JPS6314950B2 - - Google Patents
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- JPS6314950B2 JPS6314950B2 JP57061342A JP6134282A JPS6314950B2 JP S6314950 B2 JPS6314950 B2 JP S6314950B2 JP 57061342 A JP57061342 A JP 57061342A JP 6134282 A JP6134282 A JP 6134282A JP S6314950 B2 JPS6314950 B2 JP S6314950B2
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- Japan
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- lankacidin
- culture
- medium
- cyclodextrin
- ethyl acetate
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/24—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carbonyl group
- C12P7/26—Ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
本発明は、ランカシジンの改良製造法に関す
る。 ランカシジン（Lankacidins）は、微生物によ
り産生される一般式（）または（）の構造を
有する抗生物質ならびに抗生物質ランカシジンＫ
および同Ｌの総称で、抗生物質Ｔ−2636群を構成
する。 ランカシジンとして、ランカシジンＡ（；
R1：＝Ｏ、R2：COCH3）、ランカシジンＣ（；
R1：Ｏ、R2：Ｈ）、ランカシジノールＡ（；
る。 ランカシジン（Lankacidins）は、微生物によ
り産生される一般式（）または（）の構造を
有する抗生物質ならびに抗生物質ランカシジンＫ
および同Ｌの総称で、抗生物質Ｔ−2636群を構成
する。 ランカシジンとして、ランカシジンＡ（；
R1：＝Ｏ、R2：COCH3）、ランカシジンＣ（；
R1：Ｏ、R2：Ｈ）、ランカシジノールＡ（；
【式】R2：COCH3）、ランカシジノール
（；
【式】R2：Ｈ）、ランカサイクリノ
ール（；R3：Ｈ）、ランカサイクリノールＡ
（；R3：COCH3）など、さらに構造未決定の
ランカシジンＫおよび同Ｌなどが知られている。 これらの抗生物質の構造や物理化学的、生物学
的性質についても明らかにされている〔ザ・ジヤ
ーナル・オブ・アンチビオチクス、第24巻、１頁
（1971年）；同誌、第26巻、647頁（1973年）；ケミ
カル・フアーマシユチカル・ビユレチン、第22
巻、99頁（1974年）；同誌、第23巻、2201頁
（1975年）参照〕。 さらに、ランカシジンＫおよび同Ｌに関する物
理化学的ならびに生物学的性質に関しては、特願
昭56−150018号（特開昭58−52285号）明細書に
記載されている。 近年、ランカシジンの用途に関する研究が進展
し、抗細菌感染症剤としてまた抗腫瘍剤として有
効であることが明らかにされた。ことにその毒性
がきわめて低いことから、その需要は今後ますま
す高くなると期待される。 このような事実を背景にして、本発明者らはラ
ンカシジンを大量かつ安価に供給しうる方法を確
立すべく鋭意研究を重ねた結果、ランカシジンを
高収量で得られる方法を確立し、本発明を完成し
た。 すなわち、本発明はストレプトミセス
（Streptomyces＝St.）属に属するランカシジン
生産菌の培養によりランカシジンを製造する方法
において、培地中にシクロデキストリンを存在せ
しめることを特徴とするランカシジンの改良製造
法である。 本発明に用いられるストレプトミセス属に属す
るランカシジン生産菌としては、当該抗生物質を
生産するストレプトミセス属に属する菌であれば
いかなるものでもよい。 例えば、 ストレプトミセス・ロチエイ・バール・ボルビ
リス（St.rochei var.volubilis）IFO−12507
〔ATCC−21250〕 ストレプトミセス・グリセオフスクス（St.
griseofuscus）IFO−12870〔ATCC−23916〕 ストレプトミセス・ビオラチエオニガー（St.
violaceoniger）NRRL−2834（IFO−14166） ストレプトミセス（St.）sp.6642−GC1（IFO−
14172） などを挙げることができるが、これらの菌は、リ
スト収載株などいずれも公知の菌である。 なお、ストレプトミセス・ロチエイ・バール・
ボルビリスは昭和56年９月11日から通商産業省工
業技術院微生物工業技術研究所（FRI）に受託番
号FERMP−6155として寄託されている。 シクロデキストリンとしては、α−シクロデキ
ストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シ
クロデキストリンなどが挙げられる。これらはそ
れぞれ単独で用いることができるが、二以上のシ
クロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリ
ンとγ−シクロデキストリンを同時に使用するこ
ともできる。培地に添加されるシクロデキストリ
ンの濃度は、用いる微生物の発育を抑制しない範
囲で適宜選択すればよく、通常１〜150ｍＭ、望
ましくは２〜100ｍＭ、さらに好ましくは４〜50
ｍＭの添加が効果的である。培地に添加されるシ
クロデキストリンは結晶状、粉末状あるいは液状
であつても、また糖、でんぷん質などの不純物が
混入している試料であつてもよく、それらの添加
量は含有されるシクロデキストリンの濃度が前述
の範囲になるように選択されればよい。またこれ
らのシクロデキストリンを培地に含有させる時期
としては、培地にストレプトミセス属に属するラ
ンカシジン生産菌を接種または移植する以前に添
加するのがもつとも容易かつ効果的であるが、培
養の間に適宜添加することもできる。 本発明の実施にあたり、使用される培地の炭素
源としては、たとえばでんぷん、デキストリン、
グルコース、マルトース、シユクロース、ソルビ
トールのほか、糖蜜、コーンシラツプ、水飴など
糖類のほか、たとえば酢酸、コハク酸などの有機
酸や油脂、グリセリンなどの多価アルコールなど
も用いることができる。窒素源としては、各種の
アンモニウム塩、硝酸塩や尿素などの無機化合物
のほか、酵母エキス、カゼイン、肉エキス、棉実
粕、コーン・ステイープ・リカー、大豆粕などの
有機天然物なども用いることができる。さらに無
機塩類として、たとえば鉄（例、硫酸第１鉄）、
マグネシウム（例、硫酸マグネシウム）、マンガ
ン（例、硫酸マンガン）、コバルト（例、硫酸コ
バルト）、銅（例、硫酸銅）、ナトリウム（例、食
塩）、カリウム（例、塩化カリウム）、カルシウム
（例、炭酸カルシウム）、亜鉛（例、塩化亜鉛）な
どの塩類が適宜必要に応じて用いられる。用いる
微生物がアミノ酸、ビタミン、核酸塩基などの特
定の栄養物を要求する場合にはそれらを適宜添加
することができる。 培養は静置培養法、通気撹拌培養法、振盪培養
法などが適用されるが、通常、通気撹拌培養法に
よるのが有利である。培養の温度としては15〜40
℃、望ましくは20〜34℃である。また培地の液性
としては通常PH４〜９の範囲に保たれることが望
ましく、そのためにはたとえば苛性ソーダ、苛性
カリまたはアンモニア水、あるいは硫酸、塩酸な
どの稀釈水溶液をもつて適宜補正しつつ培養した
り、炭酸カルシウム、炭酸ソーダなどのアルカリ
性塩類などを培地に添加してもよい。培養時間
は、ランカシジンが実質的な量まで生産されるよ
うに培養すれば目的を達することができるが、通
常２〜12日間で最大の収量を得ることができる。 培養物から目的とするランカシジンを採取する
には、微生物の培養物から採取するのに通常使用
される分離手段を適宜適用できる。たとえばラン
カシジンの中性かつ脂溶性である性質を利用し
て、たとえば培養液あるいは培養液から、ケト
ン類（例、アセトン、４−メチル−２−ペンタノ
ン）、エステル類（例、酢酸エチル、プロピオン
酸エチル）、炭化水素類（例、ヘキサン、ベンゼ
ン）などの非水溶性溶媒を適宜使用して抽出する
ことができる。さらに該抽出物を酸性水溶液、塩
基性水溶液で洗つたのち濃縮すればランカシジン
抗生物質の粗物質が得られる。この粗物質を必要
により、前記した各文献記載の方法など公知の方
法に従つてシリカゲル、アルミナなどを用いてカ
ラムクロマトグラフイーを行ない精製することが
でき、さらにランカシジンを構成する前記した各
抗生物質に単離、分取することもできる。 さらに、必要により培養液に低級（C1〜C5）
アルキルカルボン酸（酢酸、プロピオン酸など）
のエステル（アルコールエステル、グリコールエ
ステル、グリセリンエステル）を加えることによ
り、生成したランカシジン抗生物質の14位水酸基
を選択的に対応するエステルにエステル化するこ
とができる。 かくして得られるランカシジンは抗細菌性物
質、抗腫瘍性物質、抗豚赤痢菌性抗生物質として
用いることができる。 以下に実施例により本発明をさらに具体的に説
明するが、これらの実施例は本発明の範囲をなん
ら制限するものではない。 実施例 １ (1) 可溶性でんぷん１％、生大豆粉２％、炭酸カ
ルシウム１％、大豆油0.1％（百分率、重量／
容量）からなる培地25mlを200ml容のフラスコ
に分注後滅菌し、これらにストレプトミセス・
ロチエイ・バール・ボルビリス
（Streptomyces rochei var volubilis）IFO−
12507の斜面培養物１白金耳を接種し、200rpm
の回転振盪機上で28℃、24時間培養して種培養
液とした。グリセリン10％、プロフロ（商品
名、トレーダー・オイル社製）２％、コーン・
ステイープ・リカー0.5％、ポリペプトン１％、
硫酸第１鉄0.1％、大豆油0.01％（百分率、重
量／容量）からなる培地に第１表に示す濃度に
なるようにβ−シクロデキストリンを加えたの
ち、20％苛性ソーダ水溶液を滴下してPHを7.0
に調整した。次にこれを20mlずつ200ml容のフ
ラスコに分注後滅菌し、前述の種培養液を１ml
移植し、200rpmの回転振盪機上で24℃、96時
間培養した。培養液中のランカシジン各成分は
公知の方法〔ザ・ジヤーナル・オブ・アンチビ
オチクス、第24巻、１頁（1971年）〕に従つて
定量した。 すなわち、培養液からランカシジンをメチル
イソブチルケトンで抽出し、抽出液をTLCプ
レート（スポツトフイルム；東京化成）で展開
し（展開溶媒；酢酸エチル：エチルエーテル＝
１：３）、サルシナ・ルテア（Sarcina lutea）
PCI−1001を用いてこれに対する阻止円の直径
を、標品のそれと比較する、生物活性法によつ
た。結果を第１表に示す。
（；R3：COCH3）など、さらに構造未決定の
ランカシジンＫおよび同Ｌなどが知られている。 これらの抗生物質の構造や物理化学的、生物学
的性質についても明らかにされている〔ザ・ジヤ
ーナル・オブ・アンチビオチクス、第24巻、１頁
（1971年）；同誌、第26巻、647頁（1973年）；ケミ
カル・フアーマシユチカル・ビユレチン、第22
巻、99頁（1974年）；同誌、第23巻、2201頁
（1975年）参照〕。 さらに、ランカシジンＫおよび同Ｌに関する物
理化学的ならびに生物学的性質に関しては、特願
昭56−150018号（特開昭58−52285号）明細書に
記載されている。 近年、ランカシジンの用途に関する研究が進展
し、抗細菌感染症剤としてまた抗腫瘍剤として有
効であることが明らかにされた。ことにその毒性
がきわめて低いことから、その需要は今後ますま
す高くなると期待される。 このような事実を背景にして、本発明者らはラ
ンカシジンを大量かつ安価に供給しうる方法を確
立すべく鋭意研究を重ねた結果、ランカシジンを
高収量で得られる方法を確立し、本発明を完成し
た。 すなわち、本発明はストレプトミセス
（Streptomyces＝St.）属に属するランカシジン
生産菌の培養によりランカシジンを製造する方法
において、培地中にシクロデキストリンを存在せ
しめることを特徴とするランカシジンの改良製造
法である。 本発明に用いられるストレプトミセス属に属す
るランカシジン生産菌としては、当該抗生物質を
生産するストレプトミセス属に属する菌であれば
いかなるものでもよい。 例えば、 ストレプトミセス・ロチエイ・バール・ボルビ
リス（St.rochei var.volubilis）IFO−12507
〔ATCC−21250〕 ストレプトミセス・グリセオフスクス（St.
griseofuscus）IFO−12870〔ATCC−23916〕 ストレプトミセス・ビオラチエオニガー（St.
violaceoniger）NRRL−2834（IFO−14166） ストレプトミセス（St.）sp.6642−GC1（IFO−
14172） などを挙げることができるが、これらの菌は、リ
スト収載株などいずれも公知の菌である。 なお、ストレプトミセス・ロチエイ・バール・
ボルビリスは昭和56年９月11日から通商産業省工
業技術院微生物工業技術研究所（FRI）に受託番
号FERMP−6155として寄託されている。 シクロデキストリンとしては、α−シクロデキ
ストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シ
クロデキストリンなどが挙げられる。これらはそ
れぞれ単独で用いることができるが、二以上のシ
クロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリ
ンとγ−シクロデキストリンを同時に使用するこ
ともできる。培地に添加されるシクロデキストリ
ンの濃度は、用いる微生物の発育を抑制しない範
囲で適宜選択すればよく、通常１〜150ｍＭ、望
ましくは２〜100ｍＭ、さらに好ましくは４〜50
ｍＭの添加が効果的である。培地に添加されるシ
クロデキストリンは結晶状、粉末状あるいは液状
であつても、また糖、でんぷん質などの不純物が
混入している試料であつてもよく、それらの添加
量は含有されるシクロデキストリンの濃度が前述
の範囲になるように選択されればよい。またこれ
らのシクロデキストリンを培地に含有させる時期
としては、培地にストレプトミセス属に属するラ
ンカシジン生産菌を接種または移植する以前に添
加するのがもつとも容易かつ効果的であるが、培
養の間に適宜添加することもできる。 本発明の実施にあたり、使用される培地の炭素
源としては、たとえばでんぷん、デキストリン、
グルコース、マルトース、シユクロース、ソルビ
トールのほか、糖蜜、コーンシラツプ、水飴など
糖類のほか、たとえば酢酸、コハク酸などの有機
酸や油脂、グリセリンなどの多価アルコールなど
も用いることができる。窒素源としては、各種の
アンモニウム塩、硝酸塩や尿素などの無機化合物
のほか、酵母エキス、カゼイン、肉エキス、棉実
粕、コーン・ステイープ・リカー、大豆粕などの
有機天然物なども用いることができる。さらに無
機塩類として、たとえば鉄（例、硫酸第１鉄）、
マグネシウム（例、硫酸マグネシウム）、マンガ
ン（例、硫酸マンガン）、コバルト（例、硫酸コ
バルト）、銅（例、硫酸銅）、ナトリウム（例、食
塩）、カリウム（例、塩化カリウム）、カルシウム
（例、炭酸カルシウム）、亜鉛（例、塩化亜鉛）な
どの塩類が適宜必要に応じて用いられる。用いる
微生物がアミノ酸、ビタミン、核酸塩基などの特
定の栄養物を要求する場合にはそれらを適宜添加
することができる。 培養は静置培養法、通気撹拌培養法、振盪培養
法などが適用されるが、通常、通気撹拌培養法に
よるのが有利である。培養の温度としては15〜40
℃、望ましくは20〜34℃である。また培地の液性
としては通常PH４〜９の範囲に保たれることが望
ましく、そのためにはたとえば苛性ソーダ、苛性
カリまたはアンモニア水、あるいは硫酸、塩酸な
どの稀釈水溶液をもつて適宜補正しつつ培養した
り、炭酸カルシウム、炭酸ソーダなどのアルカリ
性塩類などを培地に添加してもよい。培養時間
は、ランカシジンが実質的な量まで生産されるよ
うに培養すれば目的を達することができるが、通
常２〜12日間で最大の収量を得ることができる。 培養物から目的とするランカシジンを採取する
には、微生物の培養物から採取するのに通常使用
される分離手段を適宜適用できる。たとえばラン
カシジンの中性かつ脂溶性である性質を利用し
て、たとえば培養液あるいは培養液から、ケト
ン類（例、アセトン、４−メチル−２−ペンタノ
ン）、エステル類（例、酢酸エチル、プロピオン
酸エチル）、炭化水素類（例、ヘキサン、ベンゼ
ン）などの非水溶性溶媒を適宜使用して抽出する
ことができる。さらに該抽出物を酸性水溶液、塩
基性水溶液で洗つたのち濃縮すればランカシジン
抗生物質の粗物質が得られる。この粗物質を必要
により、前記した各文献記載の方法など公知の方
法に従つてシリカゲル、アルミナなどを用いてカ
ラムクロマトグラフイーを行ない精製することが
でき、さらにランカシジンを構成する前記した各
抗生物質に単離、分取することもできる。 さらに、必要により培養液に低級（C1〜C5）
アルキルカルボン酸（酢酸、プロピオン酸など）
のエステル（アルコールエステル、グリコールエ
ステル、グリセリンエステル）を加えることによ
り、生成したランカシジン抗生物質の14位水酸基
を選択的に対応するエステルにエステル化するこ
とができる。 かくして得られるランカシジンは抗細菌性物
質、抗腫瘍性物質、抗豚赤痢菌性抗生物質として
用いることができる。 以下に実施例により本発明をさらに具体的に説
明するが、これらの実施例は本発明の範囲をなん
ら制限するものではない。 実施例 １ (1) 可溶性でんぷん１％、生大豆粉２％、炭酸カ
ルシウム１％、大豆油0.1％（百分率、重量／
容量）からなる培地25mlを200ml容のフラスコ
に分注後滅菌し、これらにストレプトミセス・
ロチエイ・バール・ボルビリス
（Streptomyces rochei var volubilis）IFO−
12507の斜面培養物１白金耳を接種し、200rpm
の回転振盪機上で28℃、24時間培養して種培養
液とした。グリセリン10％、プロフロ（商品
名、トレーダー・オイル社製）２％、コーン・
ステイープ・リカー0.5％、ポリペプトン１％、
硫酸第１鉄0.1％、大豆油0.01％（百分率、重
量／容量）からなる培地に第１表に示す濃度に
なるようにβ−シクロデキストリンを加えたの
ち、20％苛性ソーダ水溶液を滴下してPHを7.0
に調整した。次にこれを20mlずつ200ml容のフ
ラスコに分注後滅菌し、前述の種培養液を１ml
移植し、200rpmの回転振盪機上で24℃、96時
間培養した。培養液中のランカシジン各成分は
公知の方法〔ザ・ジヤーナル・オブ・アンチビ
オチクス、第24巻、１頁（1971年）〕に従つて
定量した。 すなわち、培養液からランカシジンをメチル
イソブチルケトンで抽出し、抽出液をTLCプ
レート（スポツトフイルム；東京化成）で展開
し（展開溶媒；酢酸エチル：エチルエーテル＝
１：３）、サルシナ・ルテア（Sarcina lutea）
PCI−1001を用いてこれに対する阻止円の直径
を、標品のそれと比較する、生物活性法によつ
た。結果を第１表に示す。
【表】
(2) 上記(1)においてβ−シクロデキストリン９ｍ
Ｍ添加した培地を用いた培養物１を集めて、
遠心分離によつて上澄液を得、４−メチル−２
−ペンタノン１で抽出し、水洗後減圧濃縮し
た。濃縮液にｎ−ヘキサン100mlを加えると、
沈澱物３ｇが得られた。得られた粗物質2.5ｇ
をクロロホルム、酢酸エチル（１：１）溶液25
mlに溶かし、シリカゲル（0.05〜0.2mm、メル
ク社製）75ｇで吸着クロマトグラフイーを行つ
た。エーテル250mlを流したのち、さらにエー
テル・酢酸エチル（１：１）１、酢酸エチル
１、酢酸エチル・アセトン（１：１）１の
順に流出させると抗菌力の大部分がこの溶液に
含まれていた。有効区分を集めて濃縮すると、
約1.4ｇ黄色粉末が得られた。この粗粉末をシ
リカゲル0.5Kgを担体とする薄層クロマトグラ
フイー（メルク社製HF254）に付すると、ラ
ンカシジン群抗生物質の各成分に分離された。
溶媒には酢酸エチル・エーテル（１：３）を用
いて展開後、酢酸エチルで抽出し、水洗後乾燥
し、濃縮しておのおのを再結晶化して、ランカ
シジンＣを40mg、ランカシジンＡを3.5mg得た。 これらの融点、旋光度（c1.0、エタノール）、
紫外部吸光度係数（227nｍにおける）、元素分
析値は完全に文献〔ザ・ジヤーナル・オブ・ア
ンテイビオテイクス、第24巻、13頁（1971年）〕
に記載されている値と一致した。 実施例 ２ グルコース５％、グリセリン0.5％、ポリペプ
トン１％、肉エキス0.5％、生大豆粉１％、硫酸
マグネシウム0.1％、炭酸カルシウム0.5％（百分
率、重量／容量）からなる培地25mlを200ml容の
フラスコに分注後第２表に示す濃度になるように
β−シクロデキストリンを加えたのちこれを滅菌
した。次にこの培地に、実施例１で得られたスト
レプトミセス・ロチエイ・バール・ボルビリス
IFO−12507の種培養液を１ml移植し、200rpmの
回転振盪機上で24℃、96時間培養した。培養液中
のランカシジン各成分の定量は実施例１と同様な
方法に従つた。
Ｍ添加した培地を用いた培養物１を集めて、
遠心分離によつて上澄液を得、４−メチル−２
−ペンタノン１で抽出し、水洗後減圧濃縮し
た。濃縮液にｎ−ヘキサン100mlを加えると、
沈澱物３ｇが得られた。得られた粗物質2.5ｇ
をクロロホルム、酢酸エチル（１：１）溶液25
mlに溶かし、シリカゲル（0.05〜0.2mm、メル
ク社製）75ｇで吸着クロマトグラフイーを行つ
た。エーテル250mlを流したのち、さらにエー
テル・酢酸エチル（１：１）１、酢酸エチル
１、酢酸エチル・アセトン（１：１）１の
順に流出させると抗菌力の大部分がこの溶液に
含まれていた。有効区分を集めて濃縮すると、
約1.4ｇ黄色粉末が得られた。この粗粉末をシ
リカゲル0.5Kgを担体とする薄層クロマトグラ
フイー（メルク社製HF254）に付すると、ラ
ンカシジン群抗生物質の各成分に分離された。
溶媒には酢酸エチル・エーテル（１：３）を用
いて展開後、酢酸エチルで抽出し、水洗後乾燥
し、濃縮しておのおのを再結晶化して、ランカ
シジンＣを40mg、ランカシジンＡを3.5mg得た。 これらの融点、旋光度（c1.0、エタノール）、
紫外部吸光度係数（227nｍにおける）、元素分
析値は完全に文献〔ザ・ジヤーナル・オブ・ア
ンテイビオテイクス、第24巻、13頁（1971年）〕
に記載されている値と一致した。 実施例 ２ グルコース５％、グリセリン0.5％、ポリペプ
トン１％、肉エキス0.5％、生大豆粉１％、硫酸
マグネシウム0.1％、炭酸カルシウム0.5％（百分
率、重量／容量）からなる培地25mlを200ml容の
フラスコに分注後第２表に示す濃度になるように
β−シクロデキストリンを加えたのちこれを滅菌
した。次にこの培地に、実施例１で得られたスト
レプトミセス・ロチエイ・バール・ボルビリス
IFO−12507の種培養液を１ml移植し、200rpmの
回転振盪機上で24℃、96時間培養した。培養液中
のランカシジン各成分の定量は実施例１と同様な
方法に従つた。
【表】
実施例 ３
実施例1.(1)で示したものと同一の培地、菌、培
養条件下で、そこで用いたβ−シクロデキストリ
ンに換え、第３表に示す各種シクロデキストリン
またはそれらの混合物を表示の濃度で添加して、
同様な操作を実施した。各培養物を実施例1.(1)と
同様に測定し、第３表に示す結果を得た。
養条件下で、そこで用いたβ−シクロデキストリ
ンに換え、第３表に示す各種シクロデキストリン
またはそれらの混合物を表示の濃度で添加して、
同様な操作を実施した。各培養物を実施例1.(1)と
同様に測定し、第３表に示す結果を得た。
【表】
実施例 ４
可溶性でんぷん2.8％、生南京豆粉3.0％、糖蜜
0.5％、ポリペプトン0.5％、炭酸カルシウム0.3
％、塩化ナトリウム0.25％、硫酸亜鉛0.003％、
硫酸銅0.0007％、硫酸マンガン0.0007％、大豆油
0.2％（百分率、重量／容量）からなる培地を25
mlずつ200ml容のフラスコに分注後滅菌し、これ
にストレプトミセス・グリセオフスクスIFO−
12870の斜面培養物１白金耳を接種し、200rpmの
回転振盪機上で28℃、30時間培養をして種培養液
とした。上記と同じ組成からなる培地25mlに第４
表で示すシクロデキストリンを表示の濃度に加え
200ml容のフラスコに分注後滅菌し、前述の種培
養液１mlを移植し、200rpmの回転振盪機上で24
℃、96時間の培養をした。培養液中のランカシジ
ン各成分を実施例1.(1)と同様に測定した。定量結
果を第４表に示す。
0.5％、ポリペプトン0.5％、炭酸カルシウム0.3
％、塩化ナトリウム0.25％、硫酸亜鉛0.003％、
硫酸銅0.0007％、硫酸マンガン0.0007％、大豆油
0.2％（百分率、重量／容量）からなる培地を25
mlずつ200ml容のフラスコに分注後滅菌し、これ
にストレプトミセス・グリセオフスクスIFO−
12870の斜面培養物１白金耳を接種し、200rpmの
回転振盪機上で28℃、30時間培養をして種培養液
とした。上記と同じ組成からなる培地25mlに第４
表で示すシクロデキストリンを表示の濃度に加え
200ml容のフラスコに分注後滅菌し、前述の種培
養液１mlを移植し、200rpmの回転振盪機上で24
℃、96時間の培養をした。培養液中のランカシジ
ン各成分を実施例1.(1)と同様に測定した。定量結
果を第４表に示す。
【表】
【表】
実施例 ５
グルコース３％、プロフロ（商品名、トレーダ
ー・オイル社製）１％、コーン・ステイープ・リ
カー3.5％、硫酸マグネシウム0.02％、燐酸第二
カリウム0.1％、大豆油0.05％、炭酸カルシウム
1.5％（百分率、重量／容量）からなる培地500ml
を20％苛性ソーダ水溶液でPH7.0に調整したのち、
２容坂口フラスコに分注し、棉栓をしてから滅
菌した。これにストレプトミセス・ロチエイ・バ
ール・ボルビリスIFO−12507の斜面培養物を接
種したのち、28℃で24時間往復振盪培養機上で培
養した。50容発酵槽に上記の坂口フラスコ培養
培地と同じ組成の培地30を調整、滅菌したの
ち、上記坂口フラスコ培養液500mlを接種し、通
気量1VVM（単位容量当りの毎分の通気容量）、
撹拌回転数150rpmで24℃、24時間培養して種培
養とした。200容発酵槽にグリセリン10％、プ
ロフロ（商品名、トレーダー・オイル社製）２
％、コーン・ステイープ・リカー0.5％、ポリペ
プトン１％、硫酸第１鉄0.1％、大豆油0.01％、
β−シクロデキストリン１％（百分率、重量／容
量）からなる培地100を調製し、滅菌したのち、
上記種培養液５を移植し、通気量1VVM、撹
拌回転数165rpm、温度24℃で96時間培養した。 かくして得られた培養液60をとり、これに水
20とハイフロスーパーセル（ジヨンズ・マンビ
ル社製）２Kgを加えて過し、70の液を得
た。この液を一部採取し、実施例１の方法によ
りランカシジンを定量すると、ランカシジンＣが
3.3ｍＭ、ランカシジンＡが0.2ｍＭ液中に存在
することを認めた。液70を200容撹拌槽に
入れ、これに35の酢酸エチルを加え、120rpm
の撹拌条件で室温中30分撹拌し、一部採取して上
記の方法でランカシジンを定量すると、ランカシ
ジンＣは消滅し、ランカシジンＡのみが存在する
ことを認めた。この液と酢酸エチルの混合液を
１時間混合撹拌したのち、酢酸エチル層を分離し
ロータリーエバポレーター（内温30℃）により５
に濃縮した。かくして得られた濃縮液をトルエ
ンで平衡したシリカゲル（0.05mm〜0.2mm、メル
ク社製）10Kgで吸着クロマトグラフイーを行なつ
た。トルエン30を流したのち、トルエン酢酸エ
チル混合液（トルエン：酢酸エチル、８：２）
120を流し、１ずつ画分して活性部分を集め
た。活性部分をロータリーエバポレーター（内温
30℃）により濃縮するとランカシジンＡの結晶が
晶出した。これを過し乾燥すると、ランカシジ
ンＡの結晶が80.0ｇ得られた。 実施例 ６ グルコース３％、プロフロ（商品名、トレーダ
ー・オイル社製）１％、コーン・ステイープ・リ
カー3.5％、硫酸マグネシウム0.02％、燐酸第２
カリウム0.1％、炭酸カルシウム1.5％（百分率表
示は重量／容量）からなる培地に20％苛性ソーダ
水溶液を滴下することによりPHを6.5に調整した。
この培地25mlを200ml容三角フラスコに分注し、
棉栓をして滅菌し、これらにストレプトミセス・
ビオラチエオニガーIFO−14166の斜面培養物１
白金耳を接種し、200rpmの回転振盪機上で28℃、
24時間培養して、これを種培養液とした。グリセ
リン10％、プロフロ２％、コーン・ステイープ・
リカー0.5％、ポリペプトン１％、硫酸第１鉄0.1
％、硫酸銅0.0025％、食塩0.5％（百分率表示、
重量／容量）からなる培地に第５表に示す濃度に
なるようにβ−シクロデキストリンを加えたの
ち、20％苛性ソーダ水溶液を滴下することによ
り、PHを6.0に調整した。つぎにこの培地25mlを
200ml容三角フラスコに分注し、120℃、20分の条
件で滅菌し、前述の種培養液１mlを移植して、
200rpmの回転振盪機上で24℃、96時間培養した。
培養液中のランカシジン群抗生物質は実施例１と
同様の方法に従つて定量し第５表に示す結果が得
られた。
ー・オイル社製）１％、コーン・ステイープ・リ
カー3.5％、硫酸マグネシウム0.02％、燐酸第二
カリウム0.1％、大豆油0.05％、炭酸カルシウム
1.5％（百分率、重量／容量）からなる培地500ml
を20％苛性ソーダ水溶液でPH7.0に調整したのち、
２容坂口フラスコに分注し、棉栓をしてから滅
菌した。これにストレプトミセス・ロチエイ・バ
ール・ボルビリスIFO−12507の斜面培養物を接
種したのち、28℃で24時間往復振盪培養機上で培
養した。50容発酵槽に上記の坂口フラスコ培養
培地と同じ組成の培地30を調整、滅菌したの
ち、上記坂口フラスコ培養液500mlを接種し、通
気量1VVM（単位容量当りの毎分の通気容量）、
撹拌回転数150rpmで24℃、24時間培養して種培
養とした。200容発酵槽にグリセリン10％、プ
ロフロ（商品名、トレーダー・オイル社製）２
％、コーン・ステイープ・リカー0.5％、ポリペ
プトン１％、硫酸第１鉄0.1％、大豆油0.01％、
β−シクロデキストリン１％（百分率、重量／容
量）からなる培地100を調製し、滅菌したのち、
上記種培養液５を移植し、通気量1VVM、撹
拌回転数165rpm、温度24℃で96時間培養した。 かくして得られた培養液60をとり、これに水
20とハイフロスーパーセル（ジヨンズ・マンビ
ル社製）２Kgを加えて過し、70の液を得
た。この液を一部採取し、実施例１の方法によ
りランカシジンを定量すると、ランカシジンＣが
3.3ｍＭ、ランカシジンＡが0.2ｍＭ液中に存在
することを認めた。液70を200容撹拌槽に
入れ、これに35の酢酸エチルを加え、120rpm
の撹拌条件で室温中30分撹拌し、一部採取して上
記の方法でランカシジンを定量すると、ランカシ
ジンＣは消滅し、ランカシジンＡのみが存在する
ことを認めた。この液と酢酸エチルの混合液を
１時間混合撹拌したのち、酢酸エチル層を分離し
ロータリーエバポレーター（内温30℃）により５
に濃縮した。かくして得られた濃縮液をトルエ
ンで平衡したシリカゲル（0.05mm〜0.2mm、メル
ク社製）10Kgで吸着クロマトグラフイーを行なつ
た。トルエン30を流したのち、トルエン酢酸エ
チル混合液（トルエン：酢酸エチル、８：２）
120を流し、１ずつ画分して活性部分を集め
た。活性部分をロータリーエバポレーター（内温
30℃）により濃縮するとランカシジンＡの結晶が
晶出した。これを過し乾燥すると、ランカシジ
ンＡの結晶が80.0ｇ得られた。 実施例 ６ グルコース３％、プロフロ（商品名、トレーダ
ー・オイル社製）１％、コーン・ステイープ・リ
カー3.5％、硫酸マグネシウム0.02％、燐酸第２
カリウム0.1％、炭酸カルシウム1.5％（百分率表
示は重量／容量）からなる培地に20％苛性ソーダ
水溶液を滴下することによりPHを6.5に調整した。
この培地25mlを200ml容三角フラスコに分注し、
棉栓をして滅菌し、これらにストレプトミセス・
ビオラチエオニガーIFO−14166の斜面培養物１
白金耳を接種し、200rpmの回転振盪機上で28℃、
24時間培養して、これを種培養液とした。グリセ
リン10％、プロフロ２％、コーン・ステイープ・
リカー0.5％、ポリペプトン１％、硫酸第１鉄0.1
％、硫酸銅0.0025％、食塩0.5％（百分率表示、
重量／容量）からなる培地に第５表に示す濃度に
なるようにβ−シクロデキストリンを加えたの
ち、20％苛性ソーダ水溶液を滴下することによ
り、PHを6.0に調整した。つぎにこの培地25mlを
200ml容三角フラスコに分注し、120℃、20分の条
件で滅菌し、前述の種培養液１mlを移植して、
200rpmの回転振盪機上で24℃、96時間培養した。
培養液中のランカシジン群抗生物質は実施例１と
同様の方法に従つて定量し第５表に示す結果が得
られた。
【表】
実施例 ７
実施例６に示された第５表中のβ−シクロデキ
ストリン９ｍＭ添加における培養液を10ml採取
し、これを常温で2000rpm（回転数／分）の条件
で遠心分離した。遠心分離液の上清液を、100ml
容の密栓付き三角フラスコに６ml採取し、これに
酢酸エチル６mlを加えて、18℃、30分、200rpm
（回転数／分）の条件で振盪し、アセチル化反応
に供した。50ml容の分液ロートを用いて酢酸エチ
ル部分を分離採取し、実施例１と同様な方法に従
つてランカシジン群抗生物質を定量して、第６表
に示した。
ストリン９ｍＭ添加における培養液を10ml採取
し、これを常温で2000rpm（回転数／分）の条件
で遠心分離した。遠心分離液の上清液を、100ml
容の密栓付き三角フラスコに６ml採取し、これに
酢酸エチル６mlを加えて、18℃、30分、200rpm
（回転数／分）の条件で振盪し、アセチル化反応
に供した。50ml容の分液ロートを用いて酢酸エチ
ル部分を分離採取し、実施例１と同様な方法に従
つてランカシジン群抗生物質を定量して、第６表
に示した。
【表】
実施例 ８
実施例６と同様な方法で、ストレプトミセス・
ビオラチエオニガーIFO−14166の代りにストレ
プトミセスsp.6642−GC1（IFO−14172）を用いて
培養した。培養液中のランカシジン群抗生物質は
実施例１と同様の方法に従つて定量し第７表に示
す結果が得られた。
ビオラチエオニガーIFO−14166の代りにストレ
プトミセスsp.6642−GC1（IFO−14172）を用いて
培養した。培養液中のランカシジン群抗生物質は
実施例１と同様の方法に従つて定量し第７表に示
す結果が得られた。
【表】
実施例 ９
実施例８に示された第７表中のβ−シクロデキ
ストリン4.5ｍＭ添加における培養液を10ml採取
し、実施例７と同様な条件でアセチル化反応に供
し、第８表に示す結果が得られた。
ストリン4.5ｍＭ添加における培養液を10ml採取
し、実施例７と同様な条件でアセチル化反応に供
し、第８表に示す結果が得られた。
Claims (1)
- １ ストレプトミセス属に属するランカシジン生
産菌の培養によりランカシジンを製造する方法に
おいて、培地中にシクロデキストリンを存在せし
めることを特徴とするランカシジンの改良製造
法。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57061342A JPS58179496A (ja) | 1982-04-12 | 1982-04-12 | ランカシジンの改良製造法 |
| CA000425213A CA1190165A (en) | 1982-04-12 | 1983-04-05 | Lankacidins production |
| EP83301940A EP0091781B1 (en) | 1982-04-12 | 1983-04-06 | Improvement in lankacidins productions |
| US06/482,552 US4480033A (en) | 1982-04-12 | 1983-04-06 | Lankacidins production |
| DE8383301940T DE3367618D1 (en) | 1982-04-12 | 1983-04-06 | Improvement in lankacidins productions |
| ZA832470A ZA832470B (en) | 1982-04-12 | 1983-04-08 | Lankacidins production |
| KR1019830001508A KR920009510B1 (ko) | 1982-04-12 | 1983-04-11 | 란카시딘의 개량 제조방법 |
| DK158983A DK160510C (da) | 1982-04-12 | 1983-04-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af lankacidin-antibiotika |
| ES521361A ES8502159A1 (es) | 1982-04-12 | 1983-04-11 | Un metodo para preparar un derivado 14-acilico de lankacidina. |
| HU831253A HU192960B (en) | 1982-04-12 | 1983-04-11 | Process for the imcrease of lankacidine production |
| SG860/88A SG86088G (en) | 1982-04-12 | 1988-12-06 | Improvement in lankacidins productions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57061342A JPS58179496A (ja) | 1982-04-12 | 1982-04-12 | ランカシジンの改良製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58179496A JPS58179496A (ja) | 1983-10-20 |
| JPS6314950B2 true JPS6314950B2 (ja) | 1988-04-02 |
Family
ID=13168356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57061342A Granted JPS58179496A (ja) | 1982-04-12 | 1982-04-12 | ランカシジンの改良製造法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4480033A (ja) |
| EP (1) | EP0091781B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58179496A (ja) |
| KR (1) | KR920009510B1 (ja) |
| CA (1) | CA1190165A (ja) |
| DE (1) | DE3367618D1 (ja) |
| DK (1) | DK160510C (ja) |
| ES (1) | ES8502159A1 (ja) |
| HU (1) | HU192960B (ja) |
| SG (1) | SG86088G (ja) |
| ZA (1) | ZA832470B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4914206A (en) * | 1985-10-06 | 1990-04-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Lankacidin derivatives and production thereof |
| ES2058057T3 (es) * | 1985-12-05 | 1994-11-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derivados de lancacidina y su produccion. |
| ATE87036T1 (de) * | 1986-11-28 | 1993-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureestern. |
| US5217952A (en) * | 1988-02-02 | 1993-06-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptides WS-9326a and WS-9326b, derivatives thereof and uses thereof |
| US5436140A (en) * | 1988-02-02 | 1995-07-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing WS-9326A and WS-9326B |
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| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| WO2005073223A1 (ja) * | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | マクロライド系化合物の安定化方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DK117626C (da) * | 1967-05-18 | 1970-10-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af det antibiotiske stof T-2636 eller dets komponenter. |
| JPS4810442B1 (ja) * | 1968-10-26 | 1973-04-03 |
-
1982
- 1982-04-12 JP JP57061342A patent/JPS58179496A/ja active Granted
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1983
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- 1983-04-06 EP EP83301940A patent/EP0091781B1/en not_active Expired
- 1983-04-06 US US06/482,552 patent/US4480033A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1983-04-11 HU HU831253A patent/HU192960B/hu unknown
- 1983-04-11 KR KR1019830001508A patent/KR920009510B1/ko not_active Expired
- 1983-04-11 DK DK158983A patent/DK160510C/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-06 SG SG860/88A patent/SG86088G/en unknown
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