JPS6292A - 有機ゲルマニウム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な有機ゲルマニウム化合物に関するもので
ある。

〔従来の技術〕

金属の一種であるゲルマニウムＧｅは、半導体として旧
くから研究の対象になっていたものであるが、最近にな
ってその有機化合物に関する研究が進んで研究成果の発
表が活発に行なわれるようになった結果、ゲルマニウム
、とりわけその有機化合物は種々の技術分野から注目さ
れるようになまた。

例えば、式（Ｇ　ｅ　ＣＨｚ　Ｇ　Ｈｚ　ＣＯＯＨ）ｚ
　Ｏ３で表わされるカルボキシエチルゲルマニウムセス
キオキサイドという化合物が、極めて強力な血圧降下作
用や抗腫瘍作用等の生理活性を示す半面、全く毒性や副
作用が見られないものであることは医薬学会では周知の
事実となっている如くである。

〔発明が解決しようとする問題点〕

而して、前記カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキ
サイドの発揮する血圧降下作用や抗腫瘍作用等のメカニ
ズムは未だ明確には解明されてはいないが、何等かの理
由によりゲルマニウム原子が関与していると予測される
ので、前記カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサ
イドに於いてゲルマニウムに結合していた酸素とは異な
る原子又は官能基と、ゲルマニウムとの結合を含む新規
な化合物を合成することができれば、当該化合物は上述
した公知化合物に勝るとも劣らない優れた薬理作用を発
揮することが期待される。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は上述した事情を背景として、新規且つ有用な有
機ゲルマニウム化合物を提供することを目的としてなさ
れたもので、その構成は、一般式（式中、Ｒ１はメチル
基、エチル基等の低級アルキル基を、ＲＺ、　Ｒ３、Ｒ
？は水素原子又はＲ１と同様の低級アルキル基若しくは
置換或いは無置換のフェニル基を、Ｙは−ＯＨ，−ＯＭ
＜Ｍはナトリウム。

カリウム等の金属を表わす〉又はＮＨ２をそれぞれ表わ
す）で表わされることを特徴とするものである。

以下に本発明の詳細な説明する。

本発明の化合物は、上記式（１）に明らかなように、三
つの置換基Ｒ１を有するゲルマニウム原子に、置換基Ｒ
１、Ｒ３、Ｑと酸素官能基ＣＯＹとを有するプロピオン
酸残基の結合した小リアルキルゲルミルプロピオン酸誘
導体である。

ここで、式（Ｉ）中の置換基Ｒ，はメチル基、エチル基
、プロピル基又はブチル基等の低級アルキル基を表わし
、又、置換基Ｒ２，Ｒ３，Ｒ％は水素原子又はＲと同様
の低級アルキル基若しくは置換され或いは無置換のフェ
ニル基を表わし、更に酸素官能基中の置換基Ｙは一○Ｈ
，ＯＭ〈Ｍはナトリウムやカリウム等の金属である）又
はＮＨｌをそれぞれ表わしており、従って１本発明の有
機ゲルマニウム化合物は、例えば以下に示すような化合
物により代表される。

（ＣＨ３）３ＧｅＣＨｚＣＨ，Ｃ０ＯＨ−（Ｉａ−１）
（ＣＪｒ）ｘＧａＣＨｚＣＨｚＣＯＯＨ・・・・・・・
・・（［ａ−８）（Ｃ１Ｈ７）、ＧｅＣＨ＆ＣＨｈＣ０
０１１・・・・・・・・・（■ａ−１５）（Ｃ，Ｈ，）
、ＧａＣＨｈＣＨｊＣＯＯＨ−・・−・−（Ｉａ−１６
）（ＣＨｓ　））　ＧｅＣ％Ｃ８ｈ　Ｃ００Ｎ　ａ　　
・・・・・・（Ｉ　ｂ−１）このような構造の本発明化
合物は種々の方法により合成することができるが、例え
ば上記した一連の化合物（Ｉａ）は、次の反応式ＩＩ；
示すように。

置換基Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，を有するトリハロゲノゲルミル
プロピオン酸誘導体（Ｉｌａ）を、置換基Ｒ，を含むグ
リニヤール試薬（ＤＩ）と反応させれば良いのである。

反応式ｌ 又、上記合成した化合物（１）に金属水酸化物Ｍ−ＯＨ
を作用させればＹ；０Ｍの本発明化合物（１ｂ）とする
ことができるし、次の反応式２のように化合物（Ｔ　ａ
）を一旦対応する酸ハロゲン化物（Ｉ　ｃ）に変換した
後、アンモニアＮＨ１を反応させればＹ　＝　Ｎ　Ｈ２
の本発明化合物（Ｉ　ｄ）を得ることができる。

反応式２ 以上のようにして得られた本発明化合物はいずれも無色
の結晶又は油状物質であって、元素分析（ＥＡ）や質量
分析〈ＭＡＳＳ）の結果及び核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）
スペクトルや赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルの結果は、
すべて合成した化合物が一般式（１）で表わされるべき
ものであることを良く支持するものであった。

〔発明の効果〕

而して、本発明の有機ゲルマニウム化合物は、前記した
公知化合物であるカルボキシエチルゲルマニウムセスキ
オキサイドには見られないゲルマニウム−アルキル基結
合を三つ含む化合物であるので、該カルボキシエチルゲ
ルマニウムセスキオキサイドに勝るとも劣らない優れた
薬理作用を発揮することが期待される。

事実、本発明化合物を、オピオイドと総称されるペプタ
イド（モルヒネ等の投与により生体内に遊離し当該生体
の自己鎮痛作用を営むとされている）を分解してしまう
オピオイド分解酵素に対し作用させてみると１本発明化
合物は、極めて低い濃度であっても、しかも多種類のオ
ピオイド分解酵素について、強力な阻害作用を示したし
、又一方で、各種の検定菌に対し作用させたところ、極
めて強力な抗菌作用を示したのである。

従って１本発明化合物は、投与されるモルヒネ等の生体
内での有効利用を図ると共に耽溺性の強いモルヒネ等の
投与量を減するためのオピオイド分解酵素阻害剤若しく
は強力な抗菌剤の主たる成分として使用できるという有
用性を具えている。

〔実施例〕

１、本　日有機ゲルマニウム化合物の合成■、　　ＩＩ
　Ａ　　Ｉａのム ３−トリクロルゲルミルプロピオン酸＜（ＩＩ　ａ）に
於イテＲ，＝ＲＳ＝Ｒｐ＝Ｈ，Ｘ＝Ｃ１（７）化合物）
１００　ｇ（０，４０ｍｏｌ）を無水エチルエーテルに
溶解し、水冷下メチルマグネシウムヨーダイト〈（■）
に於いてＲ１＝ＣＨｊの化合物〉を１．８０ｍｏｌ含有
するエーテル溶液を加えた後、３０分間加熱還流した。

反応終了後、希塩酸（３，５％）で加水分解し、エーテ
ル層を分取してから該エーテル層に無水硫酸ナトリウム
を加えて脱水し、エーテルを留去してから残渣を減圧無
情に付すと、化合物（Ｉ　ａ−１）の無色透明の留分を
６０．９ｇ得た。

他の本発明化合物（Ｉ　ａ−２）乃至（Ｉ　ａ−１６）
も上記と略同様の合成操作により得ることができたので
、これら本発明化合物（Ｉ　ａ）の物理化学的データを
次の表１８及びｂに示す。

０１本　明化合物（Ｉｂの合 ■で合成した本発明化合物（ｒ　ａ）３．１２　ｇ　（
０，０１４曹ｏ１）を１０ａ＋１の四塩化炭素に溶解し
、これに水酸化ナトリウム水溶液（０，０１４ｍｏｌの
ＮａＯＨを５０ｍ１の水に溶解したもの）０．５７ｇを
加えて１時間攪拌した。反応終了後、水層を分取し、水
を留去することにより析出する結晶を減圧乾燥して化合
物（Ｉ　ｂ−１）を得た。

この化合物は次のような物理化学的データを示した。

元素分析 Ｇｅ　　　　ＣＨ 計算値：　　　３０．１５　３９．９０　７．１３実験
値：　　　３０．１１　３９．９５　７．０９Ｉ　　Ｒ
：　１５５０，６０Ｏ ＮＭＲ：０．１３（９Ｈ，ｓ）　　　１．０７（７Ｈ，
ｄ）２．２７（ＩＨ，ｑ） ■　　　ヒム　　Ｉｄのム ■で合成した本発明化合物（Ｉ　ａ−８）１１．５　ｇ
　（０、０４９ｍｏｌ）にチオニルクロライド３０　ｇ
　（０，２７ｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した後、過
剰のチオニルクロライドを留去し、減圧無情により化合
物（（Ｉ　ｃ−８）を得た（沸点：１０２℃／８ｍｍＨ
ｇ収率：　７Ｂ、８％）。

この化合物９．６　ｇ　（０，０３８ｍｏｌ）をエチル
エーテルに溶解し、水冷下、２８％のアンモニア水３０
ｍ１に滴下する。エーテル層を分離し、これを無水硫酸
ナトリウムで脱水した後にエーテルを留去し、得られた
結晶をｎ−ヘキサンから再結晶すると、化合物（Ｉ　ｄ
−８）の結晶を５．０Ｂ得た。

他の化合物（Ｉ　ｃ−９）乃至（Ｉ　ｃ−１４）も上記
と略同様の合成操作により得ることができたので、これ
ら化合物（Ｉ　ｃ−８）乃至（Ｉ　ｃ−１４）の物理化
学的データを次の表２に示す。

尚、化合物（Ｉｃ）は特に単離しなくとも化合物（Ｉｄ
）の生成に悪影響はないが、単離して精査すると、化合
物（Ｉｃ）は例えば次のような物理化学的なデータを示
した。

化合物（Ｉ　ｃ−８） 元素分析 Ｇｅ　　　　ＣＨＣ１ 計算値：　　２ｇ、８９　４３．０２　７．６２　１４
．１１実験値：　　２８．９５　４２．９１　７．５５
　１４．０２Ｉ　　Ｒ：　１８０５ Ｎ　Ｍ　Ｒ：　０．９０（１７Ｈ，ｍ）　　　２．８８
（２Ｈ，ｍ）化合物（Ｉ　ｃ−１５） 元素分析 Ｇｅ　　　　ＣＨＣ１ 計算値：　　２４．７４　４９．１３　８．５９　１２
．０８実験値：　　２４．７２　４９．０１　８．４５
　１１．９２Ｉ　　Ｒ：　１８０Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ：　０．９３（１７Ｈ，ｍ）　　　１．５０
（６Ｈ，ｍ）２．８５（２Ｈ，ｍ） 化合物（Ｉ　ｃ−１６） 元素分析 Ｇｅ　　　　ＣＨＣ１ 計算値：　　２１．６４　５３．７１　９．１３　１０
．５７実験値：　　２１．６０　５３．５７　９．２５
　１０．４１１　　Ｒ：　１８０５ Ｎ　Ｍ　Ｒ：　０．９０（１７Ｈ，ｍ）　　　１．３３
（１２Ｈ，ｍ）２．８７（２Ｈ，ｍ） ２．１＋　　　ゲルマニウムヒム　の　理現在では多種
類のオピオイドペプタイド及び対応するオピオイドペプ
タイド分解酵素が発見されているので、本発明化合物の
薬理活性はオピオイドペプタイド分解酵素の阻害効果を
１ｎＶｉｔｒｏで検定することとした。

即ち、本発明化合物の存在下でオピオイドペプタイド又
はそのモデル化合物にオピオイドペプタイド分解酵素を
作用させ、本発明化合物の阻害効果を測定したのであり
、この結果、下記の表３に示すように本発明化合物は低
濃度であっても複数種類のオピオイドペプタイド分解酵
素の作用を良く阻害したのである。

尚、該表３中の数値は本発明化合物を１ｍｇ／ｍ１の濃
度で使用した場合の阻止率を％で一表示したものであり
、又、ＡＰはアミノペプチデースＩＡＣＥはアンジオテ
ンシン変換酵素をそれぞれ表わしている。

更に、当該化合物（Ｉ　ａ−７）について５０％阻止率
（ＩＣ５０）を算出してみると、２５０μｇ／耐と良好
な値であった。

表３ 更に又１本発明化合物を１０μｇ含有する溶液を調製し
、これをペーパーディスクに浸み込ませて各種の検定菌
に作用させることにより１本発明化合物の抗菌活性を検
定したところ、例えば第４表に示したように、本発明化
合物は広く且つ強力な抗菌活性を示した。

表４ 尚、上記表４中の検定条件の表示は次のような意味であ
る。

合Ｓ　：　Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ（ＰＣ
Ｉ２１９）／合成培地Ｍ、　ｌ　：　Ｍｉｃｒｏｃｏｃ
ｃｕｓ　１ｕｔｅｕｓ（ＡＴＣＣ９３４１）／栄養寒天
培地Ｓ　ａ　、Ｃ：　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ＋　
ａｕｒｅｕｓ（ＫＦ２６）／栄養寒天培地Ｓ　、　ａ　
：　Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　５ａｋｅ（ＦＤＡ２
０９Ｐ）／ポテト寒天培地本発明は以上の通りであるか
ら、有機ゲルマニウム化合物として産業上の利用性大な
るものがある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） （式中、Ｒ＿１はメチル基、エチル基等 の低級アルキル基を、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は水素原
   子又はＲ＿１と同様の低級ア ルキル基若しくは置換或いは無置換 のフェニル基を、Ｙは−ＯＨ、−Ｏ Ｍ〈Ｍはナトリウム、カリウム等の金 属を表わす〉又はＮＨ＿２をそれぞれ表 わす） で表わされることを特徴とする有機ゲルマニウム化合物
   。