JPH033662B2 - - Google Patents
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Description
本発明は鎮痛剤として有用な２−ベンズアゾシ
ン誘導体及びその製法に係る。 従来のモルヒネ系鎮痛剤は癌痛の如く激烈な痛
みの軽減には必要とされるものの、麻薬性が高い
ために、長期投与や仮令短期投与であつても集中
投与を必要とする場合には適当なものとは云えな
い。蓋し、中毒症を惹起し場合によつては癈人に
至らしめる可能性を有しているからである。鎮痛
作用の強さと麻薬性との間には何等かの相関関係
が存在するようであり、事実従来非麻薬性と称さ
れて来た薬物の内でもその鎮痛作用が強力なもの
には現在では麻薬性の存在が認められているもの
がある。 従つて、現在渇望されている鎮痛剤は麻薬性が
なく、安全域が汎く且つ又作用の緩和なものであ
る。 本発明の目的はこの要望に副う鎮痛剤として有
用な化合物及びその製法を提供することにある。 本発明による化合物は、式 （式中R1は水素又はハロゲン原子を意味し、R2
は水素；低級アルキル基；シクロアルキル、テト
ラヒドロフルフリル又はフルオルベンゾイルにて
置換された低級アルキル基；低級アルケニル基；
アルキル置換低級アルケニル基；フエニルアルキ
ル基；ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンにて置換
されたフエニルアルキル基を意味する）にて２−
ベンズアゾシン誘導体又は薬理学的に認容し得る
その塩である。 上記の式（）にて示される化合物において、
低級アルキル基としてはメチル等を例示すること
ができ、シクロアルキルとしてはシクロプロピル
等を例示することができ、低級アルケニル基とし
てはアリル基等を例示することができ、ハロゲン
としては弗素等を例示することができる。 式にて示される化合物は文献未記載の新規物
質であつて、本発明方法によれば、式 （式中R1は前記の意味を有する）にて示される
化合物を還元処理すれば、R2が水素である式
の化合物が得られ、この化合物を (a) 蟻酸及びホルムアルデヒドと反応させれば、
R2がメチルである式の化合物が得られ、 (b) 式R3X（式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R3
は低級アルキル基；シクロアルキル、テトラヒ
ドロフルフリル又はフルオルベンゾイルにて置
換された低級アルキル基；低級アルケニル基；
アルキル置換低級アルケニル基；フエニルアル
キル基；ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンにて
置換されたフエニルアルキル基を意味する）に
て示される化合物と反応させれば、R2が低級
アルキル基；シクロアルキル、テトラヒドロフ
ルフリル又はフルオルベンゾイルにて置換され
た低級アルキル基；低級アルケニル基；アルキ
ル置換低級アルケニル基；フエニルアルキル
基；ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンにて置換
されたフエニルアルキル基である式の化合物
が得られ、又 (c) 式R4COX（式中Ｘは前記の意味を有し、R4
はシクロアルキル基；ハロゲン又はアセトキシ
にて置換されたフエニルメチル基を意味する）
にて示される化合物と反応させ且つ反応生成物
を還元処理すればR2がシクロアルキルメチル
基；ハロゲン又はヒドロキシにて置換されたフ
エネチル基である式の化合物 が得られる。 本発明方法の出発物質として使用される式の
化合物も新規物質であつて、９−アリール−６−
オキシイミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−
5H−ベンゾシクロペンテン−５−オンから出発
して下記反応の式に従い合成することができる。 （式中R1は前記の意味を有する） 上記反応に於て出発物質として用いられている
９−アリール−６−オキシイミノ−６，７，８，
９−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロペンテン
−５−オンはベンゾフエノンから出発して下記反
応式に従い合成することができる〔“J.Org.
Chem.”第23巻第344頁（1958年）及び“J.Med.
Chem.”第17巻第1316頁（1974年）参照〕 （式中R1は前記の意味を有する） 次に、参考例、製造例及び薬理試験に関連して
本発明を更に詳細に説明する。 参考例 １ ｏ−（α−フエニル−γ−シアノプロピル）−安
息香酸 NaOH20ｇの水溶液220mlに、９−フエニル−
６−オキシイミノ−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−５−オン28.8
ｇ（0.109モル）を懸濁させ、撹拌下に13〜18℃
で塩化トシル48ｇのC6H6溶液180mlを1.5時間で
添加し、更に室温で２時間撹拌した後に水層を分
取し、C6H6層をNaOH溶液で抽出し、両者を合
併し、10％HClで酸性となし、析出結晶を取
し、エチルエーテルから再結晶すれば、融点111
〜３℃の無色針状晶として所望化合物24.0ｇ
（83.3％）が得られる。 元素分析値：C17H15NO2 計算；C76.96 H5.70 N5.28 実測；C77.01 H5.72 N5.28 IRνKBr naxcm-1：2250（Ｃ≡Ｎ） 1695（Ｃ≡Ｏ） 参考例 ２ ｏ−〔α−（ｏ−クロルフエニル）−γ−シアノ
プロピル〕−安息香酸 ９−（ｏ−クロルフエニル）−６−オキシイミノ
−６，７，８，９−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロペンテン−５−オンから出発し、参考例１
に従い合成された。 結晶形態：無色針状晶（エチルエーテルから再結
晶） 融点：162〜４℃ 元素分析：C17H14ClNO2 計算；C68.12 H4.71 N4.67 実測；C67.84 H4.64 N4.73 参考例 ３ ｏ−〔α−（ｐ−クロルフエニル）−γ−シアノ
プロピル〕−安息香酸 ９−（ｐ−クロルフエニル）−６−オキシイミノ
−６，７，８，９−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロペンテン−５−オンから出発し、参考例１
に従い合成された。 結晶形態：無色針状晶（酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ンより再結晶） 融点：138〜41℃ 元素分析：C17H14ClNO2 計算；C68.12 H4.71 N4.67 実測；C68.08 H4.69 N4.59 参考例 ４ ２−（α−フエニル−ω−アミノブチル）−安息
香酸 ｏ−（α−フエニル−γ−シアノプロピル）−安
息香酸（参考例１）10.0ｇ（37.7ミリモル）をエ
タノール500mlに溶解させ、水100ml、濃HCl5ml
及びpt−O20.9ｇを添加し、水素ガスを導入し、
30℃で撹拌しつつ３時間反応させた。触媒を去
し、液を減圧下に濃縮乾涸させた。得たる樹脂
様物をアセトンで結晶化させ取し、メタノー
ル／メチルエチルケトンより再結晶させれば、融
点183〜５℃の無色プリズム晶として所望化合物
の塩酸塩9.51ｇ（82.5％）が得られる。 元素分析：C17H19NO2・HCl 計算；C66.77 H6.59 N4.58 実測；C66.36 H7.36 N4.39 66.71 7.44 4.46 IRνKBr naxcm-1：1705（Ｃ＝Ｏ） 上記塩酸塩3.05ｇ（10ミリモル）を水10mlに加
熱溶解させ、AcONa・3H2O1.4ｇ（10.3ミリモ
ル）の水溶液４mlを添加し、析出結晶を取し、
液を５c.c.に減圧濃縮し、冷後に析出する結晶を
取し、これら結晶を合併し、メタノール／ジメ
チルホルムアミドより再結晶させれば、融点254
〜７℃の無色プリズム晶として遊離塩基が得られ
る。 元素分析：C17H19NO2 計算；C75.81 H7.11 N5.20 実測；C75.93 H7.03 N5.12 IRKBr naxcm-1：3100〜2400（N+）、 1555（Ｃ＝Ｏ） 参考例 ５ ６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン−１−オン ｏ−（α−フエニル−ω−アミノブチル）安息
香酸（参考例４）2.0ｇと、ダウサム
（Dowtherm）Ａ（商品名）10mlとをN2気流下に
金属浴で240〜50℃において６時間加熱し、冷後
にｎ−ヘキサン80mlを添加して溶液部と樹脂様部
とに分けた。 溶液部についてはシリカゲルカラム（ｎ−ヘキ
サン）で処理してダウサムを除去した後にCHCl3
留出部を取得し、又樹脂様部に関してはシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（CHCl3）で精製
し、これらを合併し、溶媒を減圧留去し、エーテ
ル不溶部を採取し、メタノールより再結晶すれ
ば、融点219〜20℃の無色針状晶として所望化合
物485mg（26％）が得られる。 元素分析：C17H17NO 計算；C81.24 H6.82 N5.57 実測；C80.99 H6.91 N5.53 IRνKBr naxcm-1：1630（Ｃ＝Ｏ）、 3310（NH） 参考例 ６ ６−（ｐ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン−
１−オン ｏ−〔α−（ｐ−クロルフエニル）−γ−シアノ
プロピル〕−安息香酸（参考例３）から出発し、
参考例４及び５に記載の方法に従い合成された。 収率：35％ 融点：251〜３℃ 元素分析：C17H16ClNO 計算；C71.45 H5.64 N4.90 実測；C71.75 H5.66 N4.93 参考例 ７ ６−（ｏ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン−
１−オン ｏ−〔α−（ｏ−クロルフエニル）−γ−シアノ
プロピル〕−安息香酸（参考例２）から出発し、
参考例４及び５に記載の方法に従い合成された。 収率：70％ 融点：219.5〜21.5℃ 元素分析：C17H16ClNO 計算；C71.45 H5.64 N4.90 実測；C71.74 H5.65 N4.84 製造例 １ ６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン ６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン−１−オン（参考
例５）500mg（２ミリモル）を無水テトラヒドロ
フラン50mlに溶解させ、氷冷下にLiAlH4500mgを
添加し20時間に亘り還流処理した。得られる油状
物をアルミナカラムクロマトグラフイー
（CH2Cl2）により分離精製した後に塩酸塩とな
し、メタノール／メチルエチルケトンより再結晶
させれば融点275.5〜７℃の無色プリズム晶とし
て目的化合物の塩酸塩478mg（84.2％）が得られ
る。これは常法によに遊離塩基となすことができ
る。 塩酸塩 元素分析：C17H21N・HCl・１／2H2O 計算；C72.20 H7.48 N4.95 実測；C72.49 H7.27 N4.84 NMR（CD3OD）δppm： 7.7〜6.7 9H、ｍ ｍ＞フエニル） 7.50 4.65（3H、ABq、C1−CH2とC6−Ｈが重量） 3.35〜3.1（2H、ｍ、C3−CH3） 2.5〜1.85（4H、ｍ、C4−CH2及びC5−CH2） 遊離塩基 NMR（CD3Cl）δppm： 7.5〜6.7 （9H、ｍ、 ｓ、フエニル） 7.45 4.95〜4.55（1H、ｍ、C6−CH） 4.16（2H、ABq Ｊ＝14Hz、C1−CH2） 3.05〜2.7（2H、ｍ、C3−CH2） 2.3〜1.5（4H、ｍ、C4−CH2及びC5−CH2） 製造例 ２ ６−フエニル−２−メチル−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン ６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン塩酸塩（製造例
１）1.23ｇ（４ミリモル）から得た遊離塩基と、
90％HCO2H1.08ｇと、37％HCHO682mgとを撹
拌しつつ90〜100℃に３時間保つた後に（最初の
５分間は発泡が認められる）、反応混合物に水400
mlを添加し、次に濃アンモニア水を添加してアル
カリ性となした。このアルカリ溶液をエーテル抽
出し、水洗し、Na2SO4乾燥し、溶媒を留去し
た。得たる油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（エーテル）で分離精製した後に塩酸塩
となす。メタノール／メチルエチルケトンから再
結晶すれば、融点263.3〜４℃（分解）の無色針
状晶として目的物質の塩酸塩1.25ｇ（96.7％）が
得られる。この塩は常法により遊離塩基となすこ
とができる。 塩酸塩 元素分析：C18H21N・CHl 計算；C75.11 H7.70 N4.87 実測；C74.99 H7.71 N4.63 NMR（CD3OD）δppm： 8.0〜7.1 （9H、ｍ、 ｓ、フエニル） 7.66 4.85（3H、ABq、Ｊ＝15Hz、C1−CH2、C6−
CH） 3.55〜3.3（2H、ｍ、C3−CH2） 3.13（3H、ｓ、Ｎ−CH3） 2.5〜1.8（4H、ｍ、C4−CH2、C5−CH2） 誘離塩基 NMR（CDCl5）δppm： 7.6〜6.8 （9H、ｍ、 ｓ、フエニル） 7.56 5.1〜4.7（1H、ｍ、C6−Ｈ） 4.01（2H、ABq、Ｊ＝15Hz、C1−CH2） 2.9〜2.6（2H、ｍ、C3−CH2） 2.46（3H、ｓ、Ｎ−CH3） 2.3〜1.3（4H、ｍ、C4−CH2、C5−CH2） 製造例 ３ ６−フエニル−２−アリル−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン ６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン（製造例１）1.23
ｇ（4.5ミリモル）と、NaHCO31.134ｇ（13.5ミ
リモル）と、アリルブロミド0.569ｇ（4.7ミリモ
ル）とをジメチルホルムアミド50mlに添加し撹拌
しつつ５時間に亘り還流処理した。冷後に反応混
合物を大量の水で希釈し、エーテル抽出し、水洗
し、エーテル層を３％塩酸で抽出し、塩酸層を濃
アンモニア水でアルカリ性とし、エーテル抽出
し、水洗し、乾燥し、溶媒を留去させた。得たる
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（エーテル）で分離精製した後に塩酸塩とし、メ
チルエチルケトンより再結晶させれば融点118.5
〜20℃の無色プリズム晶として目的化合物の塩酸
塩1.273ｇ（90.3％）が得られる。この塩は常法
により遊離塩基となすことができる。 塩酸塩 元素分析：C20H23N・HCl 計算；C76.53 H7.71 N4.46 実測；C76.31 H7.61 N4.26 NMR（CD3OD）δppm： 7.9〜6.8 （9H、ｍ、 ｓ、フエニル） 7.59 6.6〜5.6（3H、ｍ、ビニル） 4.82（3H、ABq、Ｊ＝15Hz、C1−CH2C6−Ｈ） 4.2〜3.95（2H、ｍ、アリル−Ｈ） 3.5〜3.2（2H、ｍ、C3−CH2） 2.5〜1.8（4H、ｍ、C4−CH2、C5−CH2） 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.5〜6.7 （9H、ｍ、 ｓ、フエニル） 7.46 6.5〜5.75、 5.5〜5.1（3H、ｍ、ビニル） 4.01（2H、ABq、C1−CH2） 3.3〜3.05（2H、ｍ、アリル−Ｈ） 2.9〜2.6（2H、ｍ、C3−CH2） 2.2〜1.7 ｍ、 （4H、C4−CH2、 1.7〜1.3 ｍ、 C5−CH2） 製造例 ４ ６−フエニル−２−（３−メチル−２−ブテニ
ル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−２−ベンズアゾシン（塩酸塩） アリルブロミドの代りに３−メチル−２−ブテ
ニルブロミドを用いた以外は製造例３に従い合成
された。 収率：81.7％ 融点：201〜３℃（分解） 元素分析：C22H27N・HCl 計算；C77.28 H8.25 N4.10 実測；C77.06 H8.01 N3.84 製造例 ５ ６−フエニル−２−テトラヒドロフルフリルメ
チル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
ベンズアゾシン（蓚酸塩） アリルブロミドの代りにテトラヒドロフルフリ
ルメチルブロミドを用いた以外は製造例３に従い
合成された。 収率：56.7％ 融点：185〜７℃ 元素分析：C22H27NO・C2H2O4 計算；C70.05 H7.10 N3.40 実測；C69.83 H7.17 N3.13 製造例 ６ ６−フエニル−２−フエネチル−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシ
ン ６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン（製造例１）の塩
酸塩1.23ｇ（4.5ミリモル）と、トリエチルアミ
ン1.212ｇ（12ミリモル）とをクロロホルム30ml
に溶解させ、氷冷下にフエニルアセチルクロリド
770mg（4.98ミリモル）のCHCl3溶液20mlを30分
間で滴下し、室温で２時間に亘り撹拌した。溶媒
を減圧下に留去させ、残渣に無水テトラヒドロフ
ラン50mlを添加し、氷冷下にLiAlH41.2ｇを添加
し撹拌しつつ５時間に亘り還流処理した。冷後水
で分解し、エーテル抽出し、水洗し、Na2SO4乾
燥し、溶媒を留去させ、得たる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（エーテル）で分離
精製した後に塩酸塩となした。メタノール／メチ
ルケトンより再結晶させれば、融点210〜３℃
（分解）の無色プリズム晶として目的物質の塩酸
塩1.391ｇ（81.8％）が得られる。この塩は常法
により遊離塩基となすことができる。 塩酸塩 元素分析：C25H27N・HCl 計算；C79.45 H7.47 N3.71 実測；C79.01 H7.49 N3.68 NMR（CD3OD）δppm： 7.6〜6.7 7.32（14H、ｍ、 ｓ、 ｓ、フエニル） 7.36 4.72（2H、ｑ、Ｊ＝14Hz、C1−Ｈ、C6−Ｈ） 3.55〜3.1（4H、ｍ、C3−CH2、Ｎ−ＣH2 −Ｃ
−フエニル） 2.3〜1.8（4H、ｍ、C4−CH2、C5−CH2） 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.4〜6.6 7.24（14Hz、ｍ、 ｓ、 ｓ、フエニル） 7.27 4.9〜4.6（1H、ｍ、C6−Ｈ） 4.02（2H、ABq、Ｊ＝14Hz） 4.1〜3.5（2H、ｍ、C1−CH2） 3.0〜2.6（4H、ｍ、C3−CH2、Ｎ−ＣH2 −Ｃ−
フエニル） 2.2〜1.0（4H、ｍ、C4−CH2、C5−CH2） 製造例 ７ ２−フエネチル−６−（ｏ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシン（塩酸塩） 出発物質として６−（ｏ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例16参照）を使用した点以外
は製造例６に従い合成された。 収率：64.5％ 融点：245〜50℃（分解） 元素分析：C25H26ClH・HCl 計算；C72.81 H6.60 N3.40 実測；C72.91 H6.70 N3.24 製造例 ８ ２−（ｐ−ヒドロキシフエネチル）−６−（ｏ−
クロルフエニル）−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−２−ベンゾアゾシン（塩酸塩） 出発物質として６−（ｏ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンゾアゾシン（製造例16参照）が使用された点及
びフエニルアセチルクロリドの代りにｐ−アセト
キシフエニルアセチルクロリドが使用された点を
除き製造例６に従い合成された。 収率：67.7％ 融点：290〜５℃（分解） 元素分析：C25H26ClNO・HCl 計算；C70.09 H6.35 N3.27 実測；C69.85 H6.39 N3.01 製造例 ９ ２−（ｍ−ヒドロキシフエネチル）−６−（ｏ−
クロルフエニル）−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン（塩酸塩） 出発物質として６−（ｏ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例16参照）が使用された点及
びフエニルアセチルクロリドの代りにｍ−アセト
キシフエニルアセチルクロリドが使用された点を
除き、製造例６に従い合成された。 収率：81.5％ 融点：262〜70℃（分解） 元素分析：C25H26ClNO・HCl 計算；C70.09 H6.35 N3.27 実測；C70.10 H6.42 N3.11 製造例 10 ２−フエネチル−６−（ｐ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシン（塩酸塩） 出発物質として６−（ｐ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例17参照）を使用した点以外
は製造例６に従い合成された。 収率：72％ 融点：228〜33℃ 元素分析：C25H26ClN・HCl 計算；C72.81 H6.60 N3.40 実測；C73.09 H6.40 N3.39 製造例 11 ２−（ｐ−クロルフエネチル）−６−（ｐ−クロ
ルフエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン（塩酸塩） 出発物質として６−（ｐ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例17参照）が使用された点及
びフエニルアセチルクロリドの代りにｐ−クロル
フエニルアセチルクロリドが使用された点を除き
製造例６に従い合成された。 収率：57.2％ 融点：268〜72℃（分解） 元素分析：C25H25Cl2N・HCl 計算；C67.20 H5.86 N3.13 実測；C67.14 H5.71 N3.16 製造例 12 ２−（ｐ−ヒドロキシフエネチル）−６−（ｐ−
クロルフエニル）−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン（塩酸塩） 出発物質として６−（ｐ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例17参照）が使用された点及
びフエニルアセチルクロリドの代りにｐ−アセト
キシフエニルアセチルクロリドが使用された点を
除き製造例６に従い合成された。 収率：57.2％ 融点：268〜73℃ 元素分析：C25H26ClNO・HOl 計算；C70.09 H6.35 N3.27 実測；C70.14 H6.12 N3.24 製造例 13 ２−（ｍ−ヒドロキシフエネチル）−６−（ｐ−
クロルフエニル）−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン（塩酸塩） 出発物質として６−（ｐ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例17参照）が使用された点及
びフエニルアセチルクロリドの代りにｍ−アセト
キシフエニルアセチルクロリドが使用された点を
除き製造例６に従い合成された。 収率：89.5％ 融点：245〜51℃ 元素分析：C25H26ClNO・HCl 計算；C70.09 H6.35 N3.27 実測；C70.28 H6.49 N3.01 製造例 14 ２−（ｐ−クロルフエネチル）−６−フエニル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシン（塩酸塩） フエニルアセチルクロリドの代りにｐ−クロル
フエニルアセチルクロリドが使用された点を除き
製造例６に従い合成された。 収率：91.7％ 融点：251〜６℃（分解） 元素分析：C25H26NCl・HCl 計算；C72.81 H6.60 N3.40 実測；C72.73 H6.48 N3.44 製造例 15 ２−（ｐ−ヒドロキシフエネチル）−６−フエニ
ル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
２−ベンズアゾシン（塩酸塩） フエニルアセチルクロリドの代りにｐ−アセト
キシフエニルアセチルクロリドが使用された点を
除き製造例６に従い合成された。 収率：73.3％ 融点：226〜９℃（分解） 元素分析：C25H27NO・HCl 計算；C76.22 H7.16 N3.56 実測；C76.50 H7.12 N3.57 製造例 16 ２−シクロプロピルメチル−６−フエニル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシン（塩酸塩） フエニルアセチルクロリドの代りにシクロプロ
パンカルボニルクロリドが使用された点を除き製
造例６に従い合成された。 収率：83.1％ 融点：195〜７℃ 元素分析：C21H25N・HCl 計算；C76.92 H7.99 N4.27 実測；C76.76 H8.11 N4.06 参考例 ８ ｏ−〔α−（ｏ−クロルフエニル）−ω−アミノ
ブチル〕−安息香酸 ｏ−〔α−（クロルフエニル）−γ−シアノプロ
ピル〕−安息香酸１ｇ（3.34ミリモル）を酢酸140
mlに溶解させ、濃HCl16.7mlとPt−C100mgとを添
加し、水素気流下に室温で７時間に亘り撹拌し
た。 触媒を別し、液を減圧濃縮し、得たる残渣
をエタノール水溶液に溶解させ、酢酸ナトリウム
溶液にて中和すれば所望化合物750mg（74％）が
得られる。エタノールから再結晶させれば融点
270〜２℃（分解）の無色プリズム晶となる。 元素分析：C17H18ClNO2・１／2H2O 計算；C65.27 H6.12 N4.48 実測；C65.31 H6.02 N4.23 IRνKBr naxcm-1：1530（Ｃ＝Ｏ） MS（ｍ／ｅ）：303（M+） この化合物は参考例５記載の方法に準じて処理
することにより６−（ｏ−クロルフエニル）−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズ
アゾシン−１−オンに変ずることができる。 参考例 ９ ｏ−〔α−（ｐ−クロルフエニル）−ω−アミノ
ブチル〕−安息香酸 ｏ−〔α−（ｐ−クロルフエニル）−γ−アミノ
プロピル〕−安息香酸より出発し参考例８に従い
合成された。 収率：81.5％ 融点：267〜71℃（分解） 元素分析：C17H18ClNO2 計算；C67.19 H5.97 N4.61 実測；C67.28 H6.08 N4.65 この化合物は参考例５記載の方法に準じて処理
することにより６−（ｏ−クロルフエニル）−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズ
アゾシン−１−オンに変ずることができる。 製造例 17 ６−（ｏ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン ６−（ｏ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン−１
−オン（参考例８参照）１ｇ（3.50ミリモル）を
テトラヒドロフラン35mlに添加し氷冷下に
NaBH41ｇ（26.4ミリモル）を添加し、次いで
BF3−エチルエーテル1.7ml（13.5ミリモル）を15
分間で添加し、氷冷下で更に15分間撹拌し、室温
となして30分間撹拌し、その後２時間に亘り還流
処理した。 反応混合物を氷水300ml中に徐々に注入し、
CHCl3抽出し、CHCl3層を分離水洗し、Na2SO4
乾燥し、乾燥剤を別し、液よりCHCl3を留去
し、得たる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（CHCl3〜CHCl3／エタノール＝１／１）
で分離精製し、Rf＝0.9（酢酸エチル／エタノール
＝１／１）の未知物質915mgとRf＝0.1（エタノー
ル／CHCl3＝１／１）の目的物質130mgとを得た。 未知物質分をN2気流下に200〜230℃で45分間
加熱し、短カラムシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（エタノール／CHCl3＝１／１）を通した
処、Rf＝0.1の目的物質670mgが更に得られた。 上記目的物質を合併し、塩酸塩となし、メチル
エチルケトンから結晶化すれば、目的物質の塩酸
塩800mg（74.2％）が得られる。この塩は常法に
より遊離塩基に変ずることができる。 塩酸塩 結晶形態：無色プリズム晶 融点：216〜20℃ 元素分析：C17H18ClN・HCl 計算；C66.24 H6.21 N4.54 実測；C66.49 H6.22 N4.42 IRνKBr naxcm-1：2600（M+） 遊離塩基 MS（CI−NH3、ｍ／ｑ）：272（Ｍ＋１）+ NMR（CDCl3）δppm： 7.7〜6.2（8H、ｍ、Ar−Ｈ） 5.2〜4.6（1H、ｍ、C6−Ｈ） 4.1（2H、ABq、Ｊ＝14.0Hz、Δν＝24.2Hz、C1
−H2） 3.2〜2.7（2H、ｍ、C3−H2） 2.4〜0.7（4H、ｍ、C4−H2、C5−H2） 2.03（1H、ｓ、NH） 製造例 18 ６−（ｐ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン
（塩酸塩） ６−（ｐ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン−１
−オン（参考例９参照）から出発して、製造例17
に従い合成された。 収率：76.9％ 融点：300〜５℃（分解） 元素分析：C17H18ClN・HCl 計算；C66.24 H6.21 N4.54 実測；C65.81 H6.13 N4.49 製造例 19 ２−（ｐ−アミノフエネチル）−６−（ｐ−クロ
ルフエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン ６−（ｐ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン塩酸
塩（製造例18）3.08ｇ（10.0ミリモル）と、ｐ−
ニトロフエネチルブロミド3.45ｇ（15.0ミリモ
ル）と、NaHCO32.52ｇ（30.0ミリモル）と、ジ
メチルホルムアミド50mlとの混合物を100〜105℃
で15時間に亘り撹拌した。反応混合物を水200ml
に投入し、エチルエーテル抽出し（４回）、水洗
し、Na2SO4乾燥し、減圧濃縮すれば黄褐色油状
物4.5ｇが得られる。 この油状物を短シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（エチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／
１）にて分離精製し塩酸塩とし、メタノール／メ
チルエチルケトンから再結晶すれば、融点245〜
８℃（分解）の無色プリズム晶として２−（ｐ−
ニトロフエネチル）−６−（ｐ−クロルフエニル）
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシンの塩酸塩3.32ｇ（70.6％）が得ら
れる。 この塩2.50ｇ（5.48ミリモル）をジメチルホル
ムアミド50mlに溶解させ、５％Pd−C300mgを添
加し、水素気流下に室温で７時間に亘り撹拌し
た。 反応混合物を水200ml中に投入し、NH3水でア
ルカリ性となし、エチルエーテルにて希釈した後
に触媒を別し、エチルエーテル抽出し（４回）、
水洗し、Na2SO乾燥し、減圧濃縮すれば黄色油
状物2.3ｇが得られる。この油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（シリカゲル100ｇ、
トリエチルアミン／酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝
１／１／10〜１／２／10）で分離精製すれば、融
点258〜63℃（分解）の無色プリズム晶として目
的物質の塩酸塩1.68ｇ（66％）が得られる。この
塩は常法により遊離塩基に変ずることができる。 塩酸塩 元素分析：C25H27ClN2・2HCl 計算；C64.73 H6.30 N6.04 実測；C64.18 H6.29 N5.76 IRνKBr naxcm- 1：2780（NH3 +）、 2580（NH+） 遊離塩基 IRνKBr naxcm-1：3360（NH2） NMR（CDCl3）δppm： 7.5〜6.5（12H、ｍ、Ar−Ｈ） 5.0〜4.6（1H、ｍ、C6−Ｈ） 4.02（2H、ABq、Ｊ＝14.0Hz、Δν＝22Hz、C1−
Ｈ） 3.40（2H、幅広ｓ、NH2） 3.0〜2.5（6H、ｍ、C3−Ｈ及びNCH2 ＣH2 Ar） 2.4〜1.2（4H、ｍ、−CH2−） 製造例 20 ２−（ｐ−アミノフエネチル）−６−フエニル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシン（塩酸塩） ６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン（製造例１）から
出発した以外は製造例19と同様にして合成され
た。 収率：52.1％ 融点：283〜７℃（分解） 元素分析：C25H28N2・2HCl・1/2H2O 計算；C68.48 H7.13 N6.39 実測；C68.20 H7.09 N6.12 製造例 21 Ｅ−エチル−４〔〔４−〔２−（１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−６−フエニル−２−ベ
ンズアゾシン−２−イル）エチル〕フエニルア
ミノ〕−４−オキソ−２−ブテノアート アルゴン気流下に２−（ｐ−アミノフエネチル）
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６−
フエニル−２−ベンズアゾシン（製造例20）1.60
ｇ（4.49ミリモル）をテトラヒドロフラン70ml中
に溶解させ、０℃でエチル−３−（クロルホルミ
ル）アクリラート803mg（4.94ミリモル）のテト
ラヒドロフラン溶液を45分間で添加し、更に30分
間に亘り撹拌した。 析出結晶を取し、NH3水でアルカリ性とな
し、CH2Cl2抽出し、水洗し、Na2SO4乾燥し、減
圧濃縮し、短シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（エチルエーテル）すれば、黄色油状物2.06ｇ
（95.2％）得られる。メタノール中で塩酸塩とな
し、メタノール／メチルエチルケトンから再結晶
すれば融点183〜５℃（分解）の無色プリズム晶
として目的物質の塩酸塩が得られる。この塩は常
法により遊離塩基となすことができる。 塩酸塩 元素分析：C31H34N2O3・HCl・1/2H2O 計算；C70.50 H6.87、N5.30 実測；C70.46 H6.70 N5.32 IRνKBr naxcm-1：2580（NH+）、1710、 1670（Ｃ＝Ｏ） 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 8.0〜7.7（1H、ｍ、Ｈ NC＝Ｏ 、D2O添加で消失） 7.7〜6.5（15H、ｍ、オレフイン性プロトン及び
Ar−Ｈ） 5.0〜4.6（1H、ｍ、C6−Ｈ） 4.25（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、−ＣH2 CH3） 4.00（2H、ABq、Ｊ＝14.0Hz、Δν＝22.0Hz、C1
−H2） 3.1〜2.5（6H、ｍ、C3−H2、NCH2CH2Ar） 2.5〜1.4（4H、ｍ、−CH2−） 1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、−CH2CH3 ） MS： EIm／ｚ；482（M+）、250（塩基）、 CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：483（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C31H34N2O3（M+） 計算；482、2569 実測；482、2571 製造例 22 ２−〔３−（４−フルオルベンゾイル）プロピ
ル〕−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−６−フエニル−２−ベンズアゾシン アルゴン気流下に、６−フエニル−１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾ
シン（製造例１）1.78ｇ（7.50ミリモル）と、２
−（３−クロルプロピル）−２−（４−フルオルフ
エニル）−１，３−ジオキソラン2.20ｇ（9.0ミリ
モル）と、NaHCO3945mg（11.3ミリモル）と、
ジメチルホルムアミド30mlとの混合物を100℃で
６時間に亘り撹拌した。 反応混合物にH2O200mlを添加し、エチルエー
テル抽出し、水洗し、Na2SO4乾燥し、減圧濃縮
し、カラムクロマトグラフイー（シリカゲル120
ｇ、エチルエーテル／CH2Cl2／１／３〜エチル
エーテル）で分離精製し、Rf＝0.6（シリカゲル、
酢酸エチル）の目的化合物2.57ｇ（77.0％）を得
た。 これをメタノール50mlに溶解させ、3N−HCl6
mlを添加し、室温で２時間撹拌し、減圧濃縮し、
メタノール／メチルエチルケトンから結晶化すれ
ば目的物質の塩酸塩2.14ｇ（65.2％）が得られ
る。これをエタノールから再結晶させれば、融点
220〜222℃（分解）の無色プリズム晶となる。 この塩は常法により遊離塩基となすことができ
る。 塩酸塩 元素分析：C27H28FNO・HCl 計算；C74.04 H6.67 N3.20 実測；C73.85 H6.68 N3.18 IRνKBr naxcm-1：2550（NH+）、1685（Ｃ＝Ｏ） 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 8.2〜7.8（2H、ｍ、C2、C6−Ｈ） 7.5〜6.5（13H、ｍ、Ar−Ｈ） 5.0〜4.6（1H、ｍ、C6−Ｈ） 3.92（2H、ABq、Ｊ＝14.0Hz、Δν＝24.0Hz、C1
−H2） 3.3〜1.2（12H、ｍ、−CH2）− MS： EIm／ｚ：401（M+）、250（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：402（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C27H28FNO（M+） 計算；401、2155 実測；401、2156 薬理試験 dd系雌性マウスを実験動物とし、本発明によ
る化合物の内で代表的なもの及び非麻薬性鎮痛剤
と称されている公知のネフオパムを被験物質と
し、鎮痛効果（抑制率をハフナー法及び酢酸スト
レツチング法で測定し、又急性毒性を測定した結
果は次表に示される通りであつた。 この表から、本発明による化合物がネフオパム
と比較してその作用が略々同様であり、安全域に
於てネフオパムよりも優れているものがあること
が判る。
ン誘導体及びその製法に係る。 従来のモルヒネ系鎮痛剤は癌痛の如く激烈な痛
みの軽減には必要とされるものの、麻薬性が高い
ために、長期投与や仮令短期投与であつても集中
投与を必要とする場合には適当なものとは云えな
い。蓋し、中毒症を惹起し場合によつては癈人に
至らしめる可能性を有しているからである。鎮痛
作用の強さと麻薬性との間には何等かの相関関係
が存在するようであり、事実従来非麻薬性と称さ
れて来た薬物の内でもその鎮痛作用が強力なもの
には現在では麻薬性の存在が認められているもの
がある。 従つて、現在渇望されている鎮痛剤は麻薬性が
なく、安全域が汎く且つ又作用の緩和なものであ
る。 本発明の目的はこの要望に副う鎮痛剤として有
用な化合物及びその製法を提供することにある。 本発明による化合物は、式 （式中R1は水素又はハロゲン原子を意味し、R2
は水素；低級アルキル基；シクロアルキル、テト
ラヒドロフルフリル又はフルオルベンゾイルにて
置換された低級アルキル基；低級アルケニル基；
アルキル置換低級アルケニル基；フエニルアルキ
ル基；ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンにて置換
されたフエニルアルキル基を意味する）にて２−
ベンズアゾシン誘導体又は薬理学的に認容し得る
その塩である。 上記の式（）にて示される化合物において、
低級アルキル基としてはメチル等を例示すること
ができ、シクロアルキルとしてはシクロプロピル
等を例示することができ、低級アルケニル基とし
てはアリル基等を例示することができ、ハロゲン
としては弗素等を例示することができる。 式にて示される化合物は文献未記載の新規物
質であつて、本発明方法によれば、式 （式中R1は前記の意味を有する）にて示される
化合物を還元処理すれば、R2が水素である式
の化合物が得られ、この化合物を (a) 蟻酸及びホルムアルデヒドと反応させれば、
R2がメチルである式の化合物が得られ、 (b) 式R3X（式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R3
は低級アルキル基；シクロアルキル、テトラヒ
ドロフルフリル又はフルオルベンゾイルにて置
換された低級アルキル基；低級アルケニル基；
アルキル置換低級アルケニル基；フエニルアル
キル基；ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンにて
置換されたフエニルアルキル基を意味する）に
て示される化合物と反応させれば、R2が低級
アルキル基；シクロアルキル、テトラヒドロフ
ルフリル又はフルオルベンゾイルにて置換され
た低級アルキル基；低級アルケニル基；アルキ
ル置換低級アルケニル基；フエニルアルキル
基；ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンにて置換
されたフエニルアルキル基である式の化合物
が得られ、又 (c) 式R4COX（式中Ｘは前記の意味を有し、R4
はシクロアルキル基；ハロゲン又はアセトキシ
にて置換されたフエニルメチル基を意味する）
にて示される化合物と反応させ且つ反応生成物
を還元処理すればR2がシクロアルキルメチル
基；ハロゲン又はヒドロキシにて置換されたフ
エネチル基である式の化合物 が得られる。 本発明方法の出発物質として使用される式の
化合物も新規物質であつて、９−アリール−６−
オキシイミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−
5H−ベンゾシクロペンテン−５−オンから出発
して下記反応の式に従い合成することができる。 （式中R1は前記の意味を有する） 上記反応に於て出発物質として用いられている
９−アリール−６−オキシイミノ−６，７，８，
９−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロペンテン
−５−オンはベンゾフエノンから出発して下記反
応式に従い合成することができる〔“J.Org.
Chem.”第23巻第344頁（1958年）及び“J.Med.
Chem.”第17巻第1316頁（1974年）参照〕 （式中R1は前記の意味を有する） 次に、参考例、製造例及び薬理試験に関連して
本発明を更に詳細に説明する。 参考例 １ ｏ−（α−フエニル−γ−シアノプロピル）−安
息香酸 NaOH20ｇの水溶液220mlに、９−フエニル−
６−オキシイミノ−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−５−オン28.8
ｇ（0.109モル）を懸濁させ、撹拌下に13〜18℃
で塩化トシル48ｇのC6H6溶液180mlを1.5時間で
添加し、更に室温で２時間撹拌した後に水層を分
取し、C6H6層をNaOH溶液で抽出し、両者を合
併し、10％HClで酸性となし、析出結晶を取
し、エチルエーテルから再結晶すれば、融点111
〜３℃の無色針状晶として所望化合物24.0ｇ
（83.3％）が得られる。 元素分析値：C17H15NO2 計算；C76.96 H5.70 N5.28 実測；C77.01 H5.72 N5.28 IRνKBr naxcm-1：2250（Ｃ≡Ｎ） 1695（Ｃ≡Ｏ） 参考例 ２ ｏ−〔α−（ｏ−クロルフエニル）−γ−シアノ
プロピル〕−安息香酸 ９−（ｏ−クロルフエニル）−６−オキシイミノ
−６，７，８，９−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロペンテン−５−オンから出発し、参考例１
に従い合成された。 結晶形態：無色針状晶（エチルエーテルから再結
晶） 融点：162〜４℃ 元素分析：C17H14ClNO2 計算；C68.12 H4.71 N4.67 実測；C67.84 H4.64 N4.73 参考例 ３ ｏ−〔α−（ｐ−クロルフエニル）−γ−シアノ
プロピル〕−安息香酸 ９−（ｐ−クロルフエニル）−６−オキシイミノ
−６，７，８，９−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロペンテン−５−オンから出発し、参考例１
に従い合成された。 結晶形態：無色針状晶（酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ンより再結晶） 融点：138〜41℃ 元素分析：C17H14ClNO2 計算；C68.12 H4.71 N4.67 実測；C68.08 H4.69 N4.59 参考例 ４ ２−（α−フエニル−ω−アミノブチル）−安息
香酸 ｏ−（α−フエニル−γ−シアノプロピル）−安
息香酸（参考例１）10.0ｇ（37.7ミリモル）をエ
タノール500mlに溶解させ、水100ml、濃HCl5ml
及びpt−O20.9ｇを添加し、水素ガスを導入し、
30℃で撹拌しつつ３時間反応させた。触媒を去
し、液を減圧下に濃縮乾涸させた。得たる樹脂
様物をアセトンで結晶化させ取し、メタノー
ル／メチルエチルケトンより再結晶させれば、融
点183〜５℃の無色プリズム晶として所望化合物
の塩酸塩9.51ｇ（82.5％）が得られる。 元素分析：C17H19NO2・HCl 計算；C66.77 H6.59 N4.58 実測；C66.36 H7.36 N4.39 66.71 7.44 4.46 IRνKBr naxcm-1：1705（Ｃ＝Ｏ） 上記塩酸塩3.05ｇ（10ミリモル）を水10mlに加
熱溶解させ、AcONa・3H2O1.4ｇ（10.3ミリモ
ル）の水溶液４mlを添加し、析出結晶を取し、
液を５c.c.に減圧濃縮し、冷後に析出する結晶を
取し、これら結晶を合併し、メタノール／ジメ
チルホルムアミドより再結晶させれば、融点254
〜７℃の無色プリズム晶として遊離塩基が得られ
る。 元素分析：C17H19NO2 計算；C75.81 H7.11 N5.20 実測；C75.93 H7.03 N5.12 IRKBr naxcm-1：3100〜2400（N+）、 1555（Ｃ＝Ｏ） 参考例 ５ ６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン−１−オン ｏ−（α−フエニル−ω−アミノブチル）安息
香酸（参考例４）2.0ｇと、ダウサム
（Dowtherm）Ａ（商品名）10mlとをN2気流下に
金属浴で240〜50℃において６時間加熱し、冷後
にｎ−ヘキサン80mlを添加して溶液部と樹脂様部
とに分けた。 溶液部についてはシリカゲルカラム（ｎ−ヘキ
サン）で処理してダウサムを除去した後にCHCl3
留出部を取得し、又樹脂様部に関してはシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（CHCl3）で精製
し、これらを合併し、溶媒を減圧留去し、エーテ
ル不溶部を採取し、メタノールより再結晶すれ
ば、融点219〜20℃の無色針状晶として所望化合
物485mg（26％）が得られる。 元素分析：C17H17NO 計算；C81.24 H6.82 N5.57 実測；C80.99 H6.91 N5.53 IRνKBr naxcm-1：1630（Ｃ＝Ｏ）、 3310（NH） 参考例 ６ ６−（ｐ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン−
１−オン ｏ−〔α−（ｐ−クロルフエニル）−γ−シアノ
プロピル〕−安息香酸（参考例３）から出発し、
参考例４及び５に記載の方法に従い合成された。 収率：35％ 融点：251〜３℃ 元素分析：C17H16ClNO 計算；C71.45 H5.64 N4.90 実測；C71.75 H5.66 N4.93 参考例 ７ ６−（ｏ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン−
１−オン ｏ−〔α−（ｏ−クロルフエニル）−γ−シアノ
プロピル〕−安息香酸（参考例２）から出発し、
参考例４及び５に記載の方法に従い合成された。 収率：70％ 融点：219.5〜21.5℃ 元素分析：C17H16ClNO 計算；C71.45 H5.64 N4.90 実測；C71.74 H5.65 N4.84 製造例 １ ６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン ６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン−１−オン（参考
例５）500mg（２ミリモル）を無水テトラヒドロ
フラン50mlに溶解させ、氷冷下にLiAlH4500mgを
添加し20時間に亘り還流処理した。得られる油状
物をアルミナカラムクロマトグラフイー
（CH2Cl2）により分離精製した後に塩酸塩とな
し、メタノール／メチルエチルケトンより再結晶
させれば融点275.5〜７℃の無色プリズム晶とし
て目的化合物の塩酸塩478mg（84.2％）が得られ
る。これは常法によに遊離塩基となすことができ
る。 塩酸塩 元素分析：C17H21N・HCl・１／2H2O 計算；C72.20 H7.48 N4.95 実測；C72.49 H7.27 N4.84 NMR（CD3OD）δppm： 7.7〜6.7 9H、ｍ ｍ＞フエニル） 7.50 4.65（3H、ABq、C1−CH2とC6−Ｈが重量） 3.35〜3.1（2H、ｍ、C3−CH3） 2.5〜1.85（4H、ｍ、C4−CH2及びC5−CH2） 遊離塩基 NMR（CD3Cl）δppm： 7.5〜6.7 （9H、ｍ、 ｓ、フエニル） 7.45 4.95〜4.55（1H、ｍ、C6−CH） 4.16（2H、ABq Ｊ＝14Hz、C1−CH2） 3.05〜2.7（2H、ｍ、C3−CH2） 2.3〜1.5（4H、ｍ、C4−CH2及びC5−CH2） 製造例 ２ ６−フエニル−２−メチル−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン ６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン塩酸塩（製造例
１）1.23ｇ（４ミリモル）から得た遊離塩基と、
90％HCO2H1.08ｇと、37％HCHO682mgとを撹
拌しつつ90〜100℃に３時間保つた後に（最初の
５分間は発泡が認められる）、反応混合物に水400
mlを添加し、次に濃アンモニア水を添加してアル
カリ性となした。このアルカリ溶液をエーテル抽
出し、水洗し、Na2SO4乾燥し、溶媒を留去し
た。得たる油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（エーテル）で分離精製した後に塩酸塩
となす。メタノール／メチルエチルケトンから再
結晶すれば、融点263.3〜４℃（分解）の無色針
状晶として目的物質の塩酸塩1.25ｇ（96.7％）が
得られる。この塩は常法により遊離塩基となすこ
とができる。 塩酸塩 元素分析：C18H21N・CHl 計算；C75.11 H7.70 N4.87 実測；C74.99 H7.71 N4.63 NMR（CD3OD）δppm： 8.0〜7.1 （9H、ｍ、 ｓ、フエニル） 7.66 4.85（3H、ABq、Ｊ＝15Hz、C1−CH2、C6−
CH） 3.55〜3.3（2H、ｍ、C3−CH2） 3.13（3H、ｓ、Ｎ−CH3） 2.5〜1.8（4H、ｍ、C4−CH2、C5−CH2） 誘離塩基 NMR（CDCl5）δppm： 7.6〜6.8 （9H、ｍ、 ｓ、フエニル） 7.56 5.1〜4.7（1H、ｍ、C6−Ｈ） 4.01（2H、ABq、Ｊ＝15Hz、C1−CH2） 2.9〜2.6（2H、ｍ、C3−CH2） 2.46（3H、ｓ、Ｎ−CH3） 2.3〜1.3（4H、ｍ、C4−CH2、C5−CH2） 製造例 ３ ６−フエニル−２−アリル−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン ６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン（製造例１）1.23
ｇ（4.5ミリモル）と、NaHCO31.134ｇ（13.5ミ
リモル）と、アリルブロミド0.569ｇ（4.7ミリモ
ル）とをジメチルホルムアミド50mlに添加し撹拌
しつつ５時間に亘り還流処理した。冷後に反応混
合物を大量の水で希釈し、エーテル抽出し、水洗
し、エーテル層を３％塩酸で抽出し、塩酸層を濃
アンモニア水でアルカリ性とし、エーテル抽出
し、水洗し、乾燥し、溶媒を留去させた。得たる
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（エーテル）で分離精製した後に塩酸塩とし、メ
チルエチルケトンより再結晶させれば融点118.5
〜20℃の無色プリズム晶として目的化合物の塩酸
塩1.273ｇ（90.3％）が得られる。この塩は常法
により遊離塩基となすことができる。 塩酸塩 元素分析：C20H23N・HCl 計算；C76.53 H7.71 N4.46 実測；C76.31 H7.61 N4.26 NMR（CD3OD）δppm： 7.9〜6.8 （9H、ｍ、 ｓ、フエニル） 7.59 6.6〜5.6（3H、ｍ、ビニル） 4.82（3H、ABq、Ｊ＝15Hz、C1−CH2C6−Ｈ） 4.2〜3.95（2H、ｍ、アリル−Ｈ） 3.5〜3.2（2H、ｍ、C3−CH2） 2.5〜1.8（4H、ｍ、C4−CH2、C5−CH2） 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.5〜6.7 （9H、ｍ、 ｓ、フエニル） 7.46 6.5〜5.75、 5.5〜5.1（3H、ｍ、ビニル） 4.01（2H、ABq、C1−CH2） 3.3〜3.05（2H、ｍ、アリル−Ｈ） 2.9〜2.6（2H、ｍ、C3−CH2） 2.2〜1.7 ｍ、 （4H、C4−CH2、 1.7〜1.3 ｍ、 C5−CH2） 製造例 ４ ６−フエニル−２−（３−メチル−２−ブテニ
ル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−２−ベンズアゾシン（塩酸塩） アリルブロミドの代りに３−メチル−２−ブテ
ニルブロミドを用いた以外は製造例３に従い合成
された。 収率：81.7％ 融点：201〜３℃（分解） 元素分析：C22H27N・HCl 計算；C77.28 H8.25 N4.10 実測；C77.06 H8.01 N3.84 製造例 ５ ６−フエニル−２−テトラヒドロフルフリルメ
チル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
ベンズアゾシン（蓚酸塩） アリルブロミドの代りにテトラヒドロフルフリ
ルメチルブロミドを用いた以外は製造例３に従い
合成された。 収率：56.7％ 融点：185〜７℃ 元素分析：C22H27NO・C2H2O4 計算；C70.05 H7.10 N3.40 実測；C69.83 H7.17 N3.13 製造例 ６ ６−フエニル−２−フエネチル−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシ
ン ６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン（製造例１）の塩
酸塩1.23ｇ（4.5ミリモル）と、トリエチルアミ
ン1.212ｇ（12ミリモル）とをクロロホルム30ml
に溶解させ、氷冷下にフエニルアセチルクロリド
770mg（4.98ミリモル）のCHCl3溶液20mlを30分
間で滴下し、室温で２時間に亘り撹拌した。溶媒
を減圧下に留去させ、残渣に無水テトラヒドロフ
ラン50mlを添加し、氷冷下にLiAlH41.2ｇを添加
し撹拌しつつ５時間に亘り還流処理した。冷後水
で分解し、エーテル抽出し、水洗し、Na2SO4乾
燥し、溶媒を留去させ、得たる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（エーテル）で分離
精製した後に塩酸塩となした。メタノール／メチ
ルケトンより再結晶させれば、融点210〜３℃
（分解）の無色プリズム晶として目的物質の塩酸
塩1.391ｇ（81.8％）が得られる。この塩は常法
により遊離塩基となすことができる。 塩酸塩 元素分析：C25H27N・HCl 計算；C79.45 H7.47 N3.71 実測；C79.01 H7.49 N3.68 NMR（CD3OD）δppm： 7.6〜6.7 7.32（14H、ｍ、 ｓ、 ｓ、フエニル） 7.36 4.72（2H、ｑ、Ｊ＝14Hz、C1−Ｈ、C6−Ｈ） 3.55〜3.1（4H、ｍ、C3−CH2、Ｎ−ＣH2 −Ｃ
−フエニル） 2.3〜1.8（4H、ｍ、C4−CH2、C5−CH2） 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.4〜6.6 7.24（14Hz、ｍ、 ｓ、 ｓ、フエニル） 7.27 4.9〜4.6（1H、ｍ、C6−Ｈ） 4.02（2H、ABq、Ｊ＝14Hz） 4.1〜3.5（2H、ｍ、C1−CH2） 3.0〜2.6（4H、ｍ、C3−CH2、Ｎ−ＣH2 −Ｃ−
フエニル） 2.2〜1.0（4H、ｍ、C4−CH2、C5−CH2） 製造例 ７ ２−フエネチル−６−（ｏ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシン（塩酸塩） 出発物質として６−（ｏ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例16参照）を使用した点以外
は製造例６に従い合成された。 収率：64.5％ 融点：245〜50℃（分解） 元素分析：C25H26ClH・HCl 計算；C72.81 H6.60 N3.40 実測；C72.91 H6.70 N3.24 製造例 ８ ２−（ｐ−ヒドロキシフエネチル）−６−（ｏ−
クロルフエニル）−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−２−ベンゾアゾシン（塩酸塩） 出発物質として６−（ｏ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンゾアゾシン（製造例16参照）が使用された点及
びフエニルアセチルクロリドの代りにｐ−アセト
キシフエニルアセチルクロリドが使用された点を
除き製造例６に従い合成された。 収率：67.7％ 融点：290〜５℃（分解） 元素分析：C25H26ClNO・HCl 計算；C70.09 H6.35 N3.27 実測；C69.85 H6.39 N3.01 製造例 ９ ２−（ｍ−ヒドロキシフエネチル）−６−（ｏ−
クロルフエニル）−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン（塩酸塩） 出発物質として６−（ｏ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例16参照）が使用された点及
びフエニルアセチルクロリドの代りにｍ−アセト
キシフエニルアセチルクロリドが使用された点を
除き、製造例６に従い合成された。 収率：81.5％ 融点：262〜70℃（分解） 元素分析：C25H26ClNO・HCl 計算；C70.09 H6.35 N3.27 実測；C70.10 H6.42 N3.11 製造例 10 ２−フエネチル−６−（ｐ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシン（塩酸塩） 出発物質として６−（ｐ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例17参照）を使用した点以外
は製造例６に従い合成された。 収率：72％ 融点：228〜33℃ 元素分析：C25H26ClN・HCl 計算；C72.81 H6.60 N3.40 実測；C73.09 H6.40 N3.39 製造例 11 ２−（ｐ−クロルフエネチル）−６−（ｐ−クロ
ルフエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン（塩酸塩） 出発物質として６−（ｐ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例17参照）が使用された点及
びフエニルアセチルクロリドの代りにｐ−クロル
フエニルアセチルクロリドが使用された点を除き
製造例６に従い合成された。 収率：57.2％ 融点：268〜72℃（分解） 元素分析：C25H25Cl2N・HCl 計算；C67.20 H5.86 N3.13 実測；C67.14 H5.71 N3.16 製造例 12 ２−（ｐ−ヒドロキシフエネチル）−６−（ｐ−
クロルフエニル）−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン（塩酸塩） 出発物質として６−（ｐ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例17参照）が使用された点及
びフエニルアセチルクロリドの代りにｐ−アセト
キシフエニルアセチルクロリドが使用された点を
除き製造例６に従い合成された。 収率：57.2％ 融点：268〜73℃ 元素分析：C25H26ClNO・HOl 計算；C70.09 H6.35 N3.27 実測；C70.14 H6.12 N3.24 製造例 13 ２−（ｍ−ヒドロキシフエネチル）−６−（ｐ−
クロルフエニル）−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン（塩酸塩） 出発物質として６−（ｐ−クロルフエニル）−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベ
ンズアゾシン（製造例17参照）が使用された点及
びフエニルアセチルクロリドの代りにｍ−アセト
キシフエニルアセチルクロリドが使用された点を
除き製造例６に従い合成された。 収率：89.5％ 融点：245〜51℃ 元素分析：C25H26ClNO・HCl 計算；C70.09 H6.35 N3.27 実測；C70.28 H6.49 N3.01 製造例 14 ２−（ｐ−クロルフエネチル）−６−フエニル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシン（塩酸塩） フエニルアセチルクロリドの代りにｐ−クロル
フエニルアセチルクロリドが使用された点を除き
製造例６に従い合成された。 収率：91.7％ 融点：251〜６℃（分解） 元素分析：C25H26NCl・HCl 計算；C72.81 H6.60 N3.40 実測；C72.73 H6.48 N3.44 製造例 15 ２−（ｐ−ヒドロキシフエネチル）−６−フエニ
ル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
２−ベンズアゾシン（塩酸塩） フエニルアセチルクロリドの代りにｐ−アセト
キシフエニルアセチルクロリドが使用された点を
除き製造例６に従い合成された。 収率：73.3％ 融点：226〜９℃（分解） 元素分析：C25H27NO・HCl 計算；C76.22 H7.16 N3.56 実測；C76.50 H7.12 N3.57 製造例 16 ２−シクロプロピルメチル−６−フエニル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシン（塩酸塩） フエニルアセチルクロリドの代りにシクロプロ
パンカルボニルクロリドが使用された点を除き製
造例６に従い合成された。 収率：83.1％ 融点：195〜７℃ 元素分析：C21H25N・HCl 計算；C76.92 H7.99 N4.27 実測；C76.76 H8.11 N4.06 参考例 ８ ｏ−〔α−（ｏ−クロルフエニル）−ω−アミノ
ブチル〕−安息香酸 ｏ−〔α−（クロルフエニル）−γ−シアノプロ
ピル〕−安息香酸１ｇ（3.34ミリモル）を酢酸140
mlに溶解させ、濃HCl16.7mlとPt−C100mgとを添
加し、水素気流下に室温で７時間に亘り撹拌し
た。 触媒を別し、液を減圧濃縮し、得たる残渣
をエタノール水溶液に溶解させ、酢酸ナトリウム
溶液にて中和すれば所望化合物750mg（74％）が
得られる。エタノールから再結晶させれば融点
270〜２℃（分解）の無色プリズム晶となる。 元素分析：C17H18ClNO2・１／2H2O 計算；C65.27 H6.12 N4.48 実測；C65.31 H6.02 N4.23 IRνKBr naxcm-1：1530（Ｃ＝Ｏ） MS（ｍ／ｅ）：303（M+） この化合物は参考例５記載の方法に準じて処理
することにより６−（ｏ−クロルフエニル）−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズ
アゾシン−１−オンに変ずることができる。 参考例 ９ ｏ−〔α−（ｐ−クロルフエニル）−ω−アミノ
ブチル〕−安息香酸 ｏ−〔α−（ｐ−クロルフエニル）−γ−アミノ
プロピル〕−安息香酸より出発し参考例８に従い
合成された。 収率：81.5％ 融点：267〜71℃（分解） 元素分析：C17H18ClNO2 計算；C67.19 H5.97 N4.61 実測；C67.28 H6.08 N4.65 この化合物は参考例５記載の方法に準じて処理
することにより６−（ｏ−クロルフエニル）−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズ
アゾシン−１−オンに変ずることができる。 製造例 17 ６−（ｏ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン ６−（ｏ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン−１
−オン（参考例８参照）１ｇ（3.50ミリモル）を
テトラヒドロフラン35mlに添加し氷冷下に
NaBH41ｇ（26.4ミリモル）を添加し、次いで
BF3−エチルエーテル1.7ml（13.5ミリモル）を15
分間で添加し、氷冷下で更に15分間撹拌し、室温
となして30分間撹拌し、その後２時間に亘り還流
処理した。 反応混合物を氷水300ml中に徐々に注入し、
CHCl3抽出し、CHCl3層を分離水洗し、Na2SO4
乾燥し、乾燥剤を別し、液よりCHCl3を留去
し、得たる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（CHCl3〜CHCl3／エタノール＝１／１）
で分離精製し、Rf＝0.9（酢酸エチル／エタノール
＝１／１）の未知物質915mgとRf＝0.1（エタノー
ル／CHCl3＝１／１）の目的物質130mgとを得た。 未知物質分をN2気流下に200〜230℃で45分間
加熱し、短カラムシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（エタノール／CHCl3＝１／１）を通した
処、Rf＝0.1の目的物質670mgが更に得られた。 上記目的物質を合併し、塩酸塩となし、メチル
エチルケトンから結晶化すれば、目的物質の塩酸
塩800mg（74.2％）が得られる。この塩は常法に
より遊離塩基に変ずることができる。 塩酸塩 結晶形態：無色プリズム晶 融点：216〜20℃ 元素分析：C17H18ClN・HCl 計算；C66.24 H6.21 N4.54 実測；C66.49 H6.22 N4.42 IRνKBr naxcm-1：2600（M+） 遊離塩基 MS（CI−NH3、ｍ／ｑ）：272（Ｍ＋１）+ NMR（CDCl3）δppm： 7.7〜6.2（8H、ｍ、Ar−Ｈ） 5.2〜4.6（1H、ｍ、C6−Ｈ） 4.1（2H、ABq、Ｊ＝14.0Hz、Δν＝24.2Hz、C1
−H2） 3.2〜2.7（2H、ｍ、C3−H2） 2.4〜0.7（4H、ｍ、C4−H2、C5−H2） 2.03（1H、ｓ、NH） 製造例 18 ６−（ｐ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン
（塩酸塩） ６−（ｐ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン−１
−オン（参考例９参照）から出発して、製造例17
に従い合成された。 収率：76.9％ 融点：300〜５℃（分解） 元素分析：C17H18ClN・HCl 計算；C66.24 H6.21 N4.54 実測；C65.81 H6.13 N4.49 製造例 19 ２−（ｐ−アミノフエネチル）−６−（ｐ−クロ
ルフエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン ６−（ｐ−クロルフエニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシン塩酸
塩（製造例18）3.08ｇ（10.0ミリモル）と、ｐ−
ニトロフエネチルブロミド3.45ｇ（15.0ミリモ
ル）と、NaHCO32.52ｇ（30.0ミリモル）と、ジ
メチルホルムアミド50mlとの混合物を100〜105℃
で15時間に亘り撹拌した。反応混合物を水200ml
に投入し、エチルエーテル抽出し（４回）、水洗
し、Na2SO4乾燥し、減圧濃縮すれば黄褐色油状
物4.5ｇが得られる。 この油状物を短シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（エチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／
１）にて分離精製し塩酸塩とし、メタノール／メ
チルエチルケトンから再結晶すれば、融点245〜
８℃（分解）の無色プリズム晶として２−（ｐ−
ニトロフエネチル）−６−（ｐ−クロルフエニル）
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシンの塩酸塩3.32ｇ（70.6％）が得ら
れる。 この塩2.50ｇ（5.48ミリモル）をジメチルホル
ムアミド50mlに溶解させ、５％Pd−C300mgを添
加し、水素気流下に室温で７時間に亘り撹拌し
た。 反応混合物を水200ml中に投入し、NH3水でア
ルカリ性となし、エチルエーテルにて希釈した後
に触媒を別し、エチルエーテル抽出し（４回）、
水洗し、Na2SO乾燥し、減圧濃縮すれば黄色油
状物2.3ｇが得られる。この油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（シリカゲル100ｇ、
トリエチルアミン／酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝
１／１／10〜１／２／10）で分離精製すれば、融
点258〜63℃（分解）の無色プリズム晶として目
的物質の塩酸塩1.68ｇ（66％）が得られる。この
塩は常法により遊離塩基に変ずることができる。 塩酸塩 元素分析：C25H27ClN2・2HCl 計算；C64.73 H6.30 N6.04 実測；C64.18 H6.29 N5.76 IRνKBr naxcm- 1：2780（NH3 +）、 2580（NH+） 遊離塩基 IRνKBr naxcm-1：3360（NH2） NMR（CDCl3）δppm： 7.5〜6.5（12H、ｍ、Ar−Ｈ） 5.0〜4.6（1H、ｍ、C6−Ｈ） 4.02（2H、ABq、Ｊ＝14.0Hz、Δν＝22Hz、C1−
Ｈ） 3.40（2H、幅広ｓ、NH2） 3.0〜2.5（6H、ｍ、C3−Ｈ及びNCH2 ＣH2 Ar） 2.4〜1.2（4H、ｍ、−CH2−） 製造例 20 ２−（ｐ−アミノフエネチル）−６−フエニル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−
ベンズアゾシン（塩酸塩） ６−フエニル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−ベンズアゾシン（製造例１）から
出発した以外は製造例19と同様にして合成され
た。 収率：52.1％ 融点：283〜７℃（分解） 元素分析：C25H28N2・2HCl・1/2H2O 計算；C68.48 H7.13 N6.39 実測；C68.20 H7.09 N6.12 製造例 21 Ｅ−エチル−４〔〔４−〔２−（１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−６−フエニル−２−ベ
ンズアゾシン−２−イル）エチル〕フエニルア
ミノ〕−４−オキソ−２−ブテノアート アルゴン気流下に２−（ｐ−アミノフエネチル）
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６−
フエニル−２−ベンズアゾシン（製造例20）1.60
ｇ（4.49ミリモル）をテトラヒドロフラン70ml中
に溶解させ、０℃でエチル−３−（クロルホルミ
ル）アクリラート803mg（4.94ミリモル）のテト
ラヒドロフラン溶液を45分間で添加し、更に30分
間に亘り撹拌した。 析出結晶を取し、NH3水でアルカリ性とな
し、CH2Cl2抽出し、水洗し、Na2SO4乾燥し、減
圧濃縮し、短シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（エチルエーテル）すれば、黄色油状物2.06ｇ
（95.2％）得られる。メタノール中で塩酸塩とな
し、メタノール／メチルエチルケトンから再結晶
すれば融点183〜５℃（分解）の無色プリズム晶
として目的物質の塩酸塩が得られる。この塩は常
法により遊離塩基となすことができる。 塩酸塩 元素分析：C31H34N2O3・HCl・1/2H2O 計算；C70.50 H6.87、N5.30 実測；C70.46 H6.70 N5.32 IRνKBr naxcm-1：2580（NH+）、1710、 1670（Ｃ＝Ｏ） 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 8.0〜7.7（1H、ｍ、Ｈ NC＝Ｏ 、D2O添加で消失） 7.7〜6.5（15H、ｍ、オレフイン性プロトン及び
Ar−Ｈ） 5.0〜4.6（1H、ｍ、C6−Ｈ） 4.25（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、−ＣH2 CH3） 4.00（2H、ABq、Ｊ＝14.0Hz、Δν＝22.0Hz、C1
−H2） 3.1〜2.5（6H、ｍ、C3−H2、NCH2CH2Ar） 2.5〜1.4（4H、ｍ、−CH2−） 1.31（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、−CH2CH3 ） MS： EIm／ｚ；482（M+）、250（塩基）、 CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：483（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C31H34N2O3（M+） 計算；482、2569 実測；482、2571 製造例 22 ２−〔３−（４−フルオルベンゾイル）プロピ
ル〕−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−６−フエニル−２−ベンズアゾシン アルゴン気流下に、６−フエニル−１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾ
シン（製造例１）1.78ｇ（7.50ミリモル）と、２
−（３−クロルプロピル）−２−（４−フルオルフ
エニル）−１，３−ジオキソラン2.20ｇ（9.0ミリ
モル）と、NaHCO3945mg（11.3ミリモル）と、
ジメチルホルムアミド30mlとの混合物を100℃で
６時間に亘り撹拌した。 反応混合物にH2O200mlを添加し、エチルエー
テル抽出し、水洗し、Na2SO4乾燥し、減圧濃縮
し、カラムクロマトグラフイー（シリカゲル120
ｇ、エチルエーテル／CH2Cl2／１／３〜エチル
エーテル）で分離精製し、Rf＝0.6（シリカゲル、
酢酸エチル）の目的化合物2.57ｇ（77.0％）を得
た。 これをメタノール50mlに溶解させ、3N−HCl6
mlを添加し、室温で２時間撹拌し、減圧濃縮し、
メタノール／メチルエチルケトンから結晶化すれ
ば目的物質の塩酸塩2.14ｇ（65.2％）が得られ
る。これをエタノールから再結晶させれば、融点
220〜222℃（分解）の無色プリズム晶となる。 この塩は常法により遊離塩基となすことができ
る。 塩酸塩 元素分析：C27H28FNO・HCl 計算；C74.04 H6.67 N3.20 実測；C73.85 H6.68 N3.18 IRνKBr naxcm-1：2550（NH+）、1685（Ｃ＝Ｏ） 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 8.2〜7.8（2H、ｍ、C2、C6−Ｈ） 7.5〜6.5（13H、ｍ、Ar−Ｈ） 5.0〜4.6（1H、ｍ、C6−Ｈ） 3.92（2H、ABq、Ｊ＝14.0Hz、Δν＝24.0Hz、C1
−H2） 3.3〜1.2（12H、ｍ、−CH2）− MS： EIm／ｚ：401（M+）、250（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：402（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C27H28FNO（M+） 計算；401、2155 実測；401、2156 薬理試験 dd系雌性マウスを実験動物とし、本発明によ
る化合物の内で代表的なもの及び非麻薬性鎮痛剤
と称されている公知のネフオパムを被験物質と
し、鎮痛効果（抑制率をハフナー法及び酢酸スト
レツチング法で測定し、又急性毒性を測定した結
果は次表に示される通りであつた。 この表から、本発明による化合物がネフオパム
と比較してその作用が略々同様であり、安全域に
於てネフオパムよりも優れているものがあること
が判る。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中R1は水素又はハロゲン原子を意味し、R2
は水素；低級アルキル基；シクロアルキル、テト
ラヒドロフルフリル又はフルオルベンゾイルにて
置換された低級アルキル基；低級アルケニル基；
アルキル置換低級アルケニル基；フエニルアルキ
ル基；ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンにて置換
されたフエニルアルキル基を意味する） にて示される、２−ベンズアゾシン誘導体又は薬
理学的に認容し得るその塩。 ２ 式 （式中R1は水素又はハロゲン原子を意味する）
にて示される化合物を還元処理し、得たる生成物
を必要に応じ薬理学的に認容し得るその塩に変ず
ることを特徴とする、式 （式中R1は前記の意味を有する） にて示される２−ベンズアゾシン誘導体又は薬理
学的に認容し得るその塩。 ３ 式 （式中R1は水素又はハロゲン原子を意味する） にて示される化合物を還元処理し、得たる式 （式中R1は前記の意味を有する） にて示される化合物を蟻酸及びホルムアルデヒド
と反応させ、次いで得たる生成物を必要に応じ薬
理学的に認容し得るその塩に変ずることを特徴と
する、式 （式中R1は前記の意味を有する） にて示される２−ベンズアゾシン誘導体又は薬理
学的に認容し得るその塩。 ４ 式 （式中R1は水素又はハロゲン原子を意味する） にて示される化合物を還元処理し、得たる式 （式中R1は前記の意味を有する） にて示される化合物を式 R3X （） （式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R3は低級ア
ルキル基；シクロアルキル、テトラヒドロフルフ
リル又はフルオルベンゾイルにて置換された低級
アルキル基；低級アルケニル基；アルキル置換低
級アルケニル基；フエニルアルキル基；ヒドロキ
シ、アミノ又はハロゲンにて置換されたフエニル
アルキル基を意味する） にて示される化合物と反応させ、次いで得たる生
成物を必要に応じ薬理学的に認容し得るその塩に
変ずることを特徴とする、式 （式中R1及びR3は前記の意味を有する） にて示される２−ベンズアゾシン誘導体又は薬理
学的に認容し得るその塩の製法。 ５ 式 （式中R1は水素又はハロゲン原子を意味する） にて示される化合物を還元処理し、得たる、式 （式中R1は前記の意味を有する） にて示される化合物を式 R4COX （） （式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R4はシクロ
アルキル基；ハロゲン又はアセトキシにて置換さ
れたフエニルメチル基を意味する） にて示される化合物と反応させ、得られる生成物
を、次いで、還元させた後に必要に応じ薬理学的
に認容し得るその塩に変ずることを特徴とする、
式 （式中R1は前記の意味を有し、R5はシクロアル
キルメチル基；ハロゲン又はヒドロキシにて置換
されたフエネチル基を意味する） にて示される２−ベンズアゾシン誘導体又は薬理
学的に認容し得るその塩の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12067082A JPS5913760A (ja) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | 新規の２−ベンズアゾシン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12067082A JPS5913760A (ja) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | 新規の２−ベンズアゾシン誘導体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5913760A JPS5913760A (ja) | 1984-01-24 |
| JPH033662B2 true JPH033662B2 (ja) | 1991-01-21 |
Family
ID=14792011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12067082A Granted JPS5913760A (ja) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | 新規の２−ベンズアゾシン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5913760A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0408864D0 (en) * | 2004-04-21 | 2004-05-26 | Arakis Ltd | Novel benzoxazocines |
| CA2558741A1 (en) * | 2004-04-21 | 2005-11-03 | Sosei R&D Ltd. | Benzoxazocines and their therapeutic use as monoamine reuptake inhibitors |
-
1982
- 1982-07-13 JP JP12067082A patent/JPS5913760A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5913760A (ja) | 1984-01-24 |
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