JPS63225367A - 光学活性プロパノン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は中枢性の筋弛緩作用を有する光学活性２−ｊｆ
シル−−（４−）リフルオロメチルフエ＝／Ｉ／）−３
−ピロリジノ−１−プロパノン（以下「プロパノン誘導
体」という）及びその製造法に関する。

〔従来技術〕

中枢性筋弛緩作用を有するβ−アミノプロピオフェノン
誘導体としては例えば２−メチル−１−（４−メチルフ
ェニル）−５−ピペリジノ−１−プロパノン（トルペリ
ゾン、特公昭４Ｏ−２０３９０）が知られている。この
トルペリゾンは痙性麻痺や筋緊張先進によ如運動麻痺な
どの治療に広く使用されている。

〔発明が解決すべき問題点〕

しかしながら、トルペリゾンは効果、持続性などの点で
必ずしも十分でなくその改善が要望されている。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は光学活性２−メチル−１−（４−）リフルオロ
メチルフェニル）−３−ピロリジノ−１−プロパノン及
びＤＬ・２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−５−ピロリシノー１−プロパノンを光学活性
アセチルフェニルグリシンと反応させて対応する２種の
ジアステレオマー塩を生成せしめた後光学分割し、晶析
したジアステレオマー塩を分解し、光学活性２−メチル
−１−（４−１−！Ｊフルオロメチルフェニル）−３−
ピロリジノ−１−プロパノンを単離することを特徴とす
る光学活性２−メチル−１−（４−）リフルオロメチル
フェニル）−３−ピロリジノ−１−プロパノンの製造法
に関する。

本発明方法を実施するには例えば次のようにすればよい
。即ち、プロパノン誘導体のラセミ体に適当な溶媒中、
光学的に活性なアセチルフェニルグリシンを作用させて
、２種類のジアステレオマー塩を生成させ１次いでその
溶液を濃縮するか。

冷却するか、あるいは溶解度を減少させる溶媒を加える
などにより、難溶性ジアステレオマー塩を選択的に晶出
させ、固液を分離し、得られた光学活性プロパノン誘導
体と光学活性アセチルフェニルグリシンとの塩を分解し
、プロパノン誘導体の光学活性体を単離すればよい。

本発明で使用する溶媒としては、プロパノン誘導体の２
セミ体、光学活性アセチルフェニルグリシンを溶解して
ジアステレオマー塩が生成され。

かつ、難溶性および易溶性ジアステレオマー塩が室温か
ら沸点の間で溶解し、濃縮、冷却あるいは他の溶媒の添
加によって難溶性ジアステレオマー塩が晶析する溶媒で
あれば特に制限はないが、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルインブチルケトン等のようなケトン類か、メ
タノール、エタノ−Ａ−、グロバノール、イングロバノ
ール等のアルコール類が好ましく特にイングロバノール
が好ましい結果を与える。又、溶媒として酢酸メチル。

酢酸エチル、酢酸ブチルなどの酢酸アルキルエステル類
Ｓ特に酢酸エチルを用いると分割収率がさらに向上する
ので、好ましい。

プロパノン誘導体のラセミ体と光学活性アセチルフェニ
ルグリシンとの使用割合は、前者１当量に対し、後者的
０゜５〜１．５当量、好ましくは１当量前後がよい。

ここで、Ｄ−アセチルフェニルグリシンヲ用いるとプロ
パノン誘導体のｄ一体との塩が難溶性ジアステレオマー
塩として晶析し、Ｌ−アセチルフェニルグリシンを用い
るとプロパノン誘導体のｔ一体との塩が晶析する。

プロパノン誘導体のラセミ体に光学活性アセチルフェニ
ルグリシンを作用させる際の温度は特に制限ないが室温
−溶媒の沸点までの温度が好ましい。又、ジアステレオ
マー塩に対する溶媒量は約０．１〜１０倍程度（ｖ／ｗ
　）の広い範囲で実施できるが、０．１〜４倍程度が好
ましい。

晶析時間は約１〜約６０時間程度、好ましくは１０〜５
０時間、さら忙好ましくは２０〜５０時間程度である。

また、晶析温度は使用する溶媒の沸点以下であれば良く
、特に０℃ないし５０℃の範囲が好ましい。溶解度を減
少させる溶媒としてはテトラヒドロフラン、酢酸エチル
、エーテル類などがあげられる。

得られた光学活性プロパノン誘導体と光学活性アセチル
フェニルグリシンとの塩を分解するには。

水中でアンモニア、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム
、希水腋化ナトリウム水溶液などのアルカリの存在下Ｏ
〜３０℃、好ましくは室温下におこなえばよい。ここで
アルカリの量はジアステレオマー塩に対し１当量以上あ
ればよい。

分解液からの光学活性プロパノン誘導体の単離は、エー
テル類、酢酸エチル、メチレンクロリドなどの非親水性
の有機溶媒で抽出後、溶媒を留去するか又は、塩＊、”
、硫ＷＡなどＱ鉱酸水塔液やベスゼンスルホン酸などの
有機酸水溶液で再抽出し。

さらに上記有機溶媒で抽出した後、溶媒を留去すればよ
い。

なお、塩の分解をアルカリ水溶液と上記有機溶媒の共存
下におこなうこと妃より分解と光学活性プロパノン誘導
体の抽出が同時に実施できる。

以上の方法により得られた化合物名は次のとおりである
。

１゜　ｔ−２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−３−ピロリジノ−１−プロパノン ２、（Ｌ−２−メチル−１−（４−）リフルオロメチル
フェニル）　−ｓ−ヒロリジ／−１−プロパノン 本発明化合物を中枢性の筋弛緩剤として使用する場合、
経口投与あるいは非経口投与いずれでも投与することが
できる。投与量は、投与する患者の症状１年令、投与方
法によっても異なるが１通常ｏ、１〜２０ｍｌ１／’ｐ
／日テアル。

本発明化合物は、適当な製剤用担体と混合して調製した
製剤の形で投与される。製剤の形としては１錠剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤、カプセル剤。

注射剤、坐剤等が用いられる。

〔作用〕

次に本発明化合物の作用につき説明する。

１、　ラットの貧血性除脳固綿に対する作用福田らの方
法（ＨｌＩＦｕｋｕｄａ、　Ｔ、工ｔｏ、　Ｓ、Ｈａａ
ｈｉｍｏｔｏ。

ａｎｄ　Ｙ、　Ｋｎｄｏ、　Ｊａｐａｎ、　１．　Ｐｈ
ａｒｍａａｏｌ、、　２４　、８１゜（１９７４））　
　を用い、貧血性除ｆ！Ｍ固綿に対する本発明化合物の
固縮緩解作用を検討した。

同標本は特にα−運動系の元通により四肢（特に前肢）
に固綿を生じ、臨床における痙縮等の筋緊張の異常大通
に対するすぐれた病態モデルとされている。同標本に対
する緩解作用を有する薬物は脳幹およびを髄レベルに作
用して中枢性筋弛緩作用を示すものと考えられる。

０方　法 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（２００〜４００ｆ）を用い
、福山らの方法に従ってエーテル麻酔下に気管カニユー
レ挿入後１両側総頚動脈を結紮し、基底動脈を双極性凝
固器（珊穂医科工業、　ＭＩＣＲＯ−工Ｃ）で焼灼して
血流を止め。

固綿標本を作成する。固綿の記録は以下のように行った
。

ラットを固定台に背位に固定し１両面にストレインゲー
ジを装着したセルロイド板の一端に前肢をつかまらせた
。前肢の固綿忙よりセルロイド板を押し上げる力に対応
して生じた抵抗の変化をブリクジ回路を通して張力とし
て自動平衡記録計（島津Ｒ−１２Ｍ）上に記録した。

投与前のテンションを１００俤として、固綿の抑制を百
分率 で表わした。結果を後記表１に示す。

なお試験化合物は蒸留水に溶解し、１００ｍｙ／Ｋｐを
、予め挿入した胃内カテーテルを介して投与した。

２、急性毒性 マウスを用いて、静脈内投与時のおよその５０％致死量
を求めた（”ｓｏ　＝Ｑ　／　Ｍｙ　）。

３、試験結果 結果を次表に示す。

〔効果〕

本発明化合物は持続性を有し、痙性麻痺の病態モデルの
一つと言われている除脳固綿標本において固縮緩解作用
を有し、又抗けいれん作用、を髄反射抑制作用も有し、
中枢性筋弛緩剤として脳血管疾患、＊性麻痺、を椎症等
からくる痙性麻痺あるいは種々の疾患における筋緊張光
通状態の改善に優れた治療効果が期待される。

以下に本発明化合物たついて参考例、実施例を挙げて更
に具体的に説明する。

実施例１　ｄ−２−エチル−１−（４−）リフルオロメ
チルフェニル）−５−ピロリジ ノ−１−グロパノンΦ塩酸塩 （ｉ）　ｄｔ　−２−エチル−１−（４−）リフルオロ
メチルフェニル）　−ｓ−ピロリシノー１−プ０　／＜
　／ン２４．７ｆ％およびＤ−アセチルフエＧ ニルグリシン（〔α）Ｄ−２１２，８°、Ｃ＝１．０エ
タノール）１６．７ｆをインプロパツール１５ｈに溶解
し、塩を生成させた後減圧下に６０ｍ１になるまで濃縮
し、冷蔵庫に一晩放置する。析出結晶物を戸数し、この
粗結晶物を３０ａｄのインプロパツールから再結晶し。

〔α）Ｄ−３９，２°（Ｃ＝１．０．メタノール）の（
Ｌ−２−エチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）　−ｓ−ピロリシノー１−プロパノン・Ｄ−アセチ
ルフェニルグリシン塩（ｍｐ９０〜９２℃）を１３．４
ｆ／を得る。

（ｉｉ）（１）で得られたｄ−エチル−１−（４−）リ
フルオロメチルフェニル）　−ｓ−ヒロリシノ＝１−グ
ロパノン１０．３ｐを水１５０ｄに溶かし、エチルエー
テル１５０ｄ加えた後、４％重曹水を加えて中和した後
、エーテルで抽出する。このエーテル層を１ＮＨＣＩで
抽出し。

この水層をジクロロメタンで数回抽出し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を
ジクロロメタン−酢酸エチルエステルから再結晶し、〔
α）、−１−４４，０５゜（Ｃ＝１．ａ、メタノール）
のｄ−２−エチル＋　１−　（４７トリフルオロメチル
フェニル）−３−ピロリジノ−１−プロパノン塩酸塩５
．１２を得る。

実施例２　ｔ−２−エチル−＋−（４−）リフルオロメ
チルフェニル）−５−ピロリジ ノ−１−プロパノン塩酸塩 （１）実施例１においてＤ−アセチルフェニルグリシン
Ｏ代ｂｌ）Ｋ−Ｌ−アセチルフェニルクリシン（〔α）
Ｄ＝＝２１５．９°、Ｃ＝ｉ、Ｑエタノール）を用いる
こと以外、実施例１と同様て行い。

Ｃα〕Ｄ＋　ｓ　ｑ−ｓ°（Ｃ＝ＬＯ，メタノール）の
ｔ−２−エチル−１−（４−）リフルオロメチルフェニ
ル）　−Ｓ−ピロリシン−１−プロパノンΦＬ−アセチ
ルフエニルグリシン塩（ｍ２８２〜８４℃）を得る。

（１１）上記２（１）で得られたｔ−２−エチル−１−
（４＋　ｈ　＋７フルオロメチルフエニル）−ｓ　−ピ
ロリジノ−１−プロパノン、Ｌ−アセチルフェニルグリ
シン塩を実施例１（ｉｉ）と同様に行い〔α〕Ｄ−４３
，３°（Ｃ＝１．８．メタノール）の１−２−エチル−
１−（４−）リフルオロメチルフェニル）−３−ピロリ
ジノ−１−プロパノン塩酸塩（ｍｐ１５５〜１５７℃）
を得る。

実施例３　ｔ−２−メチル−１−（４−）リフルオロメ
チルフェニル）−３−ピロリシ ノー１−プロパノン塩酸塩 （ｉ）　ａｔ−２−メチル−１−（４−）リフルオロメ
チルフェニル）−５−ピロリシノー１−プロパノ７５０
６ｆＣ１＋０７ｍＤ１）およびＬ−アセチルフェニルグ
リシン（〔α）　Ｄ＋２　＋　ｏａｏ’。

Ｃ＝１．０．メタノール）　２　ｔ　ｏ　ｆ　（１，０
８ｍｏｌ　）を酢酸エチル１４００ａｄに溶解し、塩を
生成させた後、室温で一晩放置ついで約５℃で５時間攪
拌する。析出結晶を濾過し、減圧乾燥すると粗ｔ−２−
メチル−１−（４−３−ピロリジノ−１−プロパノン（
２）ＤＬ・２−メチル−１−プロパノン・Ｌ−アセチル
フェニルグリシン塩２１９９（収率４３チ、含量約９３
チ。

光学純度約９８チ）の１番晶を得る。

分割Ｐ液を減圧下に５７４２になるまで濃縮後、室温で
２日間放置し、ついで約５℃で５時間攪拌する。析出結
晶を濾過し、減圧乾燥すると粗ｔ−２−メチル−１−（
４−トリフルオロメチルフェニル）−ｓ−ヒロ’Ｊ　シ
／　−１−プロパノン、Ｌ−アセチルフェニルクリシン
塩１７５７．含量的８５％、光学純度的９２％）の２番
晶を得る。

（ｉｉ）　（ｉ）で得られた１番晶および２番晶〔計３
９４２）に１０％食塩水６５０ｘｔ、酢酸エチル９５０
ｄおよび２８％アンモニア水６０ｄを加えて溶解後、酢
酸エチル層を１ｏｑｂ食塩水５１５ばて洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。次いで、酢酸エチル溶液中
に冷却下（２５℃以下）塩化水素ガス２９２を徐々疋導
入後、内温的５℃で２時間攪拌する。折出結晶を戸遇し
、酢酸エチル５７ｒＪｄで洗浄後、減圧乾燥すると１−
２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
　−３−ピロリジノ−１−プロパノン・塩酸塩２１７２
（含量９９チ、光学純度９７チ）を得る。

（ｉｉｉ）　　（ｉｉ）で得られたｔ−２−メチル−１
−（４−）　！Ｊ　フルオロメチルフェニル）−５−ピ
ロリジノ−１−プロパノン・塩酸塩を（１１）と同様に
処理することにより、高純度のｔ−２−メｆルー１−（
４−）　’）フルオロメチルフェニル）−５−ピロリジ
ノ−１−グロパノンー塩酸塩を得ることかで睡る。

含量？９・５％以上、光学純度９９．５％以上。

〔α）Ｄ−４５，０°（Ｃ＝＝　１−Ｏｒメタノール）
。

融点１５６〜１５９℃ 実施例４　ｄ−２−メチル−１−（４−）リフルオロメ
チルフェニル）　−３−ピロリシノー１−プロパノン塩
酸塩 （１）αｔ−２−メチル−１−（４７）リフルオロメチ
ルフェニル）　−５−１１：クリジノ−１−プロパノン
１４．３７　（５ｏ、ｏｍｍｏｌ）オよびＤ−成させた
後、冷蔵庫圧−晩放置する。析出結晶をＦ遇し、エーテ
ルで洗浄後減圧乾燥すると、粗ａ−２−メチル−１−（
４−）リフルオロメチルフェニル）−３−ピロリジノ−
１−プロパノン・Ｄ−アセチルフェニルグリシン塩ｔ　
２．５　ｆ　（含量的９０　％　、　光学Ｊｌｌ１？　
７％、　　（ａ〕Ｄ−３９〜４００（０＝＝ｊ、０゜メ
タノール））を得る。

（ｉｉ）　（ｉ）で得られた粗ａ−２−メチル−１−（
４−）　リフルオロメチルフェニル）−ｓ−ヒ。

サジノー１−プロパノン□・Ｄ−アセチルフェニルグリ
シン塩を実施例１の（ｉｉ）　、　（１１１）と同様に
処理することによシ、高純度のａ−２−メチル−１−（
４−）Ｕフルオロメチル７エ二ル）−３−ピロリジノ−
１−プ日バノン串塩酸塩を得ることができる。

含量９９．５％以上、光学純度９９．５％以上。

〔α）Ｄ＋４４．８°（Ｑ＝ｊ、Ｑ、メタノール）。

融点１５６〜１５９℃ 実施例５　ｔ−２−メチル−１−（４−）リフルオロメ
チルフェニル）　−３−ピロリシノー１−プロパノン塩
酸塩 （１）ｄｚ−２−メチル−１−（４−）リフルオロメチ
ルフェニル）　−ｓ−ヒロリジ／−１−プロパノン１４
．５？　（５０ｍｍ０１　）オヨびＬ−７セチルフェニ
ルグリシン（〔α）Ｄ＋　２１２．８０゜ｃ＝１．ｏ、
メタノ−／Ｉ／）　９．６６９　（５０，０ｎｍｏｌ）
を酢酸エチル６５ｄＫ溶解し、塩を生成させた後、減圧
下に残渣２７ＰＫなるまで濃縮し。

室温で７日間放置する。ついで、１０％食塩水４５ｄ、
酢酸エチル６７ｄおよび２８％アンモニア水４．２−を
加えて溶解および抽出し。

酢酸エチル層を１０チ食塩水３５ＩＬｌで洗浄後。

無水硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで。

酢酸エチル溶液中に冷却下（２５℃以下）４Ｎ塩酸／ジ
オ午サン溶液１２．５ｄを加えて減圧濃縮を行い溶媒を
留去させる。残渣に酢酸エチル６５ＪＩｊを加え室温で
１〜２時間攪拌後、析出結晶を一過し、酢酸エチルで洗
浄して減圧乾燥すると、Ｌ−２−メチル−１−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−３−ピロリジノ−１−プ
ロパノンφ塩Ｗｌ塩１４．６０ｔ（含量９９チ、光学純
度９２チ）を得る。

（ｉｉ）　（ｉ）で得られた粗ｔ−２−メチル−１−（
４−）　ＩＪフルオロメチルフェニル）　−３−ピロリ
ジノ−１−プロパノン・塩酸塩を実施例１の（１１）と
同様な処理を繰り返すことＫより。

高純度のＬ−２−メチル−１−（４−）リフルオロメチ
ルフエニＡＩ）　−３−ピロリシノー１−プロパノン・
塩酸塩を得ることかできる。

含量９９・５％以上、光学純度９９．５％以上。

〔α〕Ｄ−４４，８１１（Ｃ＝１．０．メタノール）。

参考例　１−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２
−メチル−３−ピロリジノ−１−グロパノン塩酸塩 ｉ−（４−）！ｊフルオロメチルフェニル）　−ｔ−−
プロパノン２，５０７．バラホルムアルデヒド１．＋１
７．ピロリジン塩酸塩１．６０ｊ’及びインプロピルア
ルコール２０Ｍとの混合液に濃塩酸０．１ｄを加え１６
６時間加熱還流する。反応終了後１反応液を減圧下に濃
縮しイソプロピルアルコールを留去する。得られた残渣
に水を加え酢酸エチルで洗浄する。その水層をアンモニ
ア水でアルカリ性とＬ　、酢酸エチルで抽出するこの酢
酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する乾燥剤を
戸別し。

涙液を減圧下に濃縮する。油状物として、１−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−２−メチル−３−ピロリ
ジノ−１−プロパノン１．５８ｆ！（４４，８％）を得
る。

Ｘ　ＲＩ／　””　　−１：　　１．６９０ｍａｘ″ ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ）：　　１．２５Ｃｄ、
５Ｈ，Ｊ＝７、ＯＨ２，−ＣＯＣＨ（Ｃ旦３）ＣＨ２−
）　、　　１−４〜２−１７．７０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝８＋ＯＨｚ、　ａｒｏｍａｔｉｃ　Ｈ）。

８．０５　（２Ｈ＋　　ｄ、Ｊ＝８．ＯＨｚ、ａｒｏｍ
ａｔｉｃ　　Ｈ）。

Ｍａｓｓ　　ｍ／ｚ（ｒｅｌａｔｉｖｅ　　１ｎｔａｎ
ｅｉｔｙ）　　：　　２　８　５　　（２，２１゜Ｍ”
）、　　　２１４（ｔｏｏ）、　　　１７　　！Ｉ　（
１ロ　ＯＬ＋４５ｃｌｏａ）、　　９５（２９，７）、
　　５４（Ｔｏｏ）この油状物をエチルエーテルに溶解
し、乾燥塩化水素ガスを導入すると塩酸塩が得られる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）光学活性２−メチル−１−（４−トリフルオロメ
   チルフェニル）−３−ピロリジノ−１−プロパノン
2. （２）ＤＬ・２−メチル−１−（４−トリフルオロメチ
   ルフェニル）−３−ピロリジノ−１−プロパノンを光学
   活性アセチルフェニルグリシンと反応させて対応する２
   種のジアステレオマー塩を生成せしめた後光学分割し、
   晶析したジアステレオマー塩を分解し、光学活性２−メ
   チル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−
   ピロリジノ−１−プロパノンを単離することを特徴とす
   る光学活性２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル
   フェニル）−３−ピロリジノ−１−プロパノンの製造法
   。
3. （３）酢酸アルキルエステル中で光学分割することを特
   徴とする特許請求の範囲第２項の製造法。