JPS63154671A - ピリダジノン誘導体又はその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は強心剤として有用な新規なビリダジノン誘導体
またはその塩類に関する。

（従来の技術と発明が解決しようとする問題点）強心剤
は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を有し、
従来種々の薬剤が心不全の治療に利用されている。

しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となったりあるいはその強心作用が一過性で
かつ経口投与に適さないといった不都合を有するものが
多い。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは強心剤として活性が高くかつ効果の持続性
が十分発揮できる化合物の探索を行ない本発明に到達し
た。

すなわち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）：（上記式
中で、Ｒ１は水素原子又はＯ１％Ｏ，のアルキル基を表
わし　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子、Ｃ１６−ａ
、のアルコキシ基又は水酸基を表わす。なお　Ｒ２、Ｒ
１１およびＲ４のうち２つが一緒になって−ｏ−ｃａ、
−ｏ−１又は−〇−ＯＨ，ｃａ２−０−を形成してもよ
い。また、ｍＦｉＯ−弘の整数を表わし、ｎは／〜弘の
整数を表わす。さらに点線は単結合又は二重結合を表わ
す。） で示されるピリダジノン誘導体またはその塩類に存する
。

以下、本発明の詳細な説明する。

上記一般式（１）においてＲ１の具体例としては水素原
子；メチル、エチル、プロピル等のＣ１〜Ｃ５のアルキ
ル基が挙げられる。Ｒ２、ＨａおよびＲ４としては水素
原子；水酸基又はメトキシ、エトキシ、プロポキシ等の
０１〜Ｃ５のアルコキシ基が挙げられ、これらのうちの
２つが一緒になって一〇−ＯＨ，−０−又は−〇−０）
１２０Ｅ、−〇−を形成してもよい。

一般式（ｉ）で示されるピリダジノン誘導体の具体例と
しては、例えば以下のような化合物が挙げられる。

〇 また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類も本発明
の範囲に包含される。上記の塩類としては塩酸、リン酸
等の鉱酸の塩および乳酸、酢酸等の有機酸の塩が挙げら
れる。これらの化＝　８− 合物はいずれも強心剤として有用である。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明におけるビリダジノン誘導体は、例えば次の様な
経路で製造される。

（Ｉｔ）　　　　　　　　　　　（ｍ）（Ｉ） 原料であるアミン（上記一般式ｍ）は、以下の経路に従
って合成される。

Ｒ１ （Ｉｆり （ＩＩＩ） 〔上記式中で、Ｒ１、Ｒｇ、　Ｒ’％Ｒ’、ｍ％ｎ　　
および点線は既に上記一般式（１）で定義したとおシで
ある。また、上記反応式／）、、２）および３）中のＸ
はハロゲン原子を表わし、Ａは、窒素原子の保護基、例
えばシック塩基、ベンジルオキシカルボニル基％　ｔ−
ブトキシカルボニル基およびフタロイル基等を表わす。

〕 上記したとおシ、カルボン酸（ＩＩ）とアミン（Ｉ）と
のアミド結合生成反応にょシ上記一般式（Ｉ）の化合物
を製造できる。

−１よ− このアミド結合生成の方法としては例えば（イ）混合酸
無水物法、すなわちカルボン酸（ＩＩ）　Ｋアルキルハ
ロカルボン酸を反応させ混合酸無水物とし、これにアミ
ン（ＩＩＩ）を反応させる方法、（ロ）カルボジイミド
決、すなわちカルボン酸（ＩＩ）とアミン（ＩＩ）をジ
シクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤の存在下縮
合させる方法、ｅ→その他カルボン酸ハライド法、活性
エステル法等などが挙げられ、このうち混合酸無水物法
が最も好ましい。

混合酸無水物は、塩基性化合物（トリエチルアミン、ピ
リジン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機塩基；炭
酸カリウム力どの無機塩基）の存在下カルボン酸（■）
とアルキルハロカルボン酸をテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、トルエン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメチ
ルホルムアミド又はジメチルアセトアミドなど混合酸無
水物法に慣用の溶媒中又はそれらの混合溶媒中で反応さ
せることによシ製造する。

反応温度は一２００〜１００℃程度であシ、反１２一 応待間は５〜１０時間程度である。

得られる混合酸無水物は通常単離することなくアミン（
Ｉｔ）と反応させることができる。アミン（ＩＩＩ）と
の反応は一り０℃〜１０θ’ＣＫてｊ分〜ＩＯ時間程度
で行なう。

カルボンｌ！ｌ！　Ｃｍ）は、ジャーナルオン　メジシ
ナルケεストリー（ＪｏＭａｄ、　Ｏｈｅｍ、　）　　
／　７巻２／／−２ｆｔ頁（／り２４Ｌ年）によって公
知の化合物である。

本発明に係る化合物を強心剤として用いる場合は、経口
、非経口の適当な投与方法によシ投与することができる
。

この場合、提供される形態としては、経口投与用には例
えは散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ビル、カプセル、液剤
等、非経口投与用には例え生 ばｌ剤、懸濁液、液剤、乳剤、アンプルおよび注射液等
が挙げられる。勿論これらを組み合わせた形態でも提供
しうる。

製剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。

また、本発明化合物を強心薬として投与する量は、年令
、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期・間隔
、病状の程度、体調、医薬製剤の性質・調剤・種類、有
効成分の種類などを考慮して、医師によシ決定される。

例えば、経口投与の場合、体重７に９／日当シ、θ、７
〜／θ■／ｄ程度の投与量が選ばれるが、もちろんこれ
に制限されない。

（実施例） 以下、実施例によシ本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限シ、以下の実施例によっ
て限定されるものではない。

参考例／ ３．３ｔをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５θ１に溶解
後、トリエチルアミン／、？−を加え２０℃油浴上、５
時間加熱攪拌した。反応終了後、溶媒をエバポレーター
で濃縮し、残渣に水１００．ｌを加え、ついで生成物を
ジクロロメタン−１００に／で抽出した。ジクロロメタ
ン層を無水ｎａ２ｓｏ４　　で乾燥後、濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマト処理（溶媒：クロロホルム）
した。目的物を含む分画を集め濃縮し、目的物／、≠ｓ
ｆ（コ／％）を得た。

／、４’　Ｊ’　Ｐに、エタノール１００Ｍ！！と／Ｎ
−抱水ヒドラジン／エタノール／　Ｏｍヲ加ｊｔ　７　
。

℃油浴上、昼時間、加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を
エバポレーターで濃縮し、残渣に水ｊＯ肩１と／Ｎ−塩
酸１０ｐｔｌを加え、不溶物ｌｂ− をν去後、Ｐ液にＪＮ−ＮａＯＨを加え塩基性にした（
　ｐＨ中／θ）。目的物をジクロロメタンｓＯ−で３回
抽出し、ジクロロメタン層を集め、無水Ｎａ１ＳＯ４で
乾燥後濃縮し、淡褐色の固体として目的物Ｏ１り０９（
１０ｏ％）を得た。

参考例コ から目的物７．ｒ　、２　ｔ　（４！ｊ、ｉ％）を得た
。

参考例／　ｂ）と同様の操作によシ 水ヒドラジンへ２１と処理して目的物３．６７９　（７
ｊ、３％）を得た。

参考例３ とトルエン／２θｔｔｔｌの混合物を、水を共沸脱水で
除去しながら、還流下、２時間脱水反応を行いシッフ塩
基を潤製した。

この反応混合物を室温まで冷却後、 １０時間加熱攪拌した。７０時間後、との熱反応混合物
にθ、ｊｌＪ−塩酸２ｊ０−を加え、更に２０℃で７時
間加熱攪拌した。

反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル１００ｍ１を
加え分液した。水層を更に酢酸エチル／ｊｏ−で洗浄し
、水層を水冷後、９５％Ｎａ０ＨＪ’ｒを加え塩基性と
した。遊離した目的物をジクロロメタン／ＪＯｄ！で≠
回抽出し、有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃
縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマト処理（溶媒：クロロホ
ルム−クロロホルム／メタノール＝ｓ／／　）　ｌ、、
目的物を含む分画を集め濃縮し、淡褐色オイル状の目的
物Ｊ、Ｊ　ｊ　ｔ　（２７％）を得た。

参考例弘 Ｉ（Ｎ　Ｎ−（ａＦｉ、）、Ｎａ、　１０ｍ１．　　Ｑ
−ｃａｏ　７．／ｍ／とトルエンｊＯｄの混合物を、水
を共沸で除きながら、還流下、７時間、脱水反応させて
シック塩基を調製した。

／に、参ｖのトルエンλθｔｒｉの溶液を滴下した。

ついでジクロロメタン−〇〇−を加え、室温で２時間撹
拌した後、水／θ０ｒｔｔｌを加え、濃塩酸で酸性にし
た（　ｐＨＨＩ３゜室温で２時間攪拌後分液し、水層を
ジクロロメタンで洗浄し、氷冷後ｊ　Ｎ　−ＮａＯＨで
塩基性とした（　ｐＨキ７０）。遊動した目的物音ジク
ロロメタン１００ｙｎＪで３回抽出し、有機層な集め、
無水Ｎａ２８０４で乾燥後、濃縮し、粗目的物／２１（
Ｊ／％）を得た。この目的物は精製することなしに次工
程で使用した。

リチウムアルミニウムハイドライド／？とテトラヒドロ
フランＳＯ−の懸濁液中に室温で攪υ ３．０Ｖのテトラヒドロフラン１００ｔｎｌ溶液を加え
た。

この混合物をり０℃油浴上に移し、７時間還流下、攪拌
した。水冷後、水／、！、ｊＮ−ＮａＯＨ／ｍ／！と水
３ｄの順にゆっくり添加し、／時間攪拌した。不溶物を
炉去後、Ｐ液をエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト処理（溶媒：クロロホルム−クロロ
ホルム／メタノール＝！／／’）シ、目的物を含む分画
を集め濃縮し、淡褐色オイルとして目的物／、≠４ｆ（
ｊ／％）を得た。

２０一 実施例／ ホルムアミド、２０．／とテトラヒドロフラン２０１１
Ｌ／に溶解し、−２００〜−３θ℃に冷却後、トリエチ
ルアミン０．４ＬＦｄ！とクロロギ酸エチル０．３３ｒ
ｄを順次加え混合酸無水物を調製した。

この冷反応混合物Ｋ　ａＨ，ｏ−ｆ）ＮＮ−（（：＋Ｈ
２）２Ｎ島０、ｒ　／　？　（７）　Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１０ｙｄとテトラヒドロフラン／θｄの溶
液を加え。

−２θ℃で、２０分攪拌後徐々に室温まで昇温し２時間
反応を行った。反応混合物を濃縮後、残渣をシリカゲル
カラムクロマト処理（溶媒：クロロホルム−クロロホル
ム／メタノール＝　ｓＯ／／　）し、目的物を含む分画
を集め濃縮した。

残渣をエタノール、２０ｍ１に溶解し、氷冷後、／Ｎ−
塩ｅ／エタノール弘−を加え、ついで工−チル２００ｍ
１を添加し、析出した固体を枦取し、エーテル洗浄後乾
燥し、白色固体として目的物の塩酸塩を得た。

収量”、Ｏｆ！？、融点：、２７０’〜２７コ℃Ｉ　Ｒ
：　／ｌｒｏ、Ｉｎ−１ 実施例コ 合成 ０．２　Ｊ　ｆとＯＨ，０（（ＯＨ，−Ｎ　Ｎ−（Ｃ！
Ｈ，）山０，２　！ｔから白色固体として目的物の塩酸
塩を得た。

収量：０，３９９．　　融点：／り６°〜／９／℃ＩＲ
Ｅ／≦、ｆ　ＯＣＩＴＥ−” 実施例３ の合成 θ、に７ｖから白色固体として目的物の塩酸塩を得た。

収量二〇、３５１、　融点：コ２？０〜．ｚ３７℃Ｃ分
解）ＩＲ：　＃にθα−１ 実施例弘 の合成 Ｖから白色固体として目的物の塩酸塩を得た。

収量：θ、’；＃ｔ、　　融点：２／りｓｏ〜、２２３
℃（分ｊＩＪ！Ｆ）工Ｒ：　／　ｔｇ７０ｃＩｎ−’ −２４＝ 試験例／ 実施例７〜≠で得られた化合物の強心剤としての有用性
を、標準の薬理学試験方法で、例えば犬の摘出乳頭筋及
びモルモットの摘出左心房筋の収縮力の有意な増加を起
こし、また麻酔した犬の心臓収縮力の有意な増加を起こ
す点における有効性により実証する。薬理試験方法につ
き以下に述べる。

１　犬摘出乳頭筋交叉還流標本を用いる方法犬摘出乳頭
筋交叉還流標本は遠藤と橋本の方法〔アメリカン・ジャ
ーナル・オプ・フイジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊ
、Ｐｈｙｓｉｏｌ、）　２　／　Ｊ’巻１／≠５９−／
弘に３頁、／り７０年、アメリカ参照〕に従い作製した
。溶媒に溶解した化合物を、標本に近接動性し、乳頭筋
の収縮力に対する作用を記録した。

２　モルモット摘出左心房を用いる方法体重コ０θ〜３
θθＶの雄性モルモットの後頭部を殴打し、ただちに左
心房を摘出した。

左心房室口の部分を、！ｓ℃に保温したクレブス−ヘン
スライド液３θｄを満した臓器浴の底部に固定した。臓
器浴中のクレブス−ヘンスライド液にはり５％のＯ！と
５％のＣＯ２とからなる混合ガスを通気した。左心房の
心耳に糸をとりつけその糸の他端をトランスデユーサ−
につなぎ、等尺性張力を測定した。標本にはθ、ｊ　ｔ
の静止張力をかけた。標本を２本の白金電極を介して持
続／ミリ秒、閾値の７．５倍の電、圧の矩形波によシ／
秒間に２回の割合で電気的に駆動した。標本作製後３０
分間安定させた後、溶媒に溶解した化合物と臓器浴中に
加え、反応を記録した。

３　麻酔した犬を用いる方法 体重♂〜／ｊ４の雌雄雑犬を用いた。犬は３０■／ｋｇ
（静注）のベントパルビタールナトリウムで麻酔し、人
工呼吸を行った。左第四および第五肋間を開胸し、第五
肋骨は切除した。心のり膜を切開し、心臓を露出した。

上行大動脈に電磁流量計のプローブをとりつけ大動脈血
流量を測定し、それを心拍出量（ＣＯ）の概指数として
使用した。左心室にポリエチレンカニユーレを挿入し、
左心室内圧を測定し、それよシミ気的に左心室内圧の変
化率（ａｐ／ａｔ　）を求めた。右心室壁に歪測定ゲー
ジをとシつけ、右心室筋の収縮力（０ｏｎｔ　）を測定
した。全身血圧は左大腿動脈から測定した。心拍数は心
電図（第■誘導）よシ測定した。溶媒に溶解した化合物
は、左大腿静脈よシ靜脈内投与した。

上記した薬理試験を行ったとき、本発明に係る強心剤は
いずれも犬乳頭筋、モルモット左心房筋の収縮力を増加
させ、また麻酔犬の左心室内圧変化率の最大値（ｄｐ／
ｄｔ　ｍａｘ　）　０ｏｎｔ　、　Ｃ！Ｏの増加、すな
わち心臓収縮性の増加を引き起こした。

犬乳頭筋収縮力の増加率、モルモット左心房収縮力の増
加率、および麻酔犬の（１ｐ／ｄｔ　ｍａ：ｒ、０ｏｎ
ｔ、　Ｃｏの増加率を表７に示す。

（発明の効果） 以上の結果から明らかなとおシ、本発明の化合物は、強
心剤として有用である。

出　願　人　　三菱化成工業株式会社 代　理　人　　弁理士　長谷用　　　−ほか／名

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中で、Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿５の
   アルキル基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は、
   水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアルコキシ基又は水酸基を
   表わす。なお、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４のうち２つ
   が一緒になつて−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−、又は−Ｏ−ＣＨ
   ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−を形成してもよい。また、ｍは０〜
   ４の整数を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。さらに
   点線は単結合又は二重結合を表わす。） で示されるピリダジノン誘導体又はその塩類。