JPS632970A - α−アリ−ルプロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として有用な化合物を製造するための中
間体の製造法に関し、更に詳細には、次式（Ｉ） （式中、ＲＩ、　Ｒｘは低級アルキル基を示す）で表わ
されるジカルボン酸エステルの製造方法に関する。

〔従来の技術〕

次式 で表わされる２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オギ
ソジベンゾ［ｂｊ］ヂエピン−２−イル）プロピオン酸
は、優れた抗炎症作用ならびに鎮痛作用をｆ丁し、安全
性の高い抗炎症剤として有用であることか知られている
［特開昭５５−５３２８２］。そして、上記式（１）の
化合物は式（ＩＩＩ）の化合物を製造ｄ”るための重要
な中間体である。

すなわち、式（１）の化合物を常法により加水分解し、
次式（ＩＶ） で表イつされるジカルボン酸を得、さらにこれを硫酸ポ
リリン酸等の縮合剤の存在下、閉環せしめて、式（Ｉｎ
）の化合物が得られる（特開昭５７−１０６６７８）。

又、式（Ｉ）の化合物を先に閉環反応に（−＝Ｉし、次
に加水分解するこ襦τ、式（ＩＩＩ）の化合物が得られ
る。

従来、式（ＩＶ）のジカルボン酸の製造法としては、ニ
トリル体（Ｖ）を経由する方法（特開昭５７−１０（ｉ
６７８．特開昭５７−１７１９９］）あるいはヒドロキ
シアセクールを経由する方法（式中、Ｘは塩素原子又は
臭素原子を、Ｒ２は０１〜Ｃ５のアルキル基又は水素原
子を、Ｒ３はＣ５〜Ｃ５のアルキル基を、Ｒ４はメチル
基又はｐ−）−リル基を示す）などが知られている。

〔発明が解決しようとする問題〕

しかしながら、これらの方法は操作が煩剥１で反応工程
が長いこと、あるいは毒性の強い試薬であるＫ　ＣＮを
使用することなどから、工業的には有利な製造法とはい
えない。

〔問題点を解決するだめの手段〕

本発明前らは、かかる欠点を解決しうる式（１）の化合
物の新規な製造方法について鋭意研究した結果、安全か
つ簡便な製造法を見出し、本発明を完成した。

゛　すなわち本発明は、 一般式 （式中、ＲＩは低級アルギル基を示す）て表わされるプ
ロピオフェノンに、 ハロゲン化試薬　； 一般式　Ｉ’（２０Ｈ（ＩＸ） （式中、Ｒ３は低級アルキル基を示す）て表わされる一
級アルコール　； 一般式　１１１；（ＯＪ）＋　　（Ｘ）（式中、ＩＩ　
、は前記と同じ） 一般式 （式中、Ｒ，、Ｒ２は前記と同じ） で表わされるジカルボン酸エステルの製造方法を提供す
るものである。

本発明方法において用いられるハロゲン化試薬としては
、塩素化試薬、臭素化試薬があり、好ましくは臭素化試
薬、特に好ましくは臭素が挙げられる。

式（１）、（ＩＩ）における低級アルキル基としてはメ
チル基、エチル基が挙げられる。

本発明方法において用いられるハロゲン化亜鉛としては
、臭化亜鉛が好ましい。

本発明方法においては、ハロゲン化試薬を先ずプロピオ
フェノン（ＩＴ）に反応させ、ついで得られた化合物に
一級アルコール（ＩＫ）、オルトギ酸エステル（Ｘ）及
び金属亜鉛又はハロゲン化亜鉛を同時に反応させてもよ
く、或いは、ハロゲン化試薬、−級アルコール（■）、
オルトギ酸エステル（Ｘ）及び金属亜鉛又はハロゲン化
亜鉛をプロピオフヱノン（ＩＩ）に同時に反応させても
よく、又は、プロピオフ−ｒノン（１１）、−級アルコ
ール、オルトギ酸エスフ゛ル（Ｘ）にハロゲン化試薬を
反応させ、次いでこれに金属１１１１鉛又はハロゲン化
亜鉛を添加してもよい。

反応温度（Ｊ、８０〜１３０℃が好ましい。

反応試薬の使用！＋Ｊ、プロピオフェノン（Ｉｆ）１モ
ルに対し、ハロゲン化試薬は少なくとも１モル、オルト
ギ酸エステル（Ｘ）は少なくとも２モル、−級）′ルコ
ール（ＩＸ）は少なくとも１モル、金属亜鉛、ハ［Ｊゲ
ン化亜鉛は触媒量以］二が望ましい。反応溶媒は、−１
−記の一級アルコールを過剰に用いてもよく、又反応に
関与しない溶媒、たとえば、四塩化」−１子レン、四塩
化エタン又はベンゼンなどを用いてら、１；い。

〔発明の効果〕

本発明方法は、前記公知製法に比べ毒性の少い物質を扱
うため設備」−特別な配慮を施す必要がなく、設備費が
低減出来る。

また１−稈数が少ない上に、高収率であるため、工業的
かつ経済的に一有利な製造法といえる。

〔実施例〕

次に実施例をあげ、本発明をさらに詳しく説明するが、
もとより本発明は、これにより何ら制限されるものでは
ない。

実施例１ メチル　５−（１−メトキシカルボニルエチル−２−フ
ェニルチオフェニルアセテート：メチル　５−プロピオ
ニル−２−フェニルチオフェニルアセテート１　５．７
２ｇ（５０ｍｍｏ　ｌ　）、オルトぎ酸メチル１３．３
２ｇ（１２５．５ｍｍｏ　ｌ　＞　、メタノール（２０
ｍｌ）およびテトラクロロエヂレン（２０ｍｌ）の混合
物を腺はんしながら、これに臭素８．３９９　（５２．
５ｍｍｏ　Ｉ　）を３０分間で滴下し、３０分間至湖で
攪はんした後、反応混合物を徐々に加熱して１時間で１
１０’Ｃまて加熱し、この間低沸点物を留去した。次い
で、反応混合物に臭化曲鉛０．９０ｇ＝７− （４．０ｍｍｏ　Ｉ　）を加え、’１１０’ｃで３時間
加熱攪はんした。冷後、反応混合物に水（７５ｍｌ＞お
よぞ塩化メチレン（４０ｍｌ＞を加え、有機層を分取し
、減圧上溶媒を留去した。減圧蒸溜することにより標題
の化合物を黄色油状物として１３、７８ｇ得た（収率８
０％，ｂｐ２１２〜２１５°Ｃ／２ｍｍｆ−１ｇ＞。

ＩＲｖ：’；（ｃｍ−’）：１７４０（Ｃ＝Ｏ）ＮＭＲ
　（ＣＤＣ　Ｉ　）δ：１．４９　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７　　ト１ｚ）３．　　　６１　　　（３Ｈ，　　
　ｓ＞３．　　　６７　　（３ト１，　　ｓ）　　３．
　　８２　　（２Ｈ，　　ｓ）　　３．　　５−３．　
　９（１Ｈ．ｍ）７．０−７．４　（８Ｈ，ｍ）８一 実施例２ メチル　５−（１−メトキシカルボニルエチル−２−フ
ェニルチオフェニルアセテ−１〜：メチル　２−フェニ
ルチオ−５−プロピオニルフェニルアセテート（１５７
．２ｇ．０．５０ｍ０１）、オルトぎ酸メチル（１３３
．２ｇ。

１、２５５ｍｏ　ｌ　）　、メタノール（２００ｍ　ｌ
　）およびテ］〜ラクロロエチレン（１００ｍｌ）のン
昆含物に亜鉛末（２．６２ｇ，０．０４０グラム原子）
を加え、滑はんしながら／１０〜４５°Ｃまて加熱した
。同温度で臭素（８３．９ｇ，０．５２５ｍｏ　ｌ　）
を攪はん下に１時間かりて滴下し、滴下後３０分間内温
を４２〜４５°Ｃに維持した。次いで、反応混合物を徐
々に加熱して１時間で外温を１２０℃まで上昇させ、こ
の間低Ｎｌｊ点物（ｂｐ３２〜６５℃）を留去した。低
＞７１点物がほとんど留去され内温か８０’Ｃ近くにな
ったら反応混合物にテ１〜ラクロロエチレン（１００ｍ
ｌ）を加え、さらに残った低沸点物を留去しなから内温
を１００℃以上に到達させた。１時間内温を１００〜１
１０℃に維持した後、反応混合物を５０’Ｃ近くまで冷
却し、水＜５００ｍ１）をＤＯえしばらく攪はんした。

不溶物はセライトを通してろ別し、１．２−ジクロロエ
タン（５０ｍｌｘ３）で洗浄して、ろ液および洗液から
有機層を分取した。水層を１．２−ジクロロエタン（１
５０ｍｌ）でさらに抽出し、有機層を合せて無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去したのち、減圧蒸
溜することにより黄色油状物として標題化合物１４１ｇ
を１ｑる（収率８２％）。

特許出願人　　日本ケミファ株式会社 代表者　丑山圭三

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を示す） で表わされるプロピオフェノンに、 ハロゲン化試薬　； 一般式　Ｒ＿２ＯＨ （式中、Ｒ＿２は低級アルキル基を示す） で表わされる一級アルコール： 一般式　Ｈ−Ｃ（ＯＲ＿２）＿３ （式中、Ｒ＿２は前記と同じ） で表わされるオルトギ酸エステル； 及び金属亜鉛又はハロゲン化亜鉛を反応させ一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は前記と同じ） で表わされるジカルボン酸エステルを得ることを特徴と
   する方法。
2. （２）ハロゲン化試薬が臭素で、Ｒ＿１、Ｒ＿２がメチ
   ル基、エチル基である特許請求の範囲第１項記載の方法
   。