこれらの活性は特に皮膚寄生真菌に対し
て必ずしも満足されない。 本発明によれば、一般式 〔式中、Azはトリアゾール基を示し、Ｒは随
時置換されたフエニル、ナフチル又はテトラヒド
ロナフチル基を示し、 R1は随時置換されたフエニル又はシクロアル
キル基を示し、及び R2は水素原子を示し、或いは R1及びR2は互いにオルト位で一緒になつて随
時置換された員数が１より大きいメチレン橋を表
わし又はフエニル環と一緒になつてナフチル基を
表わし、 R3はハロゲン原子、アルキル、アルコキシ又
はハロゲノアルキル基を表わし、及び ｎは０，１，２又は３である〕 のヒドロキシプロピル−トリアゾール又はその塩
が与えられる。 本発明の化合物は強力な抗糸状菌活性を有す
る。 更に本発明によれば、 ａ 一般式 〔式中、Az，R1，R2，R3及びｎは上述と同
義である〕 のトリアゾリルメチルフエニルケトンを稀釈剤
の存在下に一般式 Ｒ−CH2−Mg−Ｘ （） 〔式中、Ｒは上述と同義であり、及び Ｘはフエニル原子、好ましくは塩素又は臭素
原子を示す〕 のグリニヤ化合物と反応させ、或いは ｂ 一般式 〔式中、Ｒ，R1，R2，R3及びｎは上述と同
義であり、及び Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素
原子を示す〕 の１−ハロゲノ−プロパン−２−オールをトリア
ゾール又はそのアルカリ金属塩と好ましくは酸結
合剤の存在下でかつ好ましくは希釈剤の存在下で
反応させ、及び ａ及びｂの反応生成物を所望により酸との反応
によつて塩に転換する本発明の化合物の製造法が
与えられる。いくつかの事例において、トリアゾ
ールをアルカリ金属塩例えばナトリウム塩又はカ
リウム塩の形で用いることが有利である。 本発明によつて得られる式（）のヒドロキシ
プロピル−トリアゾールは酸との反応によつて塩
に転換することができる。本発明の新期なヒドロ
キシプロピル−トリアゾール塩の中で、薬剤とし
て許容しうる塩は特に重要であり、好適である。 驚くべきことに、本発明のヒドロキシプロピル
−トリアゾールは、非常に関連した化合物、例え
ばフエニル部分が置換された４，４−ジメチル−
３−ヒドロキシ−２−フエノキシ−１−（１，
２，４−トリアゾル−１−イル）−ペンタン誘導
体である公知のヒドロキシ−トリアゾリル−アル
カンよりも特に皮膚寄生真菌に対して良好で且つ
治療に有用な活性を示す。従つて本発明による活
性化合物は、有用な薬剤としての進歩を表わして
いる。 本発明の好適なヒドロキシプロピルアゾール
は、Azが１，２，４−トリアゾル−１−イル又
は１，３，４−トリアゾル−１−イル基を示し；
Ｒが随時置換されたフエニル、ナフチル又はテト
ラヒドロナフチル基を示し、但し言及しうる好適
な置換基はハロゲン、好ましくは弗素、塩素及び
臭素、それぞれ炭素数が１〜４の直鎖又は分岐鎖
アルキル及びアルコキシ、及び炭素数１〜４及び
ハロゲン原子数５までの、好ましくは炭素数１又
は２及び同一の又は異なるハロゲン原子、好まし
くは弗素及び塩素３個までのハロゲノアルキル、
例えばトリフルオルメチルであり；R1が随時置
換されたフエニル又はC3〜C7シクロアルキル基
を示し、但し言及しうる好適な置換基はハロゲ
ン、好ましくは弗素、塩素又は臭素、及び炭素数
１〜４、好ましくは１〜５のアルキルであり、及
びR2は水素原子を示し、或いはR1及びR2は互い
にオルト位で一緒になつてメチレン基３〜５個を
有し且つ随時モノ置換又はポリ置換されたメチレ
ン橋を示し、但し言及しうる好適な置換基はハロ
ゲン、好ましくは弗素、塩素、及び炭素数１〜
４、好ましくは１〜２のアルキルであり、或いは
R1及びR2がフエニル環と一緒になつてナフチル
基を完成し；R3がハロゲン原子、好ましくは弗
素、塩素又は臭素、それぞれ炭素数が１〜４の直
鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコキシ基又は炭素
数１〜４及びハロゲン原子数５までの、好ましく
は炭素数１又は２及び同一の又は異なるハロゲン
原子、好ましくは弗素及び塩素３個までのハロゲ
ノアルキル基、例えばトリフルオルメチルを示
し、及びｎが０，１又は２である、式（）の化
合物である。 本発明の非常に特に好適な化合物は、Azが上
述と同義であり；Ｒが随時塩素、弗素又はメチル
でモノ置換もしくはジ置換されたフエニル基を示
し或いはナフチル又はテトラヒドロナフチル基を
示し、R1が随時塩素、臭素、弗素又はメチルで
モノ置換もしくはジ置換されたフエニル、シクロ
ペンチル又はシクロヘキシル基を示し及びR2が
水素原子を示し、或いはR1及びR2が互いにオル
ト位で一緒になつて随時塩素又はメチルで置換さ
れたトリメチレン、テトラメチレン又はペンタメ
チレン橋を示し或いはフエニル環と一緒になつて
ナフチル基を構成し、R3が塩素もしくは弗素原
子又はメチル基を示し、及びｎが０又は１である
式（）の化合物である。 次の一般式（）の化合物（各々の場合Azは
１，２，４−又は１，３，４−トリアゾル−１−
イルを表わす）は、製造実施例で言及する化合物
に加えて特に言及することができる：
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
−１−イルメチルケトン及び４−クロルベンジル
−マグネシウムクロライドを出発物質として用い
る場合、反応の過程は次の方程式で表わすことが
できる（方法変化(a)）： 例えば２−（４−ビフエニリル）−３−クロル−
１−（２，４−ジクロルフエニル）−プロパン−２
−オール及びナトリウム１，２，４−トリアゾー
ルを出発物質として用いる場合、反応の過程は次
の方程式で表わすことができる（方法変化(b)）： 方法変化(a)に対して出発物質として使用できる
式（）の好適な化合物は、Az，R1，R2，R3及
びｎが本発明の好適な及び非常に特に好適なヒド
ロキシプロピルアゾールに関して言及したものと
同義の化合物である。 式（）のトリアゾルメチルフエニルケトンは
新規である。しかしながら、それらは、公知の方
法に従い、式 〔式中、R1，R2，R3及びｎは上述と同義であ
り、及び Halは塩素又は臭素原子を示す〕 の対応するフエナシルハライドを、稀釈剤例えば
ジメチルホルムアミドの存在下に、酸結合剤例え
ば過剰のアゾールの存在下に及び20〜80℃の温度
でトリアゾールと反応させることによつて製造す
ることができる（参照、米国特許第3658813号）。 言及しうる式（）の出発物質の例は、４−ビ
フエニリル１，２，４−又は１，３，４−トリア
ゾル−１−イル−メチルケトン、４−（4′−クロ
ルビフエニリル）１，２，４−又は１，３，４−
トリアゾル−１−イル−メチルケトン、２−ビフ
エニリル１，２，４−又は１，３，４−トリアゾ
ル−１−イル−メチルケトン、４−（2′，4′−ジ
クロルビフエニリル）１，２，４−又は１，３，
４−トリアゾル−１−イル−メチルケトン、２−
クロル−４−ビフエニリル１，２，４−又は１，
３，４−トリアゾル−１−イル−メチルケトン、
２−クロル−４−（4′−クロルビフエニリル）
１，２，４−又は１，３，４−トリアゾル−１−
イル−メチルケトン、４−シクロヘキシルフエニ
ル１，２，４−トリアゾル−又は１，３，４−ト
リアゾル−１−イル−メチルケトン、４−シクロ
ペンチルフエニル１，２，４−トリアゾル−又は
１，３，４−トリアゾル−１−イル−メチルケト
ン、４−クロル−３−シクロヘキシルフエニル
１，２，４−トリアゾル−又は１，３，４−トリ
アゾル−１−イル−メチルケトン、４−（３−ブ
ロムシクロヘキシル）−フエニル１，２，４−ト
リアゾル又は１，３，４−トリアゾル−１−イル
−メチルケトン、４−シクロペンチル−２−クロ
ルフエニル１，２，４−トリアゾル−又は１，
３，４−トリアゾル−１−イル−メチルケトン、
４−シクロペンチル−２−フルオルフエニル１，
２，４−トリアゾル−又は１，３，４−トリアゾ
ル−１−イル−メチルケトン、４−シクロペンチ
ル−２−メチルフエニル１，２，４−トリアゾル
−又は１，３，４−トリアゾル−１−イル−メチ
ルケトン、４−（１−メチルシクロヘキシル）−フ
エニル１，２，４−トリアゾル−又は１，３，４
−トリアゾル−１−イル−メチルケトン、４−シ
クロヘプチルフエニル１，２，４−トリアゾル−
又は１，３，４−トリアゾル−１−イル−メチル
ケトン、４−シクロヘプチル−２−クロルフエニ
ル１，２，４−トリアゾル−又は１，３，４−ト
リアゾル−１−イル−メチルケトン、ナフト−１
−イル１，２，４−トリアゾル又は１，３，４−
トリアゾル−１−イル−メチルケトン、ナフト−
２−イル１，２，４−トリアゾル又は１，３，４
−トリアゾル−１−イル−メチルケトン、１，
２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−５−イル
１，２，４−トリアゾル−又は１，３，４−トリ
アゾル−１−イル−メチルケトン、１，２，３，
４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル１，２，４
−トリアゾル−又は１，３，４−トリアゾル−１
−イル−メチルケトン及びインダン−４−イル
１，２，４−トリアゾル−又は１，３，４−トリ
アゾル−１−イル−メチルケトンである。 方法変化(a)の出発物質として使用しうる式
（）の好適なグリニヤ化合物は、Ｒは本発明の
好適な及び非常に特に好適なヒドロキシプロピル
アゾールに関して言及したものと同義の化合物で
ある。 式（）のグリニヤ化合物は有機化学において
一般的に公知の化合物である。言及しうる例は、
ベンジルマグネシウムクロライド、４−クロルベ
ンジルマグネシウムクロライド、２，４−ジクロ
ルベンジルマグネシウムクロライド、２，６−ジ
クロルベンジルマグネシウムクロライド、２−ク
ロル−６−フルオルベンジルマグネシウムクロラ
イド、２−クロルベンジルマグネシウムクロライ
ド、３−クロルベンジルマグネシウムクロライ
ド、３，４−ジクロルベンジルマグネシウムクロ
ライド、ナフト−２−イル−メチルマグネシウム
クロライド及び１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−６−イル−メチルマグネシウムクロライ
ド、及び対応するブロマイドである。 方法変化(b)に対する出発物質として使用しうる
式（）の好適な１−ハロゲノプロパン−２−オ
ールは、Ｒ，R1，R2，R3及びｎが本発明の好適
な及び非常に特に好適なヒドロキシプロピルアゾ
ールに関して言及したものと同義の化合物であ
る。 式（）の１−ハロゲノプロパン−２−オール
は新規である。しかしながらそれらは、公知の方
法に従い、式（）のケトンを方法変化(a)による
式（）のグリニヤ化合物と反応させることによ
つて製造することができる（参照、独国公開特許
第2623129号）。 本発明による方法変化(a)の反応に対する稀釈剤
としては、グリニヤ反応に対して通常のすべての
溶媒が使用できる。好適な溶媒はエーテル、例え
ばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン及び
他の有機溶媒、例えばベンゼンとの混合物を含
む。 反応温度は、方法(a)において実質的な範囲内で
変えることができる。好ましくは反応は20〜120
℃、更に好ましくは30〜80℃で行なわれる。 方法(a)を行なう場合、式（）の化合物１モル
につき式（）のグリニヤ化合物を３〜５モルの
過剰量で用いることが好ましい。式（）の化合
物の単離は通常の公知の方法で行なわれる。 本発明による方法(b)の反応に対する好適な可能
な稀釈剤は不活性な有機溶媒である。好適な溶媒
はケトン例えばジエチルケトン及び特にアセトン
及びメチルエチルケトン；ニトリル例えばプロピ
オニトリル及び特にアセトニトリル；アルコール
例えばエタノール又はイソプロパノール；エーテ
ル例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン；芳
香族炭化水素例えばベンゼン、トルエン及びジク
ロルベンゼン；ホルムアミド例えば特にジメチル
ホルムアミド；及びハロゲン化炭化水素例えば塩
化メチレン、四塩化炭素又はクロロホルムを含
む。 本発明による方法(b)を酸結合剤の存在下に行な
う場合には、通常使用しうるすべての無機又は有
機酸結合剤、例えばアルカリ金属カーボネート例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸水素
ナトリウム、又は低級三級アルキルアミン、シク
ロアルキルアミンもしくはアラルキルアミン例え
ばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘ
キシルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン及
びＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、及び更にピ
リジン及びジアザビシクロオクタンを添加するこ
とが可能である。過剰のアゾールも好適に使用で
きる。 反応温度は方法(b)において実質的な範囲内で変
えることができる。好ましくは反応は30〜200
℃、更に好ましくは溶媒の沸点で行なわれる。 本発明の方法(b)を行なう場合、式（）の化合
物１モルにつき１〜2.5モルのアゾール及び１〜
2.5モルの酸結合剤が好適に使用される。アルカ
リ金属塩を用いる場合には、式（）の化合物１
モル当り１〜1.5モルのアルカリ金属塩が好適に
使用される。式（）の化合物を分離するため
に、溶媒を留去し、残渣を直接に又は有機溶媒中
に捕捉した後に水洗し、及び有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空下に溶媒を留去する。適当な
らば、残渣を蒸留、再結晶又はクロマトグラフイ
ーによつて精製する。 薬剤として許容しうる塩を製造するためには、
そのような塩を与えるすべての酸が使用できる。
これらの酸は、好ましくはハロゲン化水素酸例え
ば塩酸及び臭化水素酸、特に塩酸、及び更に燐
酸、硝酸、硫酸、単官能性及び二官能性カルボン
酸及びヒドロキシカルボン酸、例えば酢酸、マレ
イン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン
酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸、及びスル
ホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸及び１，５
−ナフタレンジスルホン酸を含む。 式（）の化合物の塩は、通常の塩生成法によ
る簡単な方法に従い、例えば式（）の化合物を
適当な不活性溶媒に溶解し及び酸例えば塩酸を添
加することによつて得ることができ、かつ公知の
方法例えば過によつて分離でき且つ適当ならば
不活性な有機溶媒での洗浄により精製できる。 本発明の化合物は、抗微生物作用、特に抗糸状
菌作用を示す。それらは、特に皮膚寄生真菌及び
ブラストマイセス（blastomyces）に対し、並び
に二相菌、例えばキヤンデイダ（Candiad）種例
えばキヤンデイダ・アルビカンズ
（Candidaalbicans）、エピデルモフイトン
（Epidermo−phyton）種例えばエピデルモルフ
イトン・フロツコサム（Epidermophyton
floccosum）、アスペルギルス（Aspergillus）種
例えばアスペルギルス・ニガー（Aspergillus
nigar）及びアスペルギルス・フミガツス
（Aspergillus fumigatus）、トリコフイトン
（Trichophyton）種例えばトリコフイトン・メン
タグロフイテス（Trichophyton
mentagrophytes）、ミクロスポン
（Microsporon）種例えばミクロスポロン・フエ
リヌエム（Microsporon felinuem）及びペニシ
リウム（Penicillium）種例えばペニシリウム・
コミユネ（Penicillium commune）に対して非常
に広範囲の抗糸状菌作用を有する。この微生物の
列挙は、決して駆除しうる微生物を制限するもの
でなく、例示にすぎない。 人間の薬剤として適用しうる分野で言及しうる
例は、皮膚寄生真菌病及びトリコフイトン・メン
タグロフイテス及び他のトリコフイトン種、ミク
ロスポロン種、エピデルモフイトン・フロツコサ
ム、ブラストミセス及び二相菌並びにカビによつ
て引き起こされる全身的糸状菌病である。 獣類の薬剤として適用しうる分野で言及しうる
例は、皮膚寄生真菌病及び全身的糸状菌病、特に
上述の病原菌によつて引き起こされるものであ
る。 上記の如く、また本発明は本発明の化合物の人
間医薬及び獣医薬における用途に関する。 本発明は本発明の化合物を活性成分として、固
体または液化した気体の希釈剤或いは表面活性剤
が存在する場合を除いて分子量200よりも小さい
（好ましくは350よりも小）溶媒以外の液体希釈剤
との混合物として含有する薬剤組成物を提供す
る。 更に本発明は本発明の化合物を活性成分として
無菌の及び／または生理学的等張水溶液の形態で
含有する薬剤組成物を提供する。 また本発明は本発明の化合物からなる投薬単位
形の薬剤を提供する。 また本発明は本発明の化合物を含有する錠剤
〔ロゼンジ（lozenge）及び顆粒も含む〕、糖衣
錠、カプセル剤、丸薬、アンプル剤または坐薬の
形の薬剤を提供する。 本明細書において用いる「薬剤」とは医薬投与
に適する物理的に分離した一体の部分を意味す
る。本明細書において用いる「投薬単位形の薬
剤」とは、担体との混合物として及び／またはエ
ンベロプ（envelope）内に含ませた本発明の化
合物の１日当りの投薬量またはその倍数（４倍ま
で）もしくは約数（1/40まで）を各々含有する医
薬投与に適する物理的に分離した一体の部分を意
味する。薬剤が１日当りの投薬量を含むか或いは
例えば１日当りの投薬量の1/2，1/3もしくは1/4
を含むかによつて、投与する薬剤はそれぞれ１日
に１回または例えば２，３もしくは４回となろ
う。 本発明による薬剤組成物は例えば軟膏、ゲル、
塗布剤、クリーム、スプレー（エーロゾルを含
む）、ローシヨン、水性もしくは非水性希釈剤中
の活性成分の懸濁液、溶液及び乳液、シロツプ、
顆粒または粉末の形をとることができる。 錠剤、糖衣錠、カプセル剤及び丸薬に成形する
のに適当な薬剤組成物（例えば粒剤）に使用しう
る希釈剤としては次のものが含まれる： (a)充填剤及び伸展剤、例えば澱粉、砂糖、マン
ニトール及びケイ酸；(b)結合剤、例えばカルボキ
シルメチルセルロース及び他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロ
リドン；(c)湿潤剤、例えばグリセリン；(d)崩壊剤
例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウ
ム；(e)溶解遅延剤、例えばパラフイン；(f)再吸収
促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；(g)表
面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリン
モノステアレート；(h)吸着担体、例えばカオリン
及びベントナイト；(i)潤滑剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシ
ウム並びに固体のポリエチレングリコール。 本発明の薬剤組成物からつくつた錠剤、糖衣
錠、カプセル剤及び丸薬には普通の被覆、エンベ
ロプ及び保護基質を含ませることができ、これら
は不透明化剤を含むことができる。それらは活性
成分のみを或いはそれを好ましくは腸管の特定の
部分において、可能ならば長時間に亘つて放出す
るように構成することができる。被覆、エンベロ
プ及び保護基質は例えば重合体物質またはロウか
らつくることができる。 また活性成分を上記希釈剤の１種または数種と
共にマイクロカプセル状につくることができる。 坐薬に成形するのに適する薬剤組成物に使用し
うる希釈剤は、例えば普通の水溶性希釈剤、例え
ばポリエチレングリコール及び脂肪（例えば、コ
コア油及び高級エステル〔例えばC16−脂肪酸に
よるC14−アルコール〕）またはこれらの希釈剤の
混合物であつてよい。 軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである薬剤組
成物には、例えば普通の希釈剤、例えば動物性及
び植物性脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、トラガ
カント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコ
ール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タル
ク及び酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物を含
ませることができる。 粉剤及びスプレーである薬剤組成物には、例え
ば普通の希釈剤、例えばラクトース、タルク、ケ
イ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及
びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を
含ませることができる。エーロゾルスプレーには
例えば普通の噴射基剤例えばクロルフルオロ炭化
水素を含ませることができる。 溶液及び乳液である薬剤組成物には、例えば普
通の希釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場合を
除いて、分子量200以下の上記の溶媒は除外す
る）、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤を含ませる
ことができる；かかる希釈剤の特定の例は、水、
エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭
酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベ
ンジンベンゾエート、プロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド、油（例えば落花生油）、グリセリン、テト
ラヒドロフリフリルアルコール、ポリエチレング
リコール及びソルビトールの脂肪酸エステルまた
はこれらの混合物である。 非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌にそ
して適当には血液等張にすべきである。 懸濁液である薬剤組成物には、普通の希釈剤、
例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、表面活性剤（例えばエトキシル化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビツ
ト及びソルビタンエステル）の如き液体希釈剤、
微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、
ベントナイト、寒天及びトラガカントまたはこれ
らの混合物を含ませることができる。 また全ての本発明による薬剤組成物には着色剤
及び保存剤並びに芳香及び風味添加物（例えばは
つか油及びユーカリ油）及び甘味剤（例えばサツ
カリン）を含ませることができる。 本発明による薬剤組成物は全組成物の重量に対
して活性成分を一般に0.1〜99.5％普通0.5〜95％
含有する。 本発明の化合物に加えて、また本発明による薬
剤組成物及び薬剤には他の薬剤として活性な化合
物を含ませることができる。また該組成物は本発
明の化合物を複数で含むことができる。 本発明の薬剤における全ての希釈剤は本発明の
薬剤組成物について上に述べたいずれかの希釈剤
であることができる。かかる薬剤は単独の希釈剤
として分子量200よりも小さい溶媒を含むことが
できる。 本発明による薬剤を構成する分離した一体部分
は一般に、その形状または包装の理由により、医
薬投与に適合し、且つ例えば次のものであること
ができる： 錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、丸薬、糖衣
錠、カプセル剤、坐薬及びアンプル剤。これらの
形のあるものは活性成分を徐放性にすることがで
きる。カプセル剤の如きものは保護エンベロプを
含み、これは薬剤部分を物理的に分離し、そして
一体にさせる。 本発明の薬剤の投与に対する好適な１日当りの
投薬量は活性成分2.5〜10ｇである。 上記の製薬学的調製物及び薬剤の製造は本分野
においては公知の方法によつて、例えば１種もし
くはそれ以上の活性成分と１種もしくはそれ以上
の希釈剤とを混合して薬剤組成物（例えば顆粒）
をつくり、次に該組成物を薬剤（例えば錠剤）に
することによつて行なわれる。 更に本発明は本発明の化合物を単独で、または
希釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の形態
で人間及び人間以外の動物に投与して該動物にお
ける上記の病気を防除（予防、救済及び治療を含
む）する方法を提供する。 本活性化合物は経口的、非経口的（例えば筋肉
内、腹腔内、皮下及び静脈内）、肛門部または局
部的、好ましくは非経口的、特に静脈内に投与す
ることが考えられる。従つて好適な薬剤組成物及
び薬剤は非経口投与に適合したものである。本発
明の方法における投与は好ましくは非経口投与で
ある。 一般に効果を得るために、10〜300mg／Kg、好
ましくは50〜200mg／Kg（体重）／日の量を投与
することが有利であることがわかつた。しかしな
がら、時には上記の投薬量からはずれる必要があ
り、殊にそのことは処置を受ける人間または動物
の性質及び体重、処置に対する個々の反応、活性
成分を投与する調製物のタイプ及び投与方法、並
びに病気の進行時点または投与間隔に依存する。
かくして或る場合には上記の最少投薬量より少な
い量を用いて十分であり、一方他の場合には所望
の成果を得るために上記の上限を超えなければな
らない場合も起るであろう。多量に投与する場合
には、１日に数回に分けて投与することが有利で
ある。 次に参考例Ａ及びＢは、本発明の化合物の試験
管内及び生体内活性を示す。 参考例 Ａ 試験管内での抗糸状菌活性 実験の記述： 平均菌５×104個／基質mlを菌接種した一連の
稀釈試験において、試験管内試験を行なつた。培
養媒体は、ａ）皮膚寄生真菌及びカビに対してサ
ブロウ・ミロウ・デプルブ（Sabouraud′s milieu
d′e′preuve）、及びｂ）イースト菌に対して肉抽
出液／グルコース汁、であつた。 培養温度は27℃であり、培養期間は24〜96時間
であつた。 これらの試験において、本発明による活性化合
物は非常に良好な最小禁止濃度値を有し、従つて
公知の化合物より優れていることがわかつた。
−マグネシウムクロライドを出発物質として用い
る場合、反応の過程は次の方程式で表わすことが
できる（方法変化(a)）： 例えば２−（４−ビフエニリル）−３−クロル−
１−（２，４−ジクロルフエニル）−プロパン−２
−オール及びナトリウム１，２，４−トリアゾー
ルを出発物質として用いる場合、反応の過程は次
の方程式で表わすことができる（方法変化(b)）： 方法変化(a)に対して出発物質として使用できる
式（）の好適な化合物は、Az，R1，R2，R3及
びｎが本発明の好適な及び非常に特に好適なヒド
ロキシプロピルアゾールに関して言及したものと
同義の化合物である。 式（）のトリアゾルメチルフエニルケトンは
新規である。しかしながら、それらは、公知の方
法に従い、式 〔式中、R1，R2，R3及びｎは上述と同義であ
り、及び Halは塩素又は臭素原子を示す〕 の対応するフエナシルハライドを、稀釈剤例えば
ジメチルホルムアミドの存在下に、酸結合剤例え
ば過剰のアゾールの存在下に及び20〜80℃の温度
でトリアゾールと反応させることによつて製造す
ることができる（参照、米国特許第3658813号）。 言及しうる式（）の出発物質の例は、４−ビ
フエニリル１，２，４−又は１，３，４−トリア
ゾル−１−イル−メチルケトン、４−（4′−クロ
ルビフエニリル）１，２，４−又は１，３，４−
トリアゾル−１−イル−メチルケトン、２−ビフ
エニリル１，２，４−又は１，３，４−トリアゾ
ル−１−イル−メチルケトン、４−（2′，4′−ジ
クロルビフエニリル）１，２，４−又は１，３，
４−トリアゾル−１−イル−メチルケトン、２−
クロル−４−ビフエニリル１，２，４−又は１，
３，４−トリアゾル−１−イル−メチルケトン、
２−クロル−４−（4′−クロルビフエニリル）
１，２，４−又は１，３，４−トリアゾル−１−
イル−メチルケトン、４−シクロヘキシルフエニ
ル１，２，４−トリアゾル−又は１，３，４−ト
リアゾル−１−イル−メチルケトン、４−シクロ
ペンチルフエニル１，２，４−トリアゾル−又は
１，３，４−トリアゾル−１−イル−メチルケト
ン、４−クロル−３−シクロヘキシルフエニル
１，２，４−トリアゾル−又は１，３，４−トリ
アゾル−１−イル−メチルケトン、４−（３−ブ
ロムシクロヘキシル）−フエニル１，２，４−ト
リアゾル又は１，３，４−トリアゾル−１−イル
−メチルケトン、４−シクロペンチル−２−クロ
ルフエニル１，２，４−トリアゾル−又は１，
３，４−トリアゾル−１−イル−メチルケトン、
４−シクロペンチル−２−フルオルフエニル１，
２，４−トリアゾル−又は１，３，４−トリアゾ
ル−１−イル−メチルケトン、４−シクロペンチ
ル−２−メチルフエニル１，２，４−トリアゾル
−又は１，３，４−トリアゾル−１−イル−メチ
ルケトン、４−（１−メチルシクロヘキシル）−フ
エニル１，２，４−トリアゾル−又は１，３，４
−トリアゾル−１−イル−メチルケトン、４−シ
クロヘプチルフエニル１，２，４−トリアゾル−
又は１，３，４−トリアゾル−１−イル−メチル
ケトン、４−シクロヘプチル−２−クロルフエニ
ル１，２，４−トリアゾル−又は１，３，４−ト
リアゾル−１−イル−メチルケトン、ナフト−１
−イル１，２，４−トリアゾル又は１，３，４−
トリアゾル−１−イル−メチルケトン、ナフト−
２−イル１，２，４−トリアゾル又は１，３，４
−トリアゾル−１−イル−メチルケトン、１，
２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−５−イル
１，２，４−トリアゾル−又は１，３，４−トリ
アゾル−１−イル−メチルケトン、１，２，３，
４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル１，２，４
−トリアゾル−又は１，３，４−トリアゾル−１
−イル−メチルケトン及びインダン−４−イル
１，２，４−トリアゾル−又は１，３，４−トリ
アゾル−１−イル−メチルケトンである。 方法変化(a)の出発物質として使用しうる式
（）の好適なグリニヤ化合物は、Ｒは本発明の
好適な及び非常に特に好適なヒドロキシプロピル
アゾールに関して言及したものと同義の化合物で
ある。 式（）のグリニヤ化合物は有機化学において
一般的に公知の化合物である。言及しうる例は、
ベンジルマグネシウムクロライド、４−クロルベ
ンジルマグネシウムクロライド、２，４−ジクロ
ルベンジルマグネシウムクロライド、２，６−ジ
クロルベンジルマグネシウムクロライド、２−ク
ロル−６−フルオルベンジルマグネシウムクロラ
イド、２−クロルベンジルマグネシウムクロライ
ド、３−クロルベンジルマグネシウムクロライ
ド、３，４−ジクロルベンジルマグネシウムクロ
ライド、ナフト−２−イル−メチルマグネシウム
クロライド及び１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−６−イル−メチルマグネシウムクロライ
ド、及び対応するブロマイドである。 方法変化(b)に対する出発物質として使用しうる
式（）の好適な１−ハロゲノプロパン−２−オ
ールは、Ｒ，R1，R2，R3及びｎが本発明の好適
な及び非常に特に好適なヒドロキシプロピルアゾ
ールに関して言及したものと同義の化合物であ
る。 式（）の１−ハロゲノプロパン−２−オール
は新規である。しかしながらそれらは、公知の方
法に従い、式（）のケトンを方法変化(a)による
式（）のグリニヤ化合物と反応させることによ
つて製造することができる（参照、独国公開特許
第2623129号）。 本発明による方法変化(a)の反応に対する稀釈剤
としては、グリニヤ反応に対して通常のすべての
溶媒が使用できる。好適な溶媒はエーテル、例え
ばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン及び
他の有機溶媒、例えばベンゼンとの混合物を含
む。 反応温度は、方法(a)において実質的な範囲内で
変えることができる。好ましくは反応は20〜120
℃、更に好ましくは30〜80℃で行なわれる。 方法(a)を行なう場合、式（）の化合物１モル
につき式（）のグリニヤ化合物を３〜５モルの
過剰量で用いることが好ましい。式（）の化合
物の単離は通常の公知の方法で行なわれる。 本発明による方法(b)の反応に対する好適な可能
な稀釈剤は不活性な有機溶媒である。好適な溶媒
はケトン例えばジエチルケトン及び特にアセトン
及びメチルエチルケトン；ニトリル例えばプロピ
オニトリル及び特にアセトニトリル；アルコール
例えばエタノール又はイソプロパノール；エーテ
ル例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン；芳
香族炭化水素例えばベンゼン、トルエン及びジク
ロルベンゼン；ホルムアミド例えば特にジメチル
ホルムアミド；及びハロゲン化炭化水素例えば塩
化メチレン、四塩化炭素又はクロロホルムを含
む。 本発明による方法(b)を酸結合剤の存在下に行な
う場合には、通常使用しうるすべての無機又は有
機酸結合剤、例えばアルカリ金属カーボネート例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸水素
ナトリウム、又は低級三級アルキルアミン、シク
ロアルキルアミンもしくはアラルキルアミン例え
ばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘ
キシルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン及
びＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、及び更にピ
リジン及びジアザビシクロオクタンを添加するこ
とが可能である。過剰のアゾールも好適に使用で
きる。 反応温度は方法(b)において実質的な範囲内で変
えることができる。好ましくは反応は30〜200
℃、更に好ましくは溶媒の沸点で行なわれる。 本発明の方法(b)を行なう場合、式（）の化合
物１モルにつき１〜2.5モルのアゾール及び１〜
2.5モルの酸結合剤が好適に使用される。アルカ
リ金属塩を用いる場合には、式（）の化合物１
モル当り１〜1.5モルのアルカリ金属塩が好適に
使用される。式（）の化合物を分離するため
に、溶媒を留去し、残渣を直接に又は有機溶媒中
に捕捉した後に水洗し、及び有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空下に溶媒を留去する。適当な
らば、残渣を蒸留、再結晶又はクロマトグラフイ
ーによつて精製する。 薬剤として許容しうる塩を製造するためには、
そのような塩を与えるすべての酸が使用できる。
これらの酸は、好ましくはハロゲン化水素酸例え
ば塩酸及び臭化水素酸、特に塩酸、及び更に燐
酸、硝酸、硫酸、単官能性及び二官能性カルボン
酸及びヒドロキシカルボン酸、例えば酢酸、マレ
イン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン
酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸、及びスル
ホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸及び１，５
−ナフタレンジスルホン酸を含む。 式（）の化合物の塩は、通常の塩生成法によ
る簡単な方法に従い、例えば式（）の化合物を
適当な不活性溶媒に溶解し及び酸例えば塩酸を添
加することによつて得ることができ、かつ公知の
方法例えば過によつて分離でき且つ適当ならば
不活性な有機溶媒での洗浄により精製できる。 本発明の化合物は、抗微生物作用、特に抗糸状
菌作用を示す。それらは、特に皮膚寄生真菌及び
ブラストマイセス（blastomyces）に対し、並び
に二相菌、例えばキヤンデイダ（Candiad）種例
えばキヤンデイダ・アルビカンズ
（Candidaalbicans）、エピデルモフイトン
（Epidermo−phyton）種例えばエピデルモルフ
イトン・フロツコサム（Epidermophyton
floccosum）、アスペルギルス（Aspergillus）種
例えばアスペルギルス・ニガー（Aspergillus
nigar）及びアスペルギルス・フミガツス
（Aspergillus fumigatus）、トリコフイトン
（Trichophyton）種例えばトリコフイトン・メン
タグロフイテス（Trichophyton
mentagrophytes）、ミクロスポン
（Microsporon）種例えばミクロスポロン・フエ
リヌエム（Microsporon felinuem）及びペニシ
リウム（Penicillium）種例えばペニシリウム・
コミユネ（Penicillium commune）に対して非常
に広範囲の抗糸状菌作用を有する。この微生物の
列挙は、決して駆除しうる微生物を制限するもの
でなく、例示にすぎない。 人間の薬剤として適用しうる分野で言及しうる
例は、皮膚寄生真菌病及びトリコフイトン・メン
タグロフイテス及び他のトリコフイトン種、ミク
ロスポロン種、エピデルモフイトン・フロツコサ
ム、ブラストミセス及び二相菌並びにカビによつ
て引き起こされる全身的糸状菌病である。 獣類の薬剤として適用しうる分野で言及しうる
例は、皮膚寄生真菌病及び全身的糸状菌病、特に
上述の病原菌によつて引き起こされるものであ
る。 上記の如く、また本発明は本発明の化合物の人
間医薬及び獣医薬における用途に関する。 本発明は本発明の化合物を活性成分として、固
体または液化した気体の希釈剤或いは表面活性剤
が存在する場合を除いて分子量200よりも小さい
（好ましくは350よりも小）溶媒以外の液体希釈剤
との混合物として含有する薬剤組成物を提供す
る。 更に本発明は本発明の化合物を活性成分として
無菌の及び／または生理学的等張水溶液の形態で
含有する薬剤組成物を提供する。 また本発明は本発明の化合物からなる投薬単位
形の薬剤を提供する。 また本発明は本発明の化合物を含有する錠剤
〔ロゼンジ（lozenge）及び顆粒も含む〕、糖衣
錠、カプセル剤、丸薬、アンプル剤または坐薬の
形の薬剤を提供する。 本明細書において用いる「薬剤」とは医薬投与
に適する物理的に分離した一体の部分を意味す
る。本明細書において用いる「投薬単位形の薬
剤」とは、担体との混合物として及び／またはエ
ンベロプ（envelope）内に含ませた本発明の化
合物の１日当りの投薬量またはその倍数（４倍ま
で）もしくは約数（1/40まで）を各々含有する医
薬投与に適する物理的に分離した一体の部分を意
味する。薬剤が１日当りの投薬量を含むか或いは
例えば１日当りの投薬量の1/2，1/3もしくは1/4
を含むかによつて、投与する薬剤はそれぞれ１日
に１回または例えば２，３もしくは４回となろ
う。 本発明による薬剤組成物は例えば軟膏、ゲル、
塗布剤、クリーム、スプレー（エーロゾルを含
む）、ローシヨン、水性もしくは非水性希釈剤中
の活性成分の懸濁液、溶液及び乳液、シロツプ、
顆粒または粉末の形をとることができる。 錠剤、糖衣錠、カプセル剤及び丸薬に成形する
のに適当な薬剤組成物（例えば粒剤）に使用しう
る希釈剤としては次のものが含まれる： (a)充填剤及び伸展剤、例えば澱粉、砂糖、マン
ニトール及びケイ酸；(b)結合剤、例えばカルボキ
シルメチルセルロース及び他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロ
リドン；(c)湿潤剤、例えばグリセリン；(d)崩壊剤
例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウ
ム；(e)溶解遅延剤、例えばパラフイン；(f)再吸収
促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；(g)表
面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリン
モノステアレート；(h)吸着担体、例えばカオリン
及びベントナイト；(i)潤滑剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシ
ウム並びに固体のポリエチレングリコール。 本発明の薬剤組成物からつくつた錠剤、糖衣
錠、カプセル剤及び丸薬には普通の被覆、エンベ
ロプ及び保護基質を含ませることができ、これら
は不透明化剤を含むことができる。それらは活性
成分のみを或いはそれを好ましくは腸管の特定の
部分において、可能ならば長時間に亘つて放出す
るように構成することができる。被覆、エンベロ
プ及び保護基質は例えば重合体物質またはロウか
らつくることができる。 また活性成分を上記希釈剤の１種または数種と
共にマイクロカプセル状につくることができる。 坐薬に成形するのに適する薬剤組成物に使用し
うる希釈剤は、例えば普通の水溶性希釈剤、例え
ばポリエチレングリコール及び脂肪（例えば、コ
コア油及び高級エステル〔例えばC16−脂肪酸に
よるC14−アルコール〕）またはこれらの希釈剤の
混合物であつてよい。 軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである薬剤組
成物には、例えば普通の希釈剤、例えば動物性及
び植物性脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、トラガ
カント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコ
ール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タル
ク及び酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物を含
ませることができる。 粉剤及びスプレーである薬剤組成物には、例え
ば普通の希釈剤、例えばラクトース、タルク、ケ
イ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及
びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を
含ませることができる。エーロゾルスプレーには
例えば普通の噴射基剤例えばクロルフルオロ炭化
水素を含ませることができる。 溶液及び乳液である薬剤組成物には、例えば普
通の希釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場合を
除いて、分子量200以下の上記の溶媒は除外す
る）、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤を含ませる
ことができる；かかる希釈剤の特定の例は、水、
エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭
酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベ
ンジンベンゾエート、プロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド、油（例えば落花生油）、グリセリン、テト
ラヒドロフリフリルアルコール、ポリエチレング
リコール及びソルビトールの脂肪酸エステルまた
はこれらの混合物である。 非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌にそ
して適当には血液等張にすべきである。 懸濁液である薬剤組成物には、普通の希釈剤、
例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、表面活性剤（例えばエトキシル化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビツ
ト及びソルビタンエステル）の如き液体希釈剤、
微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、
ベントナイト、寒天及びトラガカントまたはこれ
らの混合物を含ませることができる。 また全ての本発明による薬剤組成物には着色剤
及び保存剤並びに芳香及び風味添加物（例えばは
つか油及びユーカリ油）及び甘味剤（例えばサツ
カリン）を含ませることができる。 本発明による薬剤組成物は全組成物の重量に対
して活性成分を一般に0.1〜99.5％普通0.5〜95％
含有する。 本発明の化合物に加えて、また本発明による薬
剤組成物及び薬剤には他の薬剤として活性な化合
物を含ませることができる。また該組成物は本発
明の化合物を複数で含むことができる。 本発明の薬剤における全ての希釈剤は本発明の
薬剤組成物について上に述べたいずれかの希釈剤
であることができる。かかる薬剤は単独の希釈剤
として分子量200よりも小さい溶媒を含むことが
できる。 本発明による薬剤を構成する分離した一体部分
は一般に、その形状または包装の理由により、医
薬投与に適合し、且つ例えば次のものであること
ができる： 錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、丸薬、糖衣
錠、カプセル剤、坐薬及びアンプル剤。これらの
形のあるものは活性成分を徐放性にすることがで
きる。カプセル剤の如きものは保護エンベロプを
含み、これは薬剤部分を物理的に分離し、そして
一体にさせる。 本発明の薬剤の投与に対する好適な１日当りの
投薬量は活性成分2.5〜10ｇである。 上記の製薬学的調製物及び薬剤の製造は本分野
においては公知の方法によつて、例えば１種もし
くはそれ以上の活性成分と１種もしくはそれ以上
の希釈剤とを混合して薬剤組成物（例えば顆粒）
をつくり、次に該組成物を薬剤（例えば錠剤）に
することによつて行なわれる。 更に本発明は本発明の化合物を単独で、または
希釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の形態
で人間及び人間以外の動物に投与して該動物にお
ける上記の病気を防除（予防、救済及び治療を含
む）する方法を提供する。 本活性化合物は経口的、非経口的（例えば筋肉
内、腹腔内、皮下及び静脈内）、肛門部または局
部的、好ましくは非経口的、特に静脈内に投与す
ることが考えられる。従つて好適な薬剤組成物及
び薬剤は非経口投与に適合したものである。本発
明の方法における投与は好ましくは非経口投与で
ある。 一般に効果を得るために、10〜300mg／Kg、好
ましくは50〜200mg／Kg（体重）／日の量を投与
することが有利であることがわかつた。しかしな
がら、時には上記の投薬量からはずれる必要があ
り、殊にそのことは処置を受ける人間または動物
の性質及び体重、処置に対する個々の反応、活性
成分を投与する調製物のタイプ及び投与方法、並
びに病気の進行時点または投与間隔に依存する。
かくして或る場合には上記の最少投薬量より少な
い量を用いて十分であり、一方他の場合には所望
の成果を得るために上記の上限を超えなければな
らない場合も起るであろう。多量に投与する場合
には、１日に数回に分けて投与することが有利で
ある。 次に参考例Ａ及びＢは、本発明の化合物の試験
管内及び生体内活性を示す。 参考例 Ａ 試験管内での抗糸状菌活性 実験の記述： 平均菌５×104個／基質mlを菌接種した一連の
稀釈試験において、試験管内試験を行なつた。培
養媒体は、ａ）皮膚寄生真菌及びカビに対してサ
ブロウ・ミロウ・デプルブ（Sabouraud′s milieu
d′e′preuve）、及びｂ）イースト菌に対して肉抽
出液／グルコース汁、であつた。 培養温度は27℃であり、培養期間は24〜96時間
であつた。 これらの試験において、本発明による活性化合
物は非常に良好な最小禁止濃度値を有し、従つて
公知の化合物より優れていることがわかつた。
【表】
（公知）
【表】
【表】
参考例 Ｂ
モルモツトのトリコフイトンによる病気を例と
して用いる生体内での抗糸状菌活性（局所的） 実験の記述 パーブライト・ホワイト種（Pirbright white
strain）の白色モルモツトの毛をそつた背中に、
トリコフイトン・メンタグロフイテスのミクロコ
ニデイア（microconidia）及びマクロコニデイア
（macroconidia）懸濁液を感染させた。感染後12
日以内に未処置の動物に対しては、毛の赤色化、
鱗癬及び脱毛から感染点における全皮膚の欠陥ま
での皮膚寄生真菌病の典型的なパターンが発現し
た。一方感染後３日目に感染した動物に処置、即
ち本発明の調製剤のポリエチレングリコール中１
％溶液での処置を１日１回局所的に開始した。 感染から14日目に、未処置の対照群の動物及び
比較活性化合物で処置した動物は皮膚寄生真菌病
の典型的なパターンを示したが、本発明の例えば
実施例１及び３の調製剤は感染の進行を完全に禁
止した。
して用いる生体内での抗糸状菌活性（局所的） 実験の記述 パーブライト・ホワイト種（Pirbright white
strain）の白色モルモツトの毛をそつた背中に、
トリコフイトン・メンタグロフイテスのミクロコ
ニデイア（microconidia）及びマクロコニデイア
（macroconidia）懸濁液を感染させた。感染後12
日以内に未処置の動物に対しては、毛の赤色化、
鱗癬及び脱毛から感染点における全皮膚の欠陥ま
での皮膚寄生真菌病の典型的なパターンが発現し
た。一方感染後３日目に感染した動物に処置、即
ち本発明の調製剤のポリエチレングリコール中１
％溶液での処置を１日１回局所的に開始した。 感染から14日目に、未処置の対照群の動物及び
比較活性化合物で処置した動物は皮膚寄生真菌病
の典型的なパターンを示したが、本発明の例えば
実施例１及び３の調製剤は感染の進行を完全に禁
止した。
【表】
次の実施例は本発明の化合物の製造例を示す。
実施例１及び２
（方法 ｂ）
メチルアルコール18ml中ナトリウムメチレート
3.5ｇ（0.065モル）の溶液に１，２，４−トリア
ゾール7.6ｇ（0.11モル）を添加し、続いてジメ
チルホルムアミド38ml中２−（４−ビフエニリ
ル）−３−クロル−１−（２，４−ジクロルフエニ
ル）−プロパン−２−オール19.5ｇ（0.05モル）
の溶液を滴々に添加し、混合物を90分間70℃に加
熱した。溶媒を回転蒸発機で真空下に除去し、残
渣を水と共に撹拌した。得られた結晶をジエチル
エーテルで洗浄し、アセトニトリルから再結晶さ
せた。融点260℃の２−（４−ビフエニリル）−１
−（２，４−ジクロルフエニル）−３−（１，３，
４−トリアゾル−１−イル）−プロパン−２−オ
ール2.2ｇを得た。 アセトニトリル溶液（母液）を蒸発させ、得ら
れた結晶をジエチルエーテル及び酢酸エチルで洗
浄した。融点124℃の２−（４−ビフエニリル）−
１−（２，４−ジクロルフエニル）−３−（１，
２，４−トリアゾル−１−イル）−プロパン−２
−オール6.5ｇを得た。 出発物質の製造 エーテル300ml中マグネシウム15.9ｇ（0.65モ
ル）及び２，４−ジクロルベンジルクロライド
117.3ｇ（0.6モル）から得られる２，４−ジクロ
ルベンジルマグネシウムクロライド0.6モルの溶
液に４−フエニルフエナシルクロライド69.3ｇ
（0.3モル）を一部ずつ添加した。この反応混合物
を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、エーテル相
を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発させた。残存した油を石油エーテルで抽出し、
石油エーテル溶液を蒸発させた。結晶を別し、
乾燥させた。融点84℃の２−（４−ビフエニリ
ル）−３−クロル−１−（２，４−ジクロルフエニ
ル）−プロパン−２−オール62ｇ（理論量の53
％）を得た。 実施例３及び４ （方法変化 ｂ） メチルアルコール90ml中ナトリウムメチレート
17.9ｇ（0.33モル）の溶液に１，２，４−トリア
ゾール38.3ｇ（0.56モル）を添加し、次いでジメ
チルホルムアミド191ml中２−（４−ビフエニル）
−３−クロル−１−フエニル−プロパン−２−オ
ール82ｇ（0.254モル）の溶液を滴々に添加し、
混合物を90分間60℃に加熱した。溶媒を回転蒸発
機で真空下に除去し、残渣を塩化メチレンに溶解
し、溶液を水洗した。この塩化メチレン溶液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、過し、液を真空下に
濃縮した。得られた油をクロマトグラフイーによ
つて分離した。融点124℃の２−（４−ビフエニリ
ル）−１−フエニル−３−（１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル）−プロパン−２−オール13.8ｇ及
び融点246℃の２−（４−ビフエニリル）−１−フ
エニル−３−（１，３，４−トリアゾル−１−イ
ル）−プロパン−２−オール2.7ｇを得た。 出発物質の製造 ジエチルエーテル150ml中マグネシウム24.3ｇ
（１モル）及び塩化ベンジル115ml（１モル）から
得られるベンジルマグネシウムクロライドの溶液
に４−フエニルフエナシルクロライド115.3ｇ
（0.5モル）を一部ずつ添加した。この反応混合物
を90分間還流下に暖め、次いで塩化アンモニウム
水溶液中へ注いだ。このエーテル相を分離し、水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残存
した油を石油エーテルと共に撹拌することによつ
て結晶化させた。融点96℃の２−（４−ビフエニ
リル）−３−クロル−１−フエニル−プロパン−
２−オール50ｇ（理論量の31％）を得た。 方法(a)及び方法(b)のいずれかの方法による対応
する方法で下記第１表の化合物を製造した。
3.5ｇ（0.065モル）の溶液に１，２，４−トリア
ゾール7.6ｇ（0.11モル）を添加し、続いてジメ
チルホルムアミド38ml中２−（４−ビフエニリ
ル）−３−クロル−１−（２，４−ジクロルフエニ
ル）−プロパン−２−オール19.5ｇ（0.05モル）
の溶液を滴々に添加し、混合物を90分間70℃に加
熱した。溶媒を回転蒸発機で真空下に除去し、残
渣を水と共に撹拌した。得られた結晶をジエチル
エーテルで洗浄し、アセトニトリルから再結晶さ
せた。融点260℃の２−（４−ビフエニリル）−１
−（２，４−ジクロルフエニル）−３−（１，３，
４−トリアゾル−１−イル）−プロパン−２−オ
ール2.2ｇを得た。 アセトニトリル溶液（母液）を蒸発させ、得ら
れた結晶をジエチルエーテル及び酢酸エチルで洗
浄した。融点124℃の２−（４−ビフエニリル）−
１−（２，４−ジクロルフエニル）−３−（１，
２，４−トリアゾル−１−イル）−プロパン−２
−オール6.5ｇを得た。 出発物質の製造 エーテル300ml中マグネシウム15.9ｇ（0.65モ
ル）及び２，４−ジクロルベンジルクロライド
117.3ｇ（0.6モル）から得られる２，４−ジクロ
ルベンジルマグネシウムクロライド0.6モルの溶
液に４−フエニルフエナシルクロライド69.3ｇ
（0.3モル）を一部ずつ添加した。この反応混合物
を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、エーテル相
を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発させた。残存した油を石油エーテルで抽出し、
石油エーテル溶液を蒸発させた。結晶を別し、
乾燥させた。融点84℃の２−（４−ビフエニリ
ル）−３−クロル−１−（２，４−ジクロルフエニ
ル）−プロパン−２−オール62ｇ（理論量の53
％）を得た。 実施例３及び４ （方法変化 ｂ） メチルアルコール90ml中ナトリウムメチレート
17.9ｇ（0.33モル）の溶液に１，２，４−トリア
ゾール38.3ｇ（0.56モル）を添加し、次いでジメ
チルホルムアミド191ml中２−（４−ビフエニル）
−３−クロル−１−フエニル−プロパン−２−オ
ール82ｇ（0.254モル）の溶液を滴々に添加し、
混合物を90分間60℃に加熱した。溶媒を回転蒸発
機で真空下に除去し、残渣を塩化メチレンに溶解
し、溶液を水洗した。この塩化メチレン溶液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、過し、液を真空下に
濃縮した。得られた油をクロマトグラフイーによ
つて分離した。融点124℃の２−（４−ビフエニリ
ル）−１−フエニル−３−（１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル）−プロパン−２−オール13.8ｇ及
び融点246℃の２−（４−ビフエニリル）−１−フ
エニル−３−（１，３，４−トリアゾル−１−イ
ル）−プロパン−２−オール2.7ｇを得た。 出発物質の製造 ジエチルエーテル150ml中マグネシウム24.3ｇ
（１モル）及び塩化ベンジル115ml（１モル）から
得られるベンジルマグネシウムクロライドの溶液
に４−フエニルフエナシルクロライド115.3ｇ
（0.5モル）を一部ずつ添加した。この反応混合物
を90分間還流下に暖め、次いで塩化アンモニウム
水溶液中へ注いだ。このエーテル相を分離し、水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残存
した油を石油エーテルと共に撹拌することによつ
て結晶化させた。融点96℃の２−（４−ビフエニ
リル）−３−クロル−１−フエニル−プロパン−
２−オール50ｇ（理論量の31％）を得た。 方法(a)及び方法(b)のいずれかの方法による対応
する方法で下記第１表の化合物を製造した。
【表】
【表】
本発明は、本発明の活性化合物の薬剤として許
容しうる前駆体も包含する。 本明細書の目的に対し、本発明の活性化合物の
「薬剤として許容しうる前駆体」とは、活性化合
物と異なる構造式を有するが、動物又は人間に投
与したとき患者の体内で活性化合物に転化される
化合物を意味する。
容しうる前駆体も包含する。 本明細書の目的に対し、本発明の活性化合物の
「薬剤として許容しうる前駆体」とは、活性化合
物と異なる構造式を有するが、動物又は人間に投
与したとき患者の体内で活性化合物に転化される
化合物を意味する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式 ［式中、Azは１，２，４−トリアゾル−１−
イル基及び１，３，４−トリアゾル−１−イル基
を示し、 Ｒ及びR1は随時塩素原子によりモノ置換又は
ジ置換されたフエニル基を示す］ のヒドロキシプロピル−トリアゾールである化合
物又はその塩。 ２ 下記式 ［式中、Ｒ及びR1は随時塩素原子によりモノ
置換又はジ置換されたフエニル基を示し、Ｙはハ
ロゲン原子を示す］ の１−ハロゲノ−プロパン−２−オールをトリア
ゾール又はそのアルカリ金属塩と反応させ、及び
その反応生成物を所望により酸との反応によつて
塩に転換する下記式 ［式中、Ｒ及びR1は上記と同じ意味を有し、
Azは１，２，４−トリアゾル−１−イル基及び
１，３，４−トリアゾル−１−イル基を示す］ のヒドロキシプロピル−トリアゾールである化合
物又はその塩の製造方法。 ３ Ｙが塩素又は臭素原子を示す特許請求の範囲
第２項記載の方法。 ４ 反応を30〜80℃で行なう特許請求の範囲第２
又は３項記載の方法。 ５ 反応を酸性結合剤の存在下に行なう特許請求
の範囲第２又は３項記載の方法。 ６ 反応を希釈剤の存在下に行なう特許請求の範
囲第２，３及び５項のいずれかに記載の方法。 ７ 反応を30〜200℃で行なう特許請求の範囲第
２〜３及び５〜６項のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782851086 DE2851086A1 (de) | 1978-11-25 | 1978-11-25 | Hydroxypropyl-triazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55108860A JPS55108860A (en) | 1980-08-21 |
| JPS6258355B2 true JPS6258355B2 (ja) | 1987-12-05 |
Family
ID=6055560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15080079A Granted JPS55108860A (en) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Hydroxypropylltriazole*its manufacture and use as medicine |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4381306A (ja) |
| EP (1) | EP0011768B1 (ja) |
| JP (1) | JPS55108860A (ja) |
| AT (1) | ATE324T1 (ja) |
| AU (1) | AU536920B2 (ja) |
| CA (1) | CA1130296A (ja) |
| DD (1) | DD146824A5 (ja) |
| DE (2) | DE2851086A1 (ja) |
| DK (1) | DK152493C (ja) |
| ES (1) | ES486279A1 (ja) |
| FI (1) | FI65992C (ja) |
| HU (1) | HU179414B (ja) |
| IE (1) | IE48880B1 (ja) |
| IL (1) | IL58782A (ja) |
| NO (1) | NO793673L (ja) |
| NZ (1) | NZ192195A (ja) |
| PH (1) | PH16119A (ja) |
| ZA (1) | ZA796356B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US4927839A (en) * | 1979-03-07 | 1990-05-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole |
| US4551469A (en) * | 1979-03-07 | 1985-11-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Antifungal triazole ethanol derivatives |
| US4654332A (en) * | 1979-03-07 | 1987-03-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds |
| DE3018865A1 (de) * | 1980-05-16 | 1981-11-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimikrobielle mittel |
| AU542623B2 (en) * | 1980-05-16 | 1985-02-28 | Bayer Aktiengesellschaft | 1-hydroxyethyl-azole derivatives |
| NZ198085A (en) * | 1980-08-18 | 1985-09-13 | Ici Plc | Regulation of plant growth with certain 2,2-di(hydrocarbyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)ethan-2-ols |
| EP0046337A3 (en) * | 1980-08-20 | 1982-09-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant and pharmaceutical fungicides and as plant growth regulators and compositions containing them |
| AU553482B2 (en) * | 1980-08-28 | 1986-07-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions of fungicidal triazole derivatives |
| AT375359B (de) * | 1980-09-02 | 1984-07-25 | Ici Plc | Verfahren zur herstellung von neuen verbindungen |
| AU8314482A (en) * | 1981-05-19 | 1982-11-25 | Imperial Chemical Industries Plc | 3-triazolyl(imidazolyl)-2,2 bis phenyl-propionamides |
| DE3232647A1 (de) * | 1982-09-02 | 1984-03-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte tert.-butanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antimykotische mittel |
| DE3245504A1 (de) * | 1982-12-09 | 1984-06-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung |
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| US5194427A (en) * | 1987-11-09 | 1993-03-16 | Bayer Ag | Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotics |
| US5006513A (en) * | 1987-11-09 | 1991-04-09 | Miles Inc. | Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotica |
| ATE72119T1 (de) * | 1987-11-09 | 1992-02-15 | Bayer Ag | Antimycotische zusammensetzungen aus nikkomycin- verbindungen und antimycotischem azol. |
| US5096889A (en) * | 1987-11-09 | 1992-03-17 | Bayer Ag | Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotics |
| WO1989005801A1 (en) * | 1987-12-17 | 1989-06-29 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
| US4914087A (en) * | 1988-02-29 | 1990-04-03 | Bayer Ag | Nikkomycin derivatives, antimycotic compositions of nikkomycin derivatives and azole antimycotics |
| US5098920A (en) * | 1990-05-04 | 1992-03-24 | G. D. Searle & Co. | 1h-substituted-1,2,4-triazole compounds and methods of use thereof for treatment of cardiovascular disorders |
| US5155117A (en) * | 1991-04-12 | 1992-10-13 | G. D. Searle & Co. | 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4002763A (en) * | 1972-09-26 | 1977-01-11 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,2,4-Triazole antimycotic compositions and use thereof |
| DE2324424A1 (de) * | 1973-05-15 | 1974-12-05 | Bayer Ag | Antimikrobielle mittel |
| DE2431407C2 (de) * | 1974-06-29 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide |
| GB1569267A (en) * | 1975-12-16 | 1980-06-11 | Ici Ltd | Substituted propiophenones and herbicidal and fungicidal compositions containing them |
| DE2623129C3 (de) * | 1976-05-22 | 1980-04-10 | Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg | U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2705679A1 (de) * | 1977-02-11 | 1978-08-17 | Bayer Ag | Antimikrobielle mittel |
-
1978
- 1978-11-25 DE DE19782851086 patent/DE2851086A1/de not_active Withdrawn
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1979
- 1979-11-09 US US06/092,805 patent/US4381306A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1979-11-14 EP EP79104483A patent/EP0011768B1/de not_active Expired
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