JPS63183531A - 血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬品として有用な、次の一般式（１）示し、
ｎはＯないし３の整数を示す） で表わされるピペラジン誘導体またはその無毒性塩を有
効成分として含有する血小板凝集抑制剤に関する。

血栓は血管中で血液が固まった状態であり、血管内皮に
損傷、炎症等があるとそこに血小板が付着して凝集を起
こし、主として血小板からなる白色血栓が形成され、さ
らに進行してフィブリンの網を有する強固な赤血球をも
含む赤色血栓へと進行していく。血栓が生じた状態が血
栓症であり、血栓の部位から先の血流を著しく阻害し、
組織に重大な障害をもたらす。

従って、血栓症の治療方法としては、血栓形成の初期の
段階である血小板の粘着凝集を抑制することが最も近道
であると考えられる。

そこで本発明者らは、血小板凝集抑制作用を有する化合
物を見い出すべく鋭意研究を行ってきた。

その結果、上記一般式（１）で表わされる化合物が優れ
た血小板凝集抑制作用を有することを見い出し本発明を
完成した。

従って、本発明の目的は一般式（Ｉ）で表わされる化合
物またはその無毒性塩を有効成分として含有する血小板
凝集抑制剤を提供せんとするにある。

て有用であることが知られている。（特開昭５７−１６
９４．７８　、特開昭５８−１２６８７９）前記一般式
（Ｉ）中のＲが低級アルキル基の場合の例としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基。

イソブチル基、ｎ−ブチル基、　’５ｅｃ−ブチル基な
どが挙げられる。

また、無毒性塩としては、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、さらには、トリアルキルアミン
、ジベンジルアミン、Ｎ−低級アルキルピペリジン、α
−フェネチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミ
ン、Ｎ〜ベンジル−β−フェネチルアミンなどの無毒性
塩、あるいは塩酸、臭化水素酸、ギ酸、硫酸、フマール
酸、マレイン酸、酒石酸などとの無毒性塩が挙げられる
。

前記一般式（１）で表わされる化合物は、たとえば次の
方法により得ることができる。

（イ） （式中、Ｒおよびｎは前記と同じ意味を示し、Ｘはアミ
ノ基の保護基を示す） 一般式（１）で表わされる化合物の具体例としては、下
記のものを挙げることができる。

（２Ｒ，３Ｒ）　−３Ｃ（ｓ）　−１−（４−（４−メ
トキシフェニルメチル）ピペラジン−Ｉ−イルカルボニ
ル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−２
−カルボン酸、 （２Ｒ，３Ｒ）−３−Ｃ（ｓ）　−１−（４−（３，４
−ジメトキシフェニルメチル）ピペラジン−Ｉ−イルカ
ルボニル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシラ
ン−２−カルボン酸、 （２Ｒ，３Ｒ）　−３−Ｃ（ｓ）　−３−メチル−１−
（４−（２，３，４−トリメトキシフェニルメチル）ピ
ペラジンー１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸、 （２Ｒ，３Ｒ）　−３−Ｃ（ｓ）　−３〜メチルー１−
（４−（３，４，５−）ジメトキシフェニルメチル）ピ
ペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸、 （２Ｒ，３Ｒ）−’３−　（（ｓ）　−１−（４−ベン
ジルピペラジン−１−イルカルボニル）−３−メチルブ
チルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸、（２
Ｓ　、３　Ｓ）　−３−（（ｓ）　−１−（４−（４−
メトキシフェニルメチル）ピペラジン−１−イルカルボ
ニル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−
２−カルボン酸、 （２Ｓ、３Ｓ）　−３−Ｃ（ｓ）−１−（４，−（３，
４−ジメトキシフェニルメチル）ピペラジン−１−イル
カルボニル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシ
ラン−２−カルボン酸、 （２Ｓ、３Ｓ）−３−（（ｓ）−３−メチル−１−（４
−（２，３，４−トリメトキンフェニルメチル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル）ブヂルカルバモイル〕オキ
シランー２−カルボン酸、 （２Ｓ、３Ｓ）−３−（（ｓ）　−３−メチル−１−（
４−（３，４，５−トリメトキシフェニルメチル）ピペ
ラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル〕オ
キシラン−２−カルボン酸、 （２Ｓ　、３　Ｓ）　−３−（（ｓ）　−’　１−（４
−ベンジルピペラジン−１〜イルカルボニル）−３−メ
ヂルブヂルカルバモイル）オキシラン−２−カルボン酸
。

これらの化合物のエステル体または無毒性塩も本発明の
有効成分である。

本発明における一般式（Ｉ）で表わされる化合物および
その無毒性塩が血小板凝集抑制剤として有用であること
はＡＤＰ（アデノシンニリン酸）、コラーゲン、ＰＡＦ
（血小板活性化因子：　Ｐｌａｔｅｌｅｔａｃｔｉｖａ
ｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ）の刺激物質による血小板凝集
による被験物質　“（２Ｒ１３Ｒ）　−３−（（ｓ）　
−３−メチル−１ｉ４−（２，３，４−トリメトキシフ
ェニルメチル）ピペラジン−１−イルカルボニル）ブチ
ルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エヂル１
／２硫酸塩゛の影響を観察することにより明らかになっ
た。

即ち、被験薬物はｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるヒト血小板
を用いた１０μＭのＡＤＰによる凝集を８０μｇ／ｍ　
／以上で抑制し、１０μｇ／ｍ　／コラーゲン凝集を４
０１１ｇ／ｍ／以上で抑制し、又血小板凝集を惹起する
閾値付近である２、５μｇ／ｍ　／のコラーゲンによる
凝集は１０μｇ／ｍ　／以上で抑制した。

一方、ウサギ血小板を用いた１０−９ＭのＰＡＦによる
凝集も被験薬物は有意に抑制した。

また、本発明の有効成分である一般式（Ｊ）で表４つさ
れる化合物はマウスにおける急性毒性試験により、生体
に対して安全性の高い物質であることがわかる。

本発明における一般式（１）の化合物およびその無毒性
塩の投与量は、化合物の種類および血栓症疾患等の症状
の程度によって異なるが、通常は１日約１０ｍｇ−１ｇ
を患者に投与すればよい。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物およびその塩は、これ
を血小板凝集抑制剤として用いる場合、通常は製剤的担
体と共に製剤組成物の形態とされる。

担体としては、使用形態に応じた薬剤を調製するのに通
常使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の希釈
剤あるいは賦形剤が用いられる。

投与形態としては、注射剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤
、錠剤などいずれの形態でも可能である。

錠剤の形態として用いるに際しては担体として、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖液、デンプン、
炭酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、
水、エタノール、プロパツール、ブドウ糖、デンプン液
、ゼラチン溶液、カルボキンメチルセルロース、メチル
セルロース、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン
、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸モノグリセリド、
デンプン、乳糖等の崩壊剤、ステアリン酸塩、ホウ酸末
、固体ポリエチレングリコール等の滑沢剤等この分野で
広く用いられているものを使用することができる。更に
必要に応じて糖衣状、ゼラチン被包錠、フィルムコーテ
ィング錠等にすることもできる。

＝８− 注射剤として調製される場合には、希釈剤として、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、ポリ
オキシエチレンソルビット、ソルビタンエステル等をあ
げることができる。この際、等強性の溶液を調製するの
に充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含有
させてもよく、また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤、保存剤等を必要に応じて含有させてもよい。

以上に述べたように、前記一般式（１）で表わされるペ
ラジン誘導体またはその無毒性塩は、優れた血小板凝集
抑制作用を有し、血栓症の予防及び治療剤または、血栓
形成阻止剤として有用である。

次に本発明において、有効成分として用いられる一般式
（Ｉ）の化合物およびその無毒性塩が血小板凝集抑制剤
として有用であり、安全性が高いことを示す試験例と一
般式（ｒ）の化合物の製剤例を示す実施例を挙げて本発
明を具体的に説明する。

実施例１゜ 試験方法 常法に従って、ヒト５名の肘静脈よりクエン酸ナトリウ
ム採血し、遠心分離した後、ＰｌａｔｅｌｅｔＲ４ｃｈ
　Ｐｌａｓｍａ　（Ｐ　ＲＰ　）およびＰｌａｔｅｌｅ
ｔ　ＰｏｏｒＰｌａｓｍａ　（Ｐ　Ｐ　Ｐ　）を調製し
実験に用いた。血小板凝集は、プレートレット　アグリ
ゲーション　トレを３７℃で１分間ブレインキュベート
後、Ａ　Ｄ　Ｐ　（アデノシンニリン酸）溶液またはコ
ラーゲン溶液を加えて凝集を惹起した。その結果を表１
に示す。

実験結果 表　　　　１ 被験薬物：　（２Ｒ，３Ｒ）　−３−（（ｓ）　−３−
メチル−１−（４−（２，３，４−トリメトキシフェニ
ルメチル）ピペラジン−１−イルカルボニル）プチルカ
ルバモイル〕オキシランー２−カルボン酸エヂルｌ／２
硫酸塩 表１に示すように、被験薬物はヒト血小板を用いたＡＤ
Ｐまたはコラーゲンによる血小板凝集？ご対して優れた
抑制効果が認められた。

実施例２ ＰＡＦによる血小板凝集の抑制 基擬亙跋 雄性日本白色種家兎をベンドパルビタール麻酔し、頚動
脈よりクエン酸ナトリウム採血し、常法に従って、ＰＲ
ＰおよびＰＰＰを調整し実験に用いた。血小板凝集の測
定は、プレートレット　アグリゲーション　トレーサー
　（二元バイオサイエンス　ＦＡＴ−４Ａ）により測定
した。希釈調整したＰＲＰ１８０μｍに調整した被験薬
液１０μ■を加えたのちに、ＰＡＦ溶液を１０ｕｌ添加
しくＰＡＦの最終濃度１０Ｍ）、血小板凝集を惹起した
。ＰＡＦ溶液の調整には牛血清アルブミンを０．２５％
含有する生理食塩液を、被験薬液の調整には生理食塩液
を用いた。

結果を表２に示す。

及困 表２に示すように被験薬物がＰＡＰによる血小板凝集に
対しても優れた抑制作用が認められた。

実施例３゜ 急性毒性試験 体重２０〜２８ｇのｄｄＮ系雄性マウスを用いた。薬物
は尾静脈より投与した。その結果、表３に示すように本
発明の薬剤は安全性が高いことが確認された。

表　　　　３ 但し、化合物１　　（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｓ）−３
−メチル−１１４−（２，３，４−１リメトキシフエニ
ルメチル）ピペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカ
ルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エチル１／２
硫酸塩 化合物２　　（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｓ）−３−メチ
ル−１−Ｃ４−（２，３，４−トリメトキシフェニルメ
チル）ピペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバ
モイル〕オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム−化合
物３　　（２Ｓ、３Ｓ）−３−［：（Ｓ）−３−メチル
−ｔ−（４−（２，３，４−トリメトキシフェニルメチ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモ
イル〕オキシラン−２−カルボン酸エチル１／２硫酸塩 化合物４　　（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（ｓ）−３−メチ
ル−１−（４−（２，３，４−）リメトキシフェニルメ
チル）ピペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバ
モイル〕オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム実施例
４　製剤例（錠剤） １錠（２２０ｍｇ）中下記成分を含有するフィルムコー
ティング錠とする。

（２Ｒ１３Ｒ）　−３−（（ｓ）　−３−メチルー１−
（４−Ｃ２，３，４−トリメトキシフェニルメチル）ピ
ペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム　　　　　　５
０ｍｇ乳　　　　　　　　　　　　　糖　　　　　　　
　　　　　　１００ｍｇ結晶セルロース　　　　　５０
ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１ｍｇヒドロ
キシプロピルメチルセルロース　１５ｍｇヒドロキシプ
ロピルセルロース　　　　　４ｍｇ本発明において有効
成分として用いられる他の化合物も同様な処方によりフ
ィルムコーティング錠とすることが可能である。

実施例５　製剤例（顆粒） 顆粒１ｇ中下記成分を含有する。

（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（ｓ）−３−メチル−１−（４
−（２，３，４−トリメトキシフェニルメチル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル〕オキ
シラン−２−カルボン酸エチル１／２硫酸塩　　２００
ｍｇ乳　　　　　　　　　　　　　糖　　　　　　　　
　　　　５００ｍｇトウモロコシデンプン　　　　　　
　　３００ｍｇ本発明において有効成分として用いられ
る他の化合物も同様な処方により顆粒とすることが可能
である。

実施例６　製剤例（注射剤） イ）１アンプル中下記成分を含有する。

（２Ｒ，３Ｒ）　−３−（（ｓ）　−３−メチル−１−
（４−（２，３，４−トリメトキシフェニルメチル）ピ
ペラジン−１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル〕
オキソラン−２−カルボン酸エチル１／２硫酸塩　　　
２０ｍｇ上記成分に無菌蒸留水を１０ｍ／となるように
加える。

口）■アンプル中下記成分を含有する。

（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（ｓ）−３−メチル−１−（４
−（２−ピリミニジル）ピペラジン−１−イルカルボニ
ル）ブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸
ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍ
ｇリン酸−水素カリウム緩衝液（０，４Ｍ溶液）　　１
ｍｌ上記成分に無菌蒸留水を１０ｍ１となるように加え
る。

本発明において有効成分として用いられる他の化合物も
同様な処方により注射剤とすることが可能である。

特許出願人　　日本ケミファ株式会社 代表者丑山圭三

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、ｎ
   は０ないし３の整数を示す） で表わされるピペラジン誘導体またはその無毒性塩を有
   効成分として含有する血小板凝集抑制剤。