JPS63139192A - 抗腫瘍性抗生物質の製造法 - Google Patents
抗腫瘍性抗生物質の製造法Info
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- JPS63139192A JPS63139192A JP62253589A JP25358987A JPS63139192A JP S63139192 A JPS63139192 A JP S63139192A JP 62253589 A JP62253589 A JP 62253589A JP 25358987 A JP25358987 A JP 25358987A JP S63139192 A JPS63139192 A JP S63139192A
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新しい抗腫瘍抗生物質コンプレックスの製造
、回収及び生物活性成分への分離法に関する。
、回収及び生物活性成分への分離法に関する。
現在のスペクトルのデータ及び利用し得る物理化学的性
質を基にすると、本発明の抗菌性抗生物質コンプレック
スは、エチノマイシン、デル等、Ｊ、Ａｍ、 Ｃｈｅｍ
、 Ｓｏｅ、。
質を基にすると、本発明の抗菌性抗生物質コンプレック
スは、エチノマイシン、デル等、Ｊ、Ａｍ、 Ｃｈｅｍ
、 Ｓｏｅ、。
９７．２４９７ （１９７５）、キノマイシン類、シヨ
ツク等、Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、 １４Ａ、
３３５ （１９６１）、並びにトリオスチンＣ，Ｔｈｅ
Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、 ９版、９３９９に構造が
関係あるように見える。然し、この抗腫瘍抗生物質コン
プレックスは、次の点でこれらの抗生物質から区別され
る： １、本発明のコンプレックス及びその成分は、アクナノ
ロイキン群の抗生物質におけるキノキサリンではなく発
色団としてキノリン核を有する。
ツク等、Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、 １４Ａ、
３３５ （１９６１）、並びにトリオスチンＣ，Ｔｈｅ
Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、 ９版、９３９９に構造が
関係あるように見える。然し、この抗腫瘍抗生物質コン
プレックスは、次の点でこれらの抗生物質から区別され
る： １、本発明のコンプレックス及びその成分は、アクナノ
ロイキン群の抗生物質におけるキノキサリンではなく発
色団としてキノリン核を有する。
２ 本コンプレックス及びその成分は、アクチノロイキ
ン抗生物質の構造中の二硫化物又はチオアセタール架橋
の存在とは異なシ硫黄を含有しない。
ン抗生物質の構造中の二硫化物又はチオアセタール架橋
の存在とは異なシ硫黄を含有しない。
３、本コンプレックス及びその成分は、強力な抗菌性抗
生物質であるアクナノロイキン類に比べて比較的弱い抗
菌活性を示す。
生物質であるアクナノロイキン類に比べて比較的弱い抗
菌活性を示す。
本発明によってＢ ＢＭ−９２８と称される新しい抗生
物質コンプレックスは、少なくとも６種の成分を含有し
、深部通気条件を用いる水性栄養培地中で放線菌のＢＢ
Ｍ−９２８生産菌株（ＡＴＣＣ３１４９１）又はその変
異株を培養することによって製造される。本発明は又、
培地がらＢＢＭ−９２８コンプレックスの回収法及び向
流分配又はクロマトグラフの技術によってコンプレック
スのその生物活性成分への分離を取扱う。
物質コンプレックスは、少なくとも６種の成分を含有し
、深部通気条件を用いる水性栄養培地中で放線菌のＢＢ
Ｍ−９２８生産菌株（ＡＴＣＣ３１４９１）又はその変
異株を培養することによって製造される。本発明は又、
培地がらＢＢＭ−９２８コンプレックスの回収法及び向
流分配又はクロマトグラフの技術によってコンプレック
スのその生物活性成分への分離を取扱う。
本発明の生成物は、ＢＢＭ−９２８コンプレックス及び
その生物活性成分Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、並びにＦを包含
する。
その生物活性成分Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、並びにＦを包含
する。
本発明は、ここで任意にＢＢＭ−９２８と称される新し
い抗腫瘍抗生物質の製法に関する。このコンプレックス
は、アクナノロイキン群の抗生物質に構造が関連してい
ると信じられ、まだ同定されていない放線菌の菌株の醗
酵によって生成する。培地中ＢＢＭ−９２８を生成する
ことができる放線菌の菌株はいずれも、プリストルーバ
ンユウコレクション中放線菌菌株Ｇ ４５５−１０１号
と称される好適な生産菌と共に使用することができる。
い抗腫瘍抗生物質の製法に関する。このコンプレックス
は、アクナノロイキン群の抗生物質に構造が関連してい
ると信じられ、まだ同定されていない放線菌の菌株の醗
酵によって生成する。培地中ＢＢＭ−９２８を生成する
ことができる放線菌の菌株はいずれも、プリストルーバ
ンユウコレクション中放線菌菌株Ｇ ４５５−１０１号
と称される好適な生産菌と共に使用することができる。
この菌は、フイリツピン群島で集められた土壌試料から
分離され、ＡＴＣＣ３１４９１として米国の微生物代表
培養コレクションに寄託されている。又この微生物は、
昭和５５年３月２５日に工業技術院微生物工業技術研究
所に寄託された（微工研菌寄第５４６０号）。
分離され、ＡＴＣＣ３１４９１として米国の微生物代表
培養コレクションに寄託されている。又この微生物は、
昭和５５年３月２５日に工業技術院微生物工業技術研究
所に寄託された（微工研菌寄第５４６０号）。
ここにいう本発明の新規抗腫瘍抗生物質コンプレックス
は、ＢＢＭ−９２８Ａ、Ｂ、Ｃ，ＤＳＥ及びＦと称され
る少なくとも６種の成分を有する。ＢＢＭ−９２８コン
プレックスの成分Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、結晶性形態で単
離され、成分Ａ、Ｂ及びＣの化学構造が同定されている
。本発明のコンプレックス（及び個々の成分）は、抗腫
瘍抗菌性を有している。抗菌活性に関しては、コンプレ
ックス及びその個々の成分は、動物飼料中栄養補給剤と
して又哺乳類の細菌感染を処置する際治療剤として有用
である。その外、これら抗生物質は、実験室ガラス器具
及び外科用機器を清浄にし滅菌するのに有用でアシ。石
けん、洗剤及び消毒用洗液と組合せて使用することがで
きる。抗腫瘍効果については、コンプレックス及びその
個々の成分は、種々の腹腔内移植マウス腫瘍に対して特
に有用である。
は、ＢＢＭ−９２８Ａ、Ｂ、Ｃ，ＤＳＥ及びＦと称され
る少なくとも６種の成分を有する。ＢＢＭ−９２８コン
プレックスの成分Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、結晶性形態で単
離され、成分Ａ、Ｂ及びＣの化学構造が同定されている
。本発明のコンプレックス（及び個々の成分）は、抗腫
瘍抗菌性を有している。抗菌活性に関しては、コンプレ
ックス及びその個々の成分は、動物飼料中栄養補給剤と
して又哺乳類の細菌感染を処置する際治療剤として有用
である。その外、これら抗生物質は、実験室ガラス器具
及び外科用機器を清浄にし滅菌するのに有用でアシ。石
けん、洗剤及び消毒用洗液と組合せて使用することがで
きる。抗腫瘍効果については、コンプレックス及びその
個々の成分は、種々の腹腔内移植マウス腫瘍に対して特
に有用である。
放線菌種Ｇ４５５−１０１号菌採
取下は、抗生物質抗腫瘍コンプレックスＢＢＭ−９２８
を生産する好適な微生物の一般的記述である。標準分類
学的方法、例えばシャーリング等、Ｉｎ５ｔ Ｊ、５ｙ
ｓｔ。
を生産する好適な微生物の一般的記述である。標準分類
学的方法、例えばシャーリング等、Ｉｎ５ｔ Ｊ、５ｙ
ｓｔ。
Ｂａｅｔａｒｉｏｌ、 １６．３１３ （１９６６）及
びルシュパリエ等、Ｂｉｏｌ、 Ａｅｔｉｎｏｍｙｅｅ
ｔｅｓ Ｒｅ１ａｔｅｄ Ｏｒｇ、 １１．７８ （１
９７６）に従ってこの菌の培養、生理学及び形態学的特
徴を観察した。
びルシュパリエ等、Ｂｉｏｌ、 Ａｅｔｉｎｏｍｙｅｅ
ｔｅｓ Ｒｅ１ａｔｅｄ Ｏｒｇ、 １１．７８ （１
９７６）に従ってこの菌の培養、生理学及び形態学的特
徴を観察した。
ミクロ形態学
Ｇ４５５−１０１号菌採取、基質及び気中菌糸を共に形
成し、基質菌糸は、よく発達し、長くかつ枝分れしてい
る（幅０．５〜０．８μ）。この基質菌糸の明瞭な分裂
は見られない。ストレプトミセス属の通常の種と異なり
、Ｇ４５５−１０１菌株は、短かくかつ未発達の気中菌
糸のみを有するか、或いは寒天培地によっては何も形成
しない。短かいか又は長い胞子鎖が気中菌糸中に生じ、
それは鎖の中に２〜５０の卵形胞子を有する（大部分５
〜２０の胞子）。胞子鎖は、形が直線か、屈曲が多いか
又は輪になっている。
成し、基質菌糸は、よく発達し、長くかつ枝分れしてい
る（幅０．５〜０．８μ）。この基質菌糸の明瞭な分裂
は見られない。ストレプトミセス属の通常の種と異なり
、Ｇ４５５−１０１菌株は、短かくかつ未発達の気中菌
糸のみを有するか、或いは寒天培地によっては何も形成
しない。短かいか又は長い胞子鎖が気中菌糸中に生じ、
それは鎖の中に２〜５０の卵形胞子を有する（大部分５
〜２０の胞子）。胞子鎖は、形が直線か、屈曲が多いか
又は輪になっている。
胞子は、形が円形（０，３〜０．４μ）、卵形又は円筒
形（０，３Ｘ１．５〜３，０μ）であシ、滑らかな表面
を有している。胞子は、空の菌糸で分離されていること
が多い。短かいコイル状の胞子鎖を包む無定形の胞子の
う様の包のうが気中菌糸上にときに観察される。
形（０，３Ｘ１．５〜３，０μ）であシ、滑らかな表面
を有している。胞子は、空の菌糸で分離されていること
が多い。短かいコイル状の胞子鎖を包む無定形の胞子の
う様の包のうが気中菌糸上にときに観察される。
細胞壁組成及び全細胞糖成分
Ｇ４５５−１０１菌株の細胞壁は、メソ−ジアミノピメ
リン酸を含有するが、グリシンを欠いている。全細胞氷
解物ハ、グルコース、マンノース及ヒマズロース（３−
０−メチル−Ｄ−ガラクトース）の存在を示す。前述し
た細胞壁組成及び全細胞糖成分は、Ｇ４５５−１０１菌
株が細胞壁ＩＩＩＢ型の放線菌１菌株であることを示す
。
リン酸を含有するが、グリシンを欠いている。全細胞氷
解物ハ、グルコース、マンノース及ヒマズロース（３−
０−メチル−Ｄ−ガラクトース）の存在を示す。前述し
た細胞壁組成及び全細胞糖成分は、Ｇ４５５−１０１菌
株が細胞壁ＩＩＩＢ型の放線菌１菌株であることを示す
。
培養及び生理学的特性
Ｇ４５５−１０１菌株は、豊富に生育し、紅色又は灰紅
色の気中菌糸を形成し、イースト抽出液−モルト抽出液
寒天及びオートミル寒天のような栄養に富む寒天培地中
で赤味のある水不溶性の色素を生じる。然し、無機塩−
デンプン寒天、グリセロール−アスパラギン寒天及びチ
ロシン寒天中では、貧弱な生育を行ない、白色又はベー
ジュ色の未発達の気中菌糸を形成し、少量の赤味のある
色素を生じる。
色の気中菌糸を形成し、イースト抽出液−モルト抽出液
寒天及びオートミル寒天のような栄養に富む寒天培地中
で赤味のある水不溶性の色素を生じる。然し、無機塩−
デンプン寒天、グリセロール−アスパラギン寒天及びチ
ロシン寒天中では、貧弱な生育を行ない、白色又はベー
ジュ色の未発達の気中菌糸を形成し、少量の赤味のある
色素を生じる。
ペプトン−イースト−鉄寒天及びチロシン寒天中で黒ず
んだ色素を生じない。硝酸塩は亜硝酸塩に還元される。
んだ色素を生じない。硝酸塩は亜硝酸塩に還元される。
２８℃、３７℃、並びに４５℃において豊富に生育する
が、１０℃又は５０℃においては生育しない。五炭糖及
び六炭糖は、この菌株によってよく利用される。Ｇ４５
５−１０１菌株の培養及び生理学的特性を、それぞれ表
１及び２に示す。
が、１０℃又は５０℃においては生育しない。五炭糖及
び六炭糖は、この菌株によってよく利用される。Ｇ４５
５−１０１菌株の培養及び生理学的特性を、それぞれ表
１及び２に示す。
炭素源の利用を表３に示す。
表 １
１、チェベックの寒天 Ｇ７＊生育ないか又はわず
かＲ暗バラ色 Ａ 白又は淡紅色 Ｄ なし ２、）リプトン−イースト 中程度の生育、羊
毛状、抽出液ブイヨン（ＩＳＰＩ号） 堆積、色素な
し３、イースト抽出液−モル Ｇ 豊富 ト培出液寒天（ＩＳＰ２号）Ｒ深紅ないし赤褐色Ａ 豊
富、灰紅ないし紫紅色 Ｄ なし ４、オートミール寒天 Ｇ 豊富 （、ｌ５Ｐａ号） Ｒ強い黄赤色人 中程度、
紅色 Ｄ 灰黄色 ５、無機塩−デンプン寒天 Ｇ 貧弱（ＩＳＰｄ号）
Ｒ淡黄褐ないし暗赤色Ａ わずか、白ないし
ベージュ色 Ｄ なし 表１（続き） ６．グリセロールーアスパ Ｇ 貧弱 ラギン寒天（ＩＳＰＳ号） Ｒ黄紅ないし赤褐色Ａ わ
ずか、白色 Ｄ なし ７、ペプトン−イースト抽出 Ｇ 貧弱、ひだあり液
−鉄寒天（ＩＳＰ６号） Ｒ強い赤橙色Ａ なし Ｄ 淡黄橙色 ８、チロシン寒天 Ｇ 貧弱 （ＩＳＰ７号） Ｒ暗赤色 Ａ わすか、白色 Ｄ なし ９、クルコース−アンモニラ Ｇ 貧弱ム塩寒天
Ｒ赤褐色 Ａ わずか、淡灰色 Ｄ なし １０、ベネットの寒天 Ｇ 中程度Ｒ赤褐色 Ａ 限定、灰紅色 Ｄ なし 表１（続き） ＊ ３７℃において３週間温置後観察 ※※ 略号： Ｇ・・・生育 Ｒ・・・基質菌糸の裏の色 Ａ・・・気中菌糸 Ｄ・・・拡散性色素 表 ２ 硝酸塩から亜硝 陽性 無機培地：ソエペックの
シ酸塩 ヨ糖硝酸塩ブイヨン硝
酸塩から亜硝 陽性 有機培地＝０．５％イース
ト酸塩 抽出液、１．０チグル
コース、０．５チＫＮＯ３， ０，１Ｔｏ ＣａＣＯ３ 寒天培地中カゼ 弱陽性 リューデマンの寒天培地
イン氷解 スキムミルク酸 陽性 固 ゼラチン液化 陰性 トリプトン−イースト抽
出液ブイヨン（ＩＳＰＩ号培 地）中１５チゼラチン Ｌ−システィン 陽性 トリプトン−イースト抽
出からＨ２Ｓ生産 液ブイヨン（ＩＳＰＩ
号培地）プラス寒天にＬ−シス ティン（０，１％）添加 表２（続き） でＨ２Ｓを検出 メラノイドの生 陰性 ペプトン−イースト−鉄
寒成 天（ＩＳＰ６号）及び
チロシン寒天（ＩＳＰ７号） カタラーゼ反応 陽性 Ｈ２ｏ、水溶液オキシダ
ーゼ反 陽性 コバツクの試薬応 生育温度 ２８．３７及び４５℃に ベネットの寒
天おいて豊富な生育。
かＲ暗バラ色 Ａ 白又は淡紅色 Ｄ なし ２、）リプトン−イースト 中程度の生育、羊
毛状、抽出液ブイヨン（ＩＳＰＩ号） 堆積、色素な
し３、イースト抽出液−モル Ｇ 豊富 ト培出液寒天（ＩＳＰ２号）Ｒ深紅ないし赤褐色Ａ 豊
富、灰紅ないし紫紅色 Ｄ なし ４、オートミール寒天 Ｇ 豊富 （、ｌ５Ｐａ号） Ｒ強い黄赤色人 中程度、
紅色 Ｄ 灰黄色 ５、無機塩−デンプン寒天 Ｇ 貧弱（ＩＳＰｄ号）
Ｒ淡黄褐ないし暗赤色Ａ わずか、白ないし
ベージュ色 Ｄ なし 表１（続き） ６．グリセロールーアスパ Ｇ 貧弱 ラギン寒天（ＩＳＰＳ号） Ｒ黄紅ないし赤褐色Ａ わ
ずか、白色 Ｄ なし ７、ペプトン−イースト抽出 Ｇ 貧弱、ひだあり液
−鉄寒天（ＩＳＰ６号） Ｒ強い赤橙色Ａ なし Ｄ 淡黄橙色 ８、チロシン寒天 Ｇ 貧弱 （ＩＳＰ７号） Ｒ暗赤色 Ａ わすか、白色 Ｄ なし ９、クルコース−アンモニラ Ｇ 貧弱ム塩寒天
Ｒ赤褐色 Ａ わずか、淡灰色 Ｄ なし １０、ベネットの寒天 Ｇ 中程度Ｒ赤褐色 Ａ 限定、灰紅色 Ｄ なし 表１（続き） ＊ ３７℃において３週間温置後観察 ※※ 略号： Ｇ・・・生育 Ｒ・・・基質菌糸の裏の色 Ａ・・・気中菌糸 Ｄ・・・拡散性色素 表 ２ 硝酸塩から亜硝 陽性 無機培地：ソエペックの
シ酸塩 ヨ糖硝酸塩ブイヨン硝
酸塩から亜硝 陽性 有機培地＝０．５％イース
ト酸塩 抽出液、１．０チグル
コース、０．５チＫＮＯ３， ０，１Ｔｏ ＣａＣＯ３ 寒天培地中カゼ 弱陽性 リューデマンの寒天培地
イン氷解 スキムミルク酸 陽性 固 ゼラチン液化 陰性 トリプトン−イースト抽
出液ブイヨン（ＩＳＰＩ号培 地）中１５チゼラチン Ｌ−システィン 陽性 トリプトン−イースト抽
出からＨ２Ｓ生産 液ブイヨン（ＩＳＰＩ
号培地）プラス寒天にＬ−シス ティン（０，１％）添加 表２（続き） でＨ２Ｓを検出 メラノイドの生 陰性 ペプトン−イースト−鉄
寒成 天（ＩＳＰ６号）及び
チロシン寒天（ＩＳＰ７号） カタラーゼ反応 陽性 Ｈ２ｏ、水溶液オキシダ
ーゼ反 陽性 コバツクの試薬応 生育温度 ２８．３７及び４５℃に ベネットの寒
天おいて豊富な生育。
２０℃において貧弱な生
育。
１０℃及び５０℃におい
て生育なし。
表 ３
１． グリセロール ＋＋ 十２
、 Ｄ（−）−アラビノース ＋
＋３、 Ｌ（イ）−アラビノース ＋
十４、Ｄ−キシロース ＋＋ 干
５、 Ｄ−リボース ＋＋
＋６、 Ｌ−ラムノース ＋＋
＋７、 Ｄ−グルコース ＋
十８、 Ｄ−ガラクトース ＋＋
＋９、 Ｄ−フラクトース ＋＋
十１０、 Ｄ−マンノース ＋＋
干１１、 Ｌ（−）−ンルボース
− −１２、シュクロース −
−１３、ラクトース −、
± −１４、セロビオース ＋
＋１５、 メリビオース −、
± −１６、トリハロース ＋
＋表３（続き） ＰＧ Ｌｍ １７、 ラフィノース −−１８、Ｄ
（＋ｌ−メレジトース −−１９、可溶性デン
プン ＋ −２０、ズルシトール
− −２１、イノシトール
＋ −２２、、Ｄ−マンニトール
＋＋ ＋２３、Ｄ−ソルビトール
− −２４、サリシン
−−２５、セルロース ＋
＋２６、 チチン ＋
十２７、 ケラチン ＋
十基礎培地 ＰＧニブリドハム−ゴツトリープの
無機培地、０．１チイ一スト抽出液補足 Ｌｍ：リューデマンの有機培地 温度 ３７℃において２週間 Ｂ ＢＭ−９２８コンプレックスの生産は、上の生育及
び顕微鏡特定によって説明された特定の放線菌種Ｇ４５
５−１０１号菌採取限定されないことが理解される。こ
れらの特性は、例示の目的のみで示され、本発明は、Ｘ
線放射、紫外線放射、ナイトロジエン・マスタード、フ
ァージ露出等のような当該技術に既知の常用の手段によ
って前述した菌から得られる菌株又は変異株の使用を意
図しており、これらは、ＢＢＭ−９２８コンプレックス
又はその個々の成分を生産することができる。
、 Ｄ（−）−アラビノース ＋
＋３、 Ｌ（イ）−アラビノース ＋
十４、Ｄ−キシロース ＋＋ 干
５、 Ｄ−リボース ＋＋
＋６、 Ｌ−ラムノース ＋＋
＋７、 Ｄ−グルコース ＋
十８、 Ｄ−ガラクトース ＋＋
＋９、 Ｄ−フラクトース ＋＋
十１０、 Ｄ−マンノース ＋＋
干１１、 Ｌ（−）−ンルボース
− −１２、シュクロース −
−１３、ラクトース −、
± −１４、セロビオース ＋
＋１５、 メリビオース −、
± −１６、トリハロース ＋
＋表３（続き） ＰＧ Ｌｍ １７、 ラフィノース −−１８、Ｄ
（＋ｌ−メレジトース −−１９、可溶性デン
プン ＋ −２０、ズルシトール
− −２１、イノシトール
＋ −２２、、Ｄ−マンニトール
＋＋ ＋２３、Ｄ−ソルビトール
− −２４、サリシン
−−２５、セルロース ＋
＋２６、 チチン ＋
十２７、 ケラチン ＋
十基礎培地 ＰＧニブリドハム−ゴツトリープの
無機培地、０．１チイ一スト抽出液補足 Ｌｍ：リューデマンの有機培地 温度 ３７℃において２週間 Ｂ ＢＭ−９２８コンプレックスの生産は、上の生育及
び顕微鏡特定によって説明された特定の放線菌種Ｇ４５
５−１０１号菌採取限定されないことが理解される。こ
れらの特性は、例示の目的のみで示され、本発明は、Ｘ
線放射、紫外線放射、ナイトロジエン・マスタード、フ
ァージ露出等のような当該技術に既知の常用の手段によ
って前述した菌から得られる菌株又は変異株の使用を意
図しており、これらは、ＢＢＭ−９２８コンプレックス
又はその個々の成分を生産することができる。
抗腫瘍抗生物質ＢＢＭ−９２８コンプレックスの製造本
発明の抗腫瘍抗生物質ＢＢＭ−９２８コンプレックスの
製法は、放線菌Ｇ４５５−１０１号菌採取、同化性炭素
源及び同化性窒素源を含有する水溶液中深部通気条件下
に、該溶液に実質的な抗腫瘍抗生物質活性が付与される
まで醗酵培養することを特徴とする。本発明の抗生物質
抗腫瘍剤の生産のため有用である培地は、デンプン、グ
ルコース、デキストラン、マルトース、ラクトース、シ
ュクロース、フラクトース、マンノース、糖蜜、グリセ
ロール等のような同化性炭素源を含む。この栄養培地は
又、タンパク、タンパク氷解物、ポリペプチド、アミノ
酸、コーン・ステイープ・リカー、カゼイン、尿素等の
ような同化性窒素源並びにカリウム、ナトリウム、アン
モニウム、カルシウム、硝酸塩、炭酸塩、燐酸塩、塩化
物、硝酸塩等のような陰イオン及び陽イオンを生じる栄
養無機塩を含有するべきである。
発明の抗腫瘍抗生物質ＢＢＭ−９２８コンプレックスの
製法は、放線菌Ｇ４５５−１０１号菌採取、同化性炭素
源及び同化性窒素源を含有する水溶液中深部通気条件下
に、該溶液に実質的な抗腫瘍抗生物質活性が付与される
まで醗酵培養することを特徴とする。本発明の抗生物質
抗腫瘍剤の生産のため有用である培地は、デンプン、グ
ルコース、デキストラン、マルトース、ラクトース、シ
ュクロース、フラクトース、マンノース、糖蜜、グリセ
ロール等のような同化性炭素源を含む。この栄養培地は
又、タンパク、タンパク氷解物、ポリペプチド、アミノ
酸、コーン・ステイープ・リカー、カゼイン、尿素等の
ような同化性窒素源並びにカリウム、ナトリウム、アン
モニウム、カルシウム、硝酸塩、炭酸塩、燐酸塩、塩化
物、硝酸塩等のような陰イオン及び陽イオンを生じる栄
養無機塩を含有するべきである。
ＢＢＭ−９２８コンプレックスを生産する際、菌の満足
すべき生育を得ることができる任意の温度を用いてよい
。
すべき生育を得ることができる任意の温度を用いてよい
。
２０°〜４５℃の範囲の温度が実施可能であり、菌の至
適の生育に好適な温度は２８°〜３４℃の範囲であり、
３０’〜３２℃の範囲の温度が最も好適である。ＢＢＭ
−９２８コンプレックスの最高の生産は、一般に約４〜
６日で得られる。醗酵期においては常法が用いられる。
適の生育に好適な温度は２８°〜３４℃の範囲であり、
３０’〜３２℃の範囲の温度が最も好適である。ＢＢＭ
−９２８コンプレックスの最高の生産は、一般に約４〜
６日で得られる。醗酵期においては常法が用いられる。
例えば、少量の製造は、振とりフラスコ中か又は表面培
養によって実施するのが便利である。大量の製造は、無
菌タンク中深部通気培養条件下に実施するのが好適であ
る。タンク培養の場合にはまず菌からの胞子をブイヨン
培養に接種することによって栄養ブイヨン中栄養接種物
を生産して若い活性のある種培養物を得、次にこれを醗
酵タンク培地に無菌的に移す。タンク及びビン中の通気
は、無菌空気を醗酵培地又はその供給施設に強制的に送
シ、機械推進体によってタンク中央に攪拌を生じること
によって得ることができる。シリコン油、大豆油及びラ
ード油のような消泡剤を必要に応じて添加してよい。
養によって実施するのが便利である。大量の製造は、無
菌タンク中深部通気培養条件下に実施するのが好適であ
る。タンク培養の場合にはまず菌からの胞子をブイヨン
培養に接種することによって栄養ブイヨン中栄養接種物
を生産して若い活性のある種培養物を得、次にこれを醗
酵タンク培地に無菌的に移す。タンク及びビン中の通気
は、無菌空気を醗酵培地又はその供給施設に強制的に送
シ、機械推進体によってタンク中央に攪拌を生じること
によって得ることができる。シリコン油、大豆油及びラ
ード油のような消泡剤を必要に応じて添加してよい。
醗酵プロス又ｌ−１ＢＢ１−１ＢＢコンプレックスの抽
出液中の抗生物質レベルは、試験菌としてサルシナ・芭
二１（５ａｒｃｉｎａ １ｕｔｅａ ）を使用しそし
て定量培地として栄養寒天を用いるペーパー・ディスク
寒天−拡散定量によって決定することができる。至適プ
ロス力価を決定するために使用されるこの定量系の最も
望ましい感受性のためにｐＨｆ：９．０に調節する。
出液中の抗生物質レベルは、試験菌としてサルシナ・芭
二１（５ａｒｃｉｎａ １ｕｔｅａ ）を使用しそし
て定量培地として栄養寒天を用いるペーパー・ディスク
寒天−拡散定量によって決定することができる。至適プ
ロス力価を決定するために使用されるこの定量系の最も
望ましい感受性のためにｐＨｆ：９．０に調節する。
ＢＢＭ−９２８コンプレックスは、溶媒抽出操作のよう
な常用の手段によって醗酵プロスから単離される。精製
は、下の例２及び３に更に詳細に説明するとおシ製造用
向流分配及びクロマトグラフィー操作によって実施して
ＢＢＭ−９２８成分Ａ、Ｂ、Ｃ％Ｄ、Ｅ及びＦを得るの
が便利である。
な常用の手段によって醗酵プロスから単離される。精製
は、下の例２及び３に更に詳細に説明するとおシ製造用
向流分配及びクロマトグラフィー操作によって実施して
ＢＢＭ−９２８成分Ａ、Ｂ、Ｃ％Ｄ、Ｅ及びＦを得るの
が便利である。
例３のＢＢＭ−９２８成分Ａ、Ｂ、Ｃ，並びにＤの物理
化学的性質 ＢＢＭ−９２８の個々の成分は、たがいに似た溶解性及
び発色反応を示す。例えば、それらはクロロホルム及び
塩化メチレンに易溶性、ベンゼン、エタノール、メタノ
ール及びニーブタノールにわずかに可溶性そして水及び
ニーヘキサンに不溶性である。塩化第二鉄及びエールリ
ヒ試薬により陽性反応が得られ、トレンス、サカグチ及
びニンヒドリンに対しては陰性反応である。
化学的性質 ＢＢＭ−９２８の個々の成分は、たがいに似た溶解性及
び発色反応を示す。例えば、それらはクロロホルム及び
塩化メチレンに易溶性、ベンゼン、エタノール、メタノ
ール及びニーブタノールにわずかに可溶性そして水及び
ニーヘキサンに不溶性である。塩化第二鉄及びエールリ
ヒ試薬により陽性反応が得られ、トレンス、サカグチ及
びニンヒドリンに対しては陰性反応である。
例３のＢＢＭ−９２８成分の特徴のある物理化学的性質
を表４に示す。
を表４に示す。
ＢＢＭ−９２８Ａ、ＢＢＭ−９２８Ｂ、並びにＢＢＭ−
９２８ＣのＮＭＲスペクトルは、たがいにきわめて似て
おり、唯一の差違は、成分Ａ（δ：２．Ｏ３ｐｐｍ、
２モル当量）及びＢ（δ： ２．０５ ｐｐｍ、 １
モル当量）中アセチルの存在、然しＣ中年存在である。
９２８ＣのＮＭＲスペクトルは、たがいにきわめて似て
おり、唯一の差違は、成分Ａ（δ：２．Ｏ３ｐｐｍ、
２モル当量）及びＢ（δ： ２．０５ ｐｐｍ、 １
モル当量）中アセチルの存在、然しＣ中年存在である。
ピリジン中無水酢酸によってアセチル化すると、ＢＢＭ
−９２８成分Ａ、Ｂ及びＣに対しそれぞれ２．３及び４
モル当量のアセチル基が導入された。かくして得られた
るアセチル化生成物は、ＴＬＣｌＵＶ、ＩＲ及びＮＭＲ
スペクトルにおいて同一の性質を示し、ＢＢＭ−９２８
ＡがＢＢＭ−９２８Ｂのモノアセチル誘導体そしてＢＢ
Ｍ−９２８Ｃのジアセチル誘導体であることを示した。
−９２８成分Ａ、Ｂ及びＣに対しそれぞれ２．３及び４
モル当量のアセチル基が導入された。かくして得られた
るアセチル化生成物は、ＴＬＣｌＵＶ、ＩＲ及びＮＭＲ
スペクトルにおいて同一の性質を示し、ＢＢＭ−９２８
ＡがＢＢＭ−９２８Ｂのモノアセチル誘導体そしてＢＢ
Ｍ−９２８Ｃのジアセチル誘導体であることを示した。
ＢＢＭ−９２８Ａの酸加水分解は、５種の三−ブタノー
ル可溶性ＵＶ吸収性フラグメント（Ｉ、■、■、■及び
■）及び５種の水溶性ニンヒドリン陽性物質（ＮＦＳ−
１，２、３，４及び５）を生じた。後者の物質は、ダウ
エックス５０ＷＸ４クロマトグラフイーによって分離さ
れ、次のアミノ酸として同定された： ＮＦＳ−１０，７２β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルバリン
（ＨＭ−Ｖａｌ） ＮＰＳ−２０，４９グリシン（Ｇｌｙ）ＮＦＳ−３０，
４６セリン（Ｓｅｒ） ＮＦＳ−４０，４５サルコシン（Ｓａｒ）ＮＦＳ−５０
，２３（指名されず） ※ ＴＬＣ，シリカゲルプレート Ｓ−１２３：１０％酢酸アンモニウム−メタノール−１
０チアンモニア溶液 （９：１０：１） 上述した５種のＵＶ吸収性フラグメントは、次の構造を
有することが示されている： フラグメント■ Ｃ１，Ｈ１４Ｎ、Ｏ。
ル可溶性ＵＶ吸収性フラグメント（Ｉ、■、■、■及び
■）及び５種の水溶性ニンヒドリン陽性物質（ＮＦＳ−
１，２、３，４及び５）を生じた。後者の物質は、ダウ
エックス５０ＷＸ４クロマトグラフイーによって分離さ
れ、次のアミノ酸として同定された： ＮＦＳ−１０，７２β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルバリン
（ＨＭ−Ｖａｌ） ＮＰＳ−２０，４９グリシン（Ｇｌｙ）ＮＦＳ−３０，
４６セリン（Ｓｅｒ） ＮＦＳ−４０，４５サルコシン（Ｓａｒ）ＮＦＳ−５０
，２３（指名されず） ※ ＴＬＣ，シリカゲルプレート Ｓ−１２３：１０％酢酸アンモニウム−メタノール−１
０チアンモニア溶液 （９：１０：１） 上述した５種のＵＶ吸収性フラグメントは、次の構造を
有することが示されている： フラグメント■ Ｃ１，Ｈ１４Ｎ、Ｏ。
ＭＳ ： ｍ／ｅ ３０６ （Ｍ”）２５１．３４５
ｎｍ Ｈ３ フラグメント■ Ｃ２０Ｈ２Ｓ Ｎ３ ｏｓ ＭＳ ： ｍ／ｅ ３７７ （Ｍ”−５８）２６１．３
４５ ｎｍ フラグメント■ ＭＳ ：ｍ／ｅ ２０５ （Ｍ”） ３５４ ｎｍ フラグメント■ ｃｚｓ Ｈ２ＯＮ４ ｏｓ 醪加水分解（６ＮＨＣ１）の際、フラグメン）Ｉ、■、
■及び■は、次の分解生成物を生じた：加水分解条件 １１Ｖ、Ｓｅｒ − ■■、Ｓｅｒ、 ＨＭ−Ｖａｌ Ｉ ｓ ＨＭ−Ｖ
ａｌＩＦ／ − Ｖ Ｉ、 ＨＭ−Ｖａｌ、 ５
ａｒＳ ｅ ｒ ：セリン ＨＭ−Ｖａｌ ：β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルバリンＳ
ａ ｒ ：サルコシン ０．１Ｎ ＮａＯＨを用い２５℃において３時間ＢＢＭ
−９２８人又はＢＢＭ−９２８Ｃを塩基加水分解すると
７ラグメント■（略号Ｓ ｅ ｒ ｓ ＨＭ −Ｖａ
１、並びにＳａｒは上記のとおりであシ、Ｇｌｙ は
グリシンを表わし、記号“Ｘ＃は未決定の部分を表わす
）を生じる。
ｎｍ Ｈ３ フラグメント■ Ｃ２０Ｈ２Ｓ Ｎ３ ｏｓ ＭＳ ： ｍ／ｅ ３７７ （Ｍ”−５８）２６１．３
４５ ｎｍ フラグメント■ ＭＳ ：ｍ／ｅ ２０５ （Ｍ”） ３５４ ｎｍ フラグメント■ ｃｚｓ Ｈ２ＯＮ４ ｏｓ 醪加水分解（６ＮＨＣ１）の際、フラグメン）Ｉ、■、
■及び■は、次の分解生成物を生じた：加水分解条件 １１Ｖ、Ｓｅｒ − ■■、Ｓｅｒ、 ＨＭ−Ｖａｌ Ｉ ｓ ＨＭ−Ｖ
ａｌＩＦ／ − Ｖ Ｉ、 ＨＭ−Ｖａｌ、 ５
ａｒＳ ｅ ｒ ：セリン ＨＭ−Ｖａｌ ：β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルバリンＳ
ａ ｒ ：サルコシン ０．１Ｎ ＮａＯＨを用い２５℃において３時間ＢＢＭ
−９２８人又はＢＢＭ−９２８Ｃを塩基加水分解すると
７ラグメント■（略号Ｓ ｅ ｒ ｓ ＨＭ −Ｖａ
１、並びにＳａｒは上記のとおりであシ、Ｇｌｙ は
グリシンを表わし、記号“Ｘ＃は未決定の部分を表わす
）を生じる。
フラグメント■
０．１Ｎ ＨＣＩを用い１１０℃において１時間フラ
グメント■を処理するとフラグメント■プラスＨＭ−Ｖ
ａｔが得られる。
グメント■を処理するとフラグメント■プラスＨＭ−Ｖ
ａｔが得られる。
フラグメント■
０、１ Ｎ Ｎａ ＯＨを用い３７℃において４０時間
フラグメント■を処理するとフラグメント■プラスフラ
グメントＩが得られる。
フラグメント■を処理するとフラグメント■プラスフラ
グメントＩが得られる。
Ｘ−＋Ｇｌｙ−＋Ｓｅｒ −＋ＨＭ−Ｖａｌフラグメン
ト■ ０．１Ｎ ＮａＯＨを用い３７℃において４０時間フ
ラグメント■を処理するとフラグメント■プラスフラグ
メントＩが得られる。
ト■ ０．１Ｎ ＮａＯＨを用い３７℃において４０時間フ
ラグメント■を処理するとフラグメント■プラスフラグ
メントＩが得られる。
Ｘ−＋Ｇｌｙ−＋Ｓａｒ
フラグメント■
未決定の部分（Ｘ）は、フラグメント■及びその他の（
Ｘ）を含有するフラグメントのミクロ分析及び下に要約
するスペクトル分析を基にしてＣｓＨｇＮｚ０ｚ（ペプ
チド形態）の分子式を有する。
Ｘ）を含有するフラグメントのミクロ分析及び下に要約
するスペクトル分析を基にしてＣｓＨｇＮｚ０ｚ（ペプ
チド形態）の分子式を有する。
３０．１４（ｔ） ２．３６ｐｐｍ （ＩＨ，ｍ
） −ＣＨ２−１４０，７（ｄ） ６．７６
（ＩＨ％ｔ） −ＣＨ＝Ｎ−１７１（ｓ）
−Ｃｏ−（ア
ミド）０Ｈ Ｎ）Ｉ フラグメント■及び■に対するスペクトルデータ及び例
４のＢＢＭ−９２８Ａｐの３６０ ＭＨｚプロトンＮＭ
Ｒによれば、未決定のアミノ酸部分（Ｘ）は、次のテト
ラヒドロピリタジン構造によって最もよく表わされるよ
うに見える。
） −ＣＨ２−１４０，７（ｄ） ６．７６
（ＩＨ％ｔ） −ＣＨ＝Ｎ−１７１（ｓ）
−Ｃｏ−（ア
ミド）０Ｈ Ｎ）Ｉ フラグメント■及び■に対するスペクトルデータ及び例
４のＢＢＭ−９２８Ａｐの３６０ ＭＨｚプロトンＮＭ
Ｒによれば、未決定のアミノ酸部分（Ｘ）は、次のテト
ラヒドロピリタジン構造によって最もよく表わされるよ
うに見える。
（Ｘ）
前述した分解実験、スペクトルデータ、ミクロ分析及び
分子量決定の結果を基にして、次の構造がＢＢＭ−９２
８Ａ、Ｂ及びＣを最もよく表わすと信じられる：抗微生
物活性 ＢＢＭ−９２８成分の抗微生物活性を、ステイーヤのマ
ルチ接種装置を使用しｐＨ７において栄養寒天中順次寒
天稀釈法によって種々の細菌及びカビに対して決定した
。接種材料のサイズは、約１０４細胞／−を含有する試
験菌の分別材料０．００２ｊｄをすべての細菌及びカビ
−抗酸菌を除、これに対しては１０６細胞／−の懸濁液
を使用した−に対して用いるように標準化した。３７℃
において一夜装置して後、鍛小阻止濃度（ＭＩＣ）を表
５に示す。表中見られるように、ＢＢＭ−９２８成分は
、グラム陽性及び抗酸菌に対し中程度ないし弱い活性が
あるが、ダラム陰性菌及びカビに対して実際上活性がな
い。
分子量決定の結果を基にして、次の構造がＢＢＭ−９２
８Ａ、Ｂ及びＣを最もよく表わすと信じられる：抗微生
物活性 ＢＢＭ−９２８成分の抗微生物活性を、ステイーヤのマ
ルチ接種装置を使用しｐＨ７において栄養寒天中順次寒
天稀釈法によって種々の細菌及びカビに対して決定した
。接種材料のサイズは、約１０４細胞／−を含有する試
験菌の分別材料０．００２ｊｄをすべての細菌及びカビ
−抗酸菌を除、これに対しては１０６細胞／−の懸濁液
を使用した−に対して用いるように標準化した。３７℃
において一夜装置して後、鍛小阻止濃度（ＭＩＣ）を表
５に示す。表中見られるように、ＢＢＭ−９２８成分は
、グラム陽性及び抗酸菌に対し中程度ないし弱い活性が
あるが、ダラム陰性菌及びカビに対して実際上活性がな
い。
溶原菌（ＩＬＢ）中プロファージ誘発の活性をＢＢＭ−
９２８成分について決定した。１００ｍＣｇ／−の濃度
１でＢＢＭ−９２８成分Ａ、Ｂ及びＣについて有意なＩ
ＬＢ活性が示されなかった。
９２８成分について決定した。１００ｍＣｇ／−の濃度
１でＢＢＭ−９２８成分Ａ、Ｂ及びＣについて有意なＩ
ＬＢ活性が示されなかった。
抗腫瘍活性
抗腫瘍活性についてマイトマイシンＣとのＢＢＭ−９２
８成分Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの比較試験を、腹腔内移植腫瘍
：Ｐ３８８白血病、Ｌ１２１０白血病、ＢＩ３黒色腫、
ルイス肺（ＬＬ）カルシノーマ、並びにザルコーマ１８
０腹水（８１８０）を用いて実施した。１０チジメチル
スルホキシドを含有する０、９チ食塩水中ＢＢＭ−９２
８成分及び０．９−食塩水中マイトマイシンＣを、１回
の１日処置から多回連日処置までの範囲の投薬スケジュ
ールに従って１日１回投与した。投薬量を変えることに
よシ、処置動物に対して対照動物より少なくとも１．２
５倍の中央生存時間値を与える最小有効用量（ＭＥＤ）
を決定した。この活性の水準は、有意な抗腫瘍活性の尺
度であると考えられている。
８成分Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの比較試験を、腹腔内移植腫瘍
：Ｐ３８８白血病、Ｌ１２１０白血病、ＢＩ３黒色腫、
ルイス肺（ＬＬ）カルシノーマ、並びにザルコーマ１８
０腹水（８１８０）を用いて実施した。１０チジメチル
スルホキシドを含有する０、９チ食塩水中ＢＢＭ−９２
８成分及び０．９−食塩水中マイトマイシンＣを、１回
の１日処置から多回連日処置までの範囲の投薬スケジュ
ールに従って１日１回投与した。投薬量を変えることに
よシ、処置動物に対して対照動物より少なくとも１．２
５倍の中央生存時間値を与える最小有効用量（ＭＥＤ）
を決定した。この活性の水準は、有意な抗腫瘍活性の尺
度であると考えられている。
結果は、計算活性比と共に表６に示され、ＢＢＭ−９２
８ＡがマイトマイシンＣより、腫瘍の株及び投薬スケジ
ュールによって１０〜３００の因子だけ著しく活性が大
きいことを例示する。ヴアン・デル・ヴエルデン、Ａｒ
ｃｈ、 Ｅｘｐｔ。
８ＡがマイトマイシンＣより、腫瘍の株及び投薬スケジ
ュールによって１０〜３００の因子だけ著しく活性が大
きいことを例示する。ヴアン・デル・ヴエルデン、Ａｒ
ｃｈ、 Ｅｘｐｔ。
Ｐａｔｈ、Ｐｈａｒｍａｋ、、 １９５．３８９ （
１９４０）の方法によって決定したＲ ＢＭ−９２８成
分Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ及びマイトマイシンＣの腹腔内ＬＤ
５．値も表６に示す。
１９４０）の方法によって決定したＲ ＢＭ−９２８成
分Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ及びマイトマイシンＣの腹腔内ＬＤ
５．値も表６に示す。
例 １
放線菌種Ｇ４５５−１０１の１菌株のよく生育した寒天
斜面を使用して２％可溶性デンプン、１％グルコース、
０．５チフアーマメデイア、０．５チイースト抽出液、
０．５％ＮＺ−アミン（Ａ型）及び０．１％ＣａＣ，０
３を含有する栄養培地に接種し、滅菌の前にｐＨを７．
２に調節する。この種培養をロータリー振とう器（２５
０ｒｐｍ）上３２℃に７２時間温装し、生育物５ＩＩＩ
７！を、２％可溶性デンプン、１チフアーマメデイア、
０．００３ ％ ＺｎＳＯ４・７ Ｈ２Ｏ及び０．４チ
ＣａＣＯ３よシなる醗酵培地１００−を含有する５０〇
−の三角フラスコに移す。ＢＢＭ−９２８コンプレック
スの生産は、一般に５日の振とう培養の後最高に達する
。
斜面を使用して２％可溶性デンプン、１％グルコース、
０．５チフアーマメデイア、０．５チイースト抽出液、
０．５％ＮＺ−アミン（Ａ型）及び０．１％ＣａＣ，０
３を含有する栄養培地に接種し、滅菌の前にｐＨを７．
２に調節する。この種培養をロータリー振とう器（２５
０ｒｐｍ）上３２℃に７２時間温装し、生育物５ＩＩＩ
７！を、２％可溶性デンプン、１チフアーマメデイア、
０．００３ ％ ＺｎＳＯ４・７ Ｈ２Ｏ及び０．４チ
ＣａＣＯ３よシなる醗酵培地１００−を含有する５０〇
−の三角フラスコに移す。ＢＢＭ−９２８コンプレック
スの生産は、一般に５日の振とう培養の後最高に達する
。
タンク醗酵
３７一
種培養を三角フラスコ中４日間振とうし、２００リツト
ルの種タンク醗酵器中２．０チオートミール（クエーカ
ー・プロダクツ、オーストラリア）、０．５％グルコー
ス、０．２チ乾燥イースト、ｏ、ｏｏｏｓ％ＭｎＣｌ２
・４Ｈ２０，０，０００７％ＣｕＳＯ４・７Ｈ２０，
０，０００２％ＺｎＳＯ４”７Ｈ２０及び０．０００１
％ ＦｅＳＯ４・７Ｈ１０よシなる発芽培地１００リツ
トルに接種し、これを２０Ｏｒｐｍ、３０℃において５
４時間攪拌する。次にこの種培養の１５リットル分を、
４００リツトルのタンク醗酵器中２．０％可溶性デンプ
ン、１．０％ファーマメディア、０．００３’％ＺｎＳ
Ｏ４’７Ｈ２０及び０．４％ ＣａＣＯ３を含有する醗
酵培地１７０リツトルに接種し、これを３０℃、２００
ｒｐｍ１通気速度１５０リットル／分で操作する。醗酵
の進行と共にプロスのｐＨは次第に増大し、１００〜１
２０時間後８．４〜８．５に達し、この時３０ｍｃｇ／
−のピーク抗生物質力価が得られる。
ルの種タンク醗酵器中２．０チオートミール（クエーカ
ー・プロダクツ、オーストラリア）、０．５％グルコー
ス、０．２チ乾燥イースト、ｏ、ｏｏｏｓ％ＭｎＣｌ２
・４Ｈ２０，０，０００７％ＣｕＳＯ４・７Ｈ２０，
０，０００２％ＺｎＳＯ４”７Ｈ２０及び０．０００１
％ ＦｅＳＯ４・７Ｈ１０よシなる発芽培地１００リツ
トルに接種し、これを２０Ｏｒｐｍ、３０℃において５
４時間攪拌する。次にこの種培養の１５リットル分を、
４００リツトルのタンク醗酵器中２．０％可溶性デンプ
ン、１．０％ファーマメディア、０．００３’％ＺｎＳ
Ｏ４’７Ｈ２０及び０．４％ ＣａＣＯ３を含有する醗
酵培地１７０リツトルに接種し、これを３０℃、２００
ｒｐｍ１通気速度１５０リットル／分で操作する。醗酵
の進行と共にプロスのｐＨは次第に増大し、１００〜１
２０時間後８．４〜８．５に達し、この時３０ｍｃｇ／
−のピーク抗生物質力価が得られる。
例 ２
溶媒抽出によるＢ ＢＭ−９２８コンプレックスの単離
例１から得られたプロス（１７０リツトル、ｐＨ８，５
）を清澄剤と共にＰ遇する。活性は、菌体ケーキ及びＰ
液に共に見出される。菌体ケーキをアセトンとメタノー
ルとの溶媒混合物（１：１．３０リツトル×２）で２回
抽出する。
例１から得られたプロス（１７０リツトル、ｐＨ８，５
）を清澄剤と共にＰ遇する。活性は、菌体ケーキ及びＰ
液に共に見出される。菌体ケーキをアセトンとメタノー
ルとの溶媒混合物（１：１．３０リツトル×２）で２回
抽出する。
抽出液を合し、減圧下蒸発させて水性濃縮物を得、これ
をニーブタノールで抽出する。ブロスｆ液を１−ブタノ
ールで２回抽出する（４０リツトル×２）。ニーブタノ
ール抽出液を合し、減圧下に濃縮し、残留物を凍結乾燥
して粗製の固体（２１，４９）を得る。薄層クロマトグ
ラフィ一定量によれば、このものは３種の主成分、Ａ、
Ｂ及びＣ１並びに３種の副成分、ＤｌＥ及びＦよりなる
コンプレックスであり、下の表７に述べるとおシのＲｆ
値を有する。
をニーブタノールで抽出する。ブロスｆ液を１−ブタノ
ールで２回抽出する（４０リツトル×２）。ニーブタノ
ール抽出液を合し、減圧下に濃縮し、残留物を凍結乾燥
して粗製の固体（２１，４９）を得る。薄層クロマトグ
ラフィ一定量によれば、このものは３種の主成分、Ａ、
Ｂ及びＣ１並びに３種の副成分、ＤｌＥ及びＦよりなる
コンプレックスであり、下の表７に述べるとおシのＲｆ
値を有する。
表 ７
ＢＢＭ−９２８Ａ Ｏ，７１０，４８ＢＢＭ−９２８
Ｂ Ｏ，５３０，２６ＢＢＭ−９２８ＣＯ，２７０，
０７ ＢＢＭ−９２８Ｄ Ｏ，７３０，５３ＢＢＭ−９２８
Ｅ Ｏ，５６０，３４ＢＢＭ−９２８Ｆ Ｏ，３９
０，１７※ＵＶスキヤナー（シマズＣ８−９１０）によ
り３４５ ｎｍにおいて検出 ×※ニーブタノールーメタノールー水（６３：２７：１
０）×※×キシレンーメチルエチルケトン−メタノール
（５：５＝１） 例 ３ ＢＢＭ−９２８コンプレックスの精製 例２の粗コンプレックス四堪化炭素−クロロホルム−メ
タノール−水（５：２：５：１）の溶媒系を使用する製
造用向流分配装置（ミタムラ、１００１ｒｌｌ／管）に
よって精製する。５０回の転溶の後、管５号カいし２０
号を合し、濃縮して成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦを含有す
る淡黄色粉末（４，４９）を得る。この混合物を少量の
クロロホルムに溶解し、予め酢酸エチルで処理したシリ
カゲルＣ−Ｃ−２００（５００のカラム上に入れる。増
加量のメタノール（２〜５チ、Ｖ／Ｖ ）を有する酢酸
エチルでカラムを展開し、３４５ ｎｍにおける光学密
度によってフラクションをモニターする。副成分りが最
初に、次いで成分Ａが酢酸エチルによって溶離される。
Ｂ Ｏ，５３０，２６ＢＢＭ−９２８ＣＯ，２７０，
０７ ＢＢＭ−９２８Ｄ Ｏ，７３０，５３ＢＢＭ−９２８
Ｅ Ｏ，５６０，３４ＢＢＭ−９２８Ｆ Ｏ，３９
０，１７※ＵＶスキヤナー（シマズＣ８−９１０）によ
り３４５ ｎｍにおいて検出 ×※ニーブタノールーメタノールー水（６３：２７：１
０）×※×キシレンーメチルエチルケトン−メタノール
（５：５＝１） 例 ３ ＢＢＭ−９２８コンプレックスの精製 例２の粗コンプレックス四堪化炭素−クロロホルム−メ
タノール−水（５：２：５：１）の溶媒系を使用する製
造用向流分配装置（ミタムラ、１００１ｒｌｌ／管）に
よって精製する。５０回の転溶の後、管５号カいし２０
号を合し、濃縮して成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦを含有す
る淡黄色粉末（４，４９）を得る。この混合物を少量の
クロロホルムに溶解し、予め酢酸エチルで処理したシリ
カゲルＣ−Ｃ−２００（５００のカラム上に入れる。増
加量のメタノール（２〜５チ、Ｖ／Ｖ ）を有する酢酸
エチルでカラムを展開し、３４５ ｎｍにおける光学密
度によってフラクションをモニターする。副成分りが最
初に、次いで成分Ａが酢酸エチルによって溶離される。
成分Ｅ、 Ｂ及びＦは、次に３−のメタノール濃度にお
いてその順に溶離される。適当な成分を含有する各フラ
クションを減圧下蒸発させ、残留物をクロロホルム−メ
タノールから結晶化させる。同様に、成分Ｃの粗製物が
上述した向流分配の管２１号ないし３５号から得られる
。成分Ｃの精製を、シリカゲルクロマトグラフィー及び
クロロホルム−メタノールからの結晶化によって実施す
る。成分Ａ％Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ及びＦについて収量は、そ
れぞれ、９８８■、４２０■、８４８■、１３０ｑ。
いてその順に溶離される。適当な成分を含有する各フラ
クションを減圧下蒸発させ、残留物をクロロホルム−メ
タノールから結晶化させる。同様に、成分Ｃの粗製物が
上述した向流分配の管２１号ないし３５号から得られる
。成分Ｃの精製を、シリカゲルクロマトグラフィー及び
クロロホルム−メタノールからの結晶化によって実施す
る。成分Ａ％Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ及びＦについて収量は、そ
れぞれ、９８８■、４２０■、８４８■、１３０ｑ。
１１９η、並びに１１４ｒＩＩＩである。
例 ４
例３の成分ＢＢＭ−９２８Ａのよシ以上の精製例３のＢ
ＢＭ−９２８Ａ成分の剤層クロマトグラフィ一定量（ト
ルエン中１０％メタノールよシなる系を用いる）は、試
料がＢＢＭ−９２８Ａ成分のすぐ上に行く外の材料を含
有するという点で完全には均質でないことを示した。
ＢＭ−９２８Ａ成分の剤層クロマトグラフィ一定量（ト
ルエン中１０％メタノールよシなる系を用いる）は、試
料がＢＢＭ−９２８Ａ成分のすぐ上に行く外の材料を含
有するという点で完全には均質でないことを示した。
精製を行なうために次の工程を実施した。
（１）試料を、クロロホルムないし６％メタノール−ク
ロロホルムの線状勾配を使用してシリカゲル上クロマト
グラフ処理する。２４及び３．３％メタノール−クロロ
ホルムの間に溶離するフラクション（ＢＢＭ−９２８Ａ
成分プラス若干の汚染物を含有する）を次の工程のため
に合わせる。
ロロホルムの線状勾配を使用してシリカゲル上クロマト
グラフ処理する。２４及び３．３％メタノール−クロロ
ホルムの間に溶離するフラクション（ＢＢＭ−９２８Ａ
成分プラス若干の汚染物を含有する）を次の工程のため
に合わせる。
（２）最初の２個中２％メタノールートルエンそして第
３のものの中に６％メタノール−トルエンを含有する３
個の容器を残月して凹形勾配を発生させる。この勾配上
クロマトグラフ（シリカゲルカラム）処理した工程１か
らの複合物は、１副成分、すぐに続いて精製されたＢＢ
Ｍ−９２８Ａ成分（ここでＢＢＭ−９２８Ａｐという）
を生じる。
３のものの中に６％メタノール−トルエンを含有する３
個の容器を残月して凹形勾配を発生させる。この勾配上
クロマトグラフ（シリカゲルカラム）処理した工程１か
らの複合物は、１副成分、すぐに続いて精製されたＢＢ
Ｍ−９２８Ａ成分（ここでＢＢＭ−９２８Ａｐという）
を生じる。
ＢＢＭ−９２８Ａｐの分子量は、場脱着質量分析（Ｆｉ
ｅｌｄＤｅｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｅｔｒ
ｏｍｅｔｒｙ）によって決定して、１４２７であシ、実
験式Ｃ６４Ｈ７８Ｎ１４０□４（分子量１４２７．４１
７）に相当する。
ｅｌｄＤｅｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｅｔｒ
ｏｍｅｔｒｙ）によって決定して、１４２７であシ、実
験式Ｃ６４Ｈ７８Ｎ１４０□４（分子量１４２７．４１
７）に相当する。
元素分析（１００℃で１８時間乾燥した成分）Ｃ６４Ｈ
２Ｓ Ｎｌ ４０２４として 計算値：Ｃ５３，８５： Ｈ５，５１； Ｎ １３．７
４； ０２６．９０実験虻：Ｃ５２，４７； Ｈ５，４
８； Ｎ １３．８１； ０２８．２４’ａ 差によろ
う ｂ ３回の測定の平均。
２Ｓ Ｎｌ ４０２４として 計算値：Ｃ５３，８５： Ｈ５，５１； Ｎ １３．７
４； ０２６．９０実験虻：Ｃ５２，４７； Ｈ５，４
８； Ｎ １３．８１； ０２８．２４’ａ 差によろ
う ｂ ３回の測定の平均。
特許出願人 プリストル・マイヤーズ研究所株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、菌株Ｇ４５５−１０１号の特性を有する放線菌の菌
株を、同化性炭素源及び同化性窒素源を含有する水溶液
中深部通気条件下に、生産されるＢＢＭ−９２８コンプ
レックスが該溶液に実質的な抗腫瘍抗生物質活性を付与
するまで培養することを特徴とする抗腫瘍抗生物質ＢＢ
Ｍ−９２８コンプレックスの醗酵製法。 ２、培地からＢＢＭ−９２８コンプレックスを回収する
工程を更に含む特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、ＢＢＭ−９２８コンプレックスを成分Ａ、Ｂ、Ｃ、
Ｄ、Ｅ、並びにＦに分離する工程を更に含む特許請求の
範囲第１項記載の方法。 〔ただし該成分は、シリカゲル薄層クロマトグラフィー
において次のＲｆ値を示す。 Ｒｆ値
ｎ−ブタノール−メタノール−水 キシ
レン−メチルエチルケトン−メタノール ￥（６３：２７：１０）￥ ￥（
５：５：１）￥ ＢＢＭ−９２８Ａ ０．７１
０．４８ ＢＢＭ−９２８Ｂ ０．５３
０．２６ ＢＢＭ−９２８Ｃ ０．２７
０．０７ ＢＢＭ−９２８Ｄ ０．７３
０．５３ ＢＢＭ−９２８Ｅ ０．５６
０．３４ ＢＢＭ−９２８Ｆ ０．３９
０．１７〕
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2648879A | 1979-04-02 | 1979-04-02 | |
| US26488 | 1979-04-02 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4205180A Division JPS55162752A (en) | 1979-04-02 | 1980-04-02 | Antitumor and antimicrobial agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63139192A true JPS63139192A (ja) | 1988-06-10 |
| JPH0341157B2 JPH0341157B2 (ja) | 1991-06-21 |
Family
ID=21832125
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4205180A Granted JPS55162752A (en) | 1979-04-02 | 1980-04-02 | Antitumor and antimicrobial agent |
| JP62253588A Granted JPS63139191A (ja) | 1979-04-02 | 1987-10-09 | 抗腫瘍抗菌剤 |
| JP62253589A Granted JPS63139192A (ja) | 1979-04-02 | 1987-10-09 | 抗腫瘍性抗生物質の製造法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4205180A Granted JPS55162752A (en) | 1979-04-02 | 1980-04-02 | Antitumor and antimicrobial agent |
| JP62253588A Granted JPS63139191A (ja) | 1979-04-02 | 1987-10-09 | 抗腫瘍抗菌剤 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS55162752A (ja) |
| AR (1) | AR223372A1 (ja) |
| AT (1) | AT371144B (ja) |
| AU (1) | AU533672B2 (ja) |
| BE (1) | BE882574A (ja) |
| CH (1) | CH647247A5 (ja) |
| DE (1) | DE3012565A1 (ja) |
| DK (1) | DK153501C (ja) |
| ES (1) | ES490209A0 (ja) |
| FI (1) | FI67403C (ja) |
| FR (1) | FR2452930A1 (ja) |
| GB (1) | GB2050384B (ja) |
| GR (1) | GR66663B (ja) |
| HU (1) | HU184256B (ja) |
| IE (1) | IE49191B1 (ja) |
| IL (1) | IL59746A (ja) |
| LU (1) | LU82318A1 (ja) |
| NL (1) | NL8001868A (ja) |
| NO (1) | NO155780C (ja) |
| PH (1) | PH16970A (ja) |
| SE (1) | SE441930B (ja) |
| SU (1) | SU999981A3 (ja) |
| YU (1) | YU41700B (ja) |
| ZA (1) | ZA801856B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010027289A (ja) * | 2008-07-16 | 2010-02-04 | Stanley Electric Co Ltd | 車両用信号灯具 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4416874A (en) | 1982-03-05 | 1983-11-22 | Bristol-Myers Company | Injectable compositions of BBM-928A |
| AU566569B2 (en) * | 1983-01-31 | 1987-10-22 | Bristol-Myers Company | Luzopeptin e2 |
| ATE31623T1 (de) * | 1983-09-14 | 1988-01-15 | Bristol Myers Co | Injizierbare zusammensetzungen von bbm-928a. |
| US6749993B2 (en) | 2002-02-06 | 2004-06-15 | Konica Corporation | Planographic printing precursor and printing method employing the same |
| JP2003300382A (ja) | 2002-04-08 | 2003-10-21 | Konica Minolta Holdings Inc | 熱転写中間転写媒体を用いた画像形成方法 |
| JP2004188848A (ja) | 2002-12-12 | 2004-07-08 | Konica Minolta Holdings Inc | 印刷版材料 |
| JP2004322511A (ja) | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 印刷方法 |
| JP2006056184A (ja) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 印刷版材料および印刷版 |
| US20090110832A1 (en) | 2005-11-01 | 2009-04-30 | Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. | Planographic printing plate material, planographic printing plate, planographic printing plate preparing process and printing process employing planographic printing plate |
| RU2420568C2 (ru) * | 2009-05-20 | 2011-06-10 | Государственное учреждение научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе Российской академии медицинских наук | Штамм и способ получения антибиотика митомицина с путем биосинтеза |
| US9052217B2 (en) | 2012-11-09 | 2015-06-09 | Honeywell International Inc. | Variable scale sensor |
-
1980
- 1980-03-19 GB GB8009192A patent/GB2050384B/en not_active Expired
- 1980-03-21 PH PH23791A patent/PH16970A/en unknown
- 1980-03-24 IE IE598/80A patent/IE49191B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-24 YU YU812/80A patent/YU41700B/xx unknown
- 1980-03-26 GR GR58775A patent/GR66663B/el unknown
- 1980-03-28 ZA ZA00801856A patent/ZA801856B/xx unknown
- 1980-03-28 NL NL8001868A patent/NL8001868A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-03-28 FI FI800973A patent/FI67403C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-31 DK DK138780A patent/DK153501C/da not_active IP Right Cessation
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- 1980-03-31 FR FR8007145A patent/FR2452930A1/fr active Granted
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- 1980-03-31 DE DE19803012565 patent/DE3012565A1/de active Granted
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- 1980-04-01 ES ES490209A patent/ES490209A0/es active Granted
- 1980-04-01 SE SE8002521A patent/SE441930B/sv not_active IP Right Cessation
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- 1980-04-01 HU HU80775A patent/HU184256B/hu not_active IP Right Cessation
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- 1980-04-02 AR AR280558A patent/AR223372A1/es active
-
1987
- 1987-10-09 JP JP62253588A patent/JPS63139191A/ja active Granted
- 1987-10-09 JP JP62253589A patent/JPS63139192A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010027289A (ja) * | 2008-07-16 | 2010-02-04 | Stanley Electric Co Ltd | 車両用信号灯具 |
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