JPS6343394B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6343394B2 JPS6343394B2 JP57214126A JP21412682A JPS6343394B2 JP S6343394 B2 JPS6343394 B2 JP S6343394B2 JP 57214126 A JP57214126 A JP 57214126A JP 21412682 A JP21412682 A JP 21412682A JP S6343394 B2 JPS6343394 B2 JP S6343394B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- dihydro
- methoxyphenyl
- cis
- benzothiazepine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式（）
（ｎは１から５の整数を表わす）
で示されるdl−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−アセトキシ−５−ジメチルアミノアル
キル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オンの新規製造法に関するもの
である。
ル）−３−アセトキシ−５−ジメチルアミノアル
キル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オンの新規製造法に関するもの
である。
式（）で示される化合物のうち、ｄ−シス−
２−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−
５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ンは血管拡張剤として繁用されている有用な医薬
品である。
２−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−
５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ンは血管拡張剤として繁用されている有用な医薬
品である。
現在までに知られている化合物（）の製造方
法〔特公昭45−9383、特公昭46−43785、特公昭
47−813、特公昭49−27576、特公昭49−36221、
特公昭53−18038、H.Kugita etal、Chem.
Pharm.Bull.、182028（1970）、井上博純他、薬
誌、93729、（1973）〕は収率およびコストの面で
必ずしも満足すべきものではない。
法〔特公昭45−9383、特公昭46−43785、特公昭
47−813、特公昭49−27576、特公昭49−36221、
特公昭53−18038、H.Kugita etal、Chem.
Pharm.Bull.、182028（1970）、井上博純他、薬
誌、93729、（1973）〕は収率およびコストの面で
必ずしも満足すべきものではない。
本発明者らはさらにすぐれた方法の開発を意図
して研究を重ねた結果、本発明を完成するに至つ
た。
して研究を重ねた結果、本発明を完成するに至つ
た。
本発明は式（）
（ｎは１から５の整数を表わす）
で示されるdl−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−
ボラン（Ｂ−Ｎ）アミノアルキル〕−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン（）に無水酢酸を、次いで酸を作用させる
ことにより容易に高収率で目的物（）を得るこ
とを特徴とするベンゾチアゼピン誘導体の新規製
造法である。
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−
ボラン（Ｂ−Ｎ）アミノアルキル〕−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン（）に無水酢酸を、次いで酸を作用させる
ことにより容易に高収率で目的物（）を得るこ
とを特徴とするベンゾチアゼピン誘導体の新規製
造法である。
すなわち、本発明方法は式（）の新規ボラン
化合物に無水酢酸を作用させ、次いで無機酸ある
いは有機酸を反応させることにより行なわれる。
反応は一般にジメチルホルムアミド、アセトン、
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、
ジグライム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ランあるいはこれらの混合溶媒中で室温または加
温下に数十分間から数十時間行なわれるが、必要
に応じて炭酸ナトリウム、炭酸カリウムあるいは
炭酸水素ナトリウム等の存在下に行なうこともで
きる。
化合物に無水酢酸を作用させ、次いで無機酸ある
いは有機酸を反応させることにより行なわれる。
反応は一般にジメチルホルムアミド、アセトン、
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、
ジグライム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ランあるいはこれらの混合溶媒中で室温または加
温下に数十分間から数十時間行なわれるが、必要
に応じて炭酸ナトリウム、炭酸カリウムあるいは
炭酸水素ナトリウム等の存在下に行なうこともで
きる。
反応に使用する酸としては塩酸、臭化水素酸、
沃化水素酸、硫酸等の無機酸あるいは蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イ
ソ吉草酸等の有機酸が好んで使用されるが、これ
らに限定されることなく、反応が進行する酸類で
あればいずれの無機酸や有機酸を用いてもよい。
沃化水素酸、硫酸等の無機酸あるいは蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イ
ソ吉草酸等の有機酸が好んで使用されるが、これ
らに限定されることなく、反応が進行する酸類で
あればいずれの無機酸や有機酸を用いてもよい。
本発明に用いる原料（）は、従来のボラン化
合物としては全く知られていなかつたすぐれた生
理作用を有するベンゾチアゼピン系の新規ボラン
化合物で、たとえば次の公知物質である２−（４
−メトキシフエニルメチリデン）−４−ジメチル
アミノアルキル−2H−１，４−ベンゾチアジン
−３（4H）−オン（）〔John Krapcho and
Chester F.Turk、J.Med、Chem.、16776
（1973）〕にトリメチルハロゲノシランおよび過酸
化水素と水を作用させて得られる２−（４−メト
キシフエニル）−５−ジメチルアミノアルキル−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
３，４（5H）−ジオン（）またはその酸付加塩
に水素化ホウ素化合物を作用させて容易に得られ
る。
合物としては全く知られていなかつたすぐれた生
理作用を有するベンゾチアゼピン系の新規ボラン
化合物で、たとえば次の公知物質である２−（４
−メトキシフエニルメチリデン）−４−ジメチル
アミノアルキル−2H−１，４−ベンゾチアジン
−３（4H）−オン（）〔John Krapcho and
Chester F.Turk、J.Med、Chem.、16776
（1973）〕にトリメチルハロゲノシランおよび過酸
化水素と水を作用させて得られる２−（４−メト
キシフエニル）−５−ジメチルアミノアルキル−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
３，４（5H）−ジオン（）またはその酸付加塩
に水素化ホウ素化合物を作用させて容易に得られ
る。
（ｎは１から５の整数を表わす）
以上の如くして得た化合物（）は必要によ
り、ｄまたはｌ−カンフアスルホン酸あるいはリ
ンゴ酸等の光学活性酸を用いて、高収率で高純度
のｄあるいはｌの光学活性体とすることができ
る。
り、ｄまたはｌ−カンフアスルホン酸あるいはリ
ンゴ酸等の光学活性酸を用いて、高収率で高純度
のｄあるいはｌの光学活性体とすることができ
る。
以上の如く、本発明による化合物（）の製造
法は、従来知られている方法と比較して、反応工
程並びに反応時間が短いので製造日数が短縮さ
れ、反応操作並びに精製が容易で、且つ高純度の
ものが高収率で得られる。従つて本発明方法は、
方法自体が新規であるばかりでなく、製造コスト
が非常に安くなり、かつ作業能率が良く、工業的
に極めて有利な方法である。
法は、従来知られている方法と比較して、反応工
程並びに反応時間が短いので製造日数が短縮さ
れ、反応操作並びに精製が容易で、且つ高純度の
ものが高収率で得られる。従つて本発明方法は、
方法自体が新規であるばかりでなく、製造コスト
が非常に安くなり、かつ作業能率が良く、工業的
に極めて有利な方法である。
次に実施例を挙げて説明する。
実施例 １
dl−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−ボラン
（Ｂ−Ｎ）アミノエチル〕−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン３ｇ
にジメチルホルムアミド12mlおよび無水酢酸3.96
ｇを加えて、内温50℃にて１時間撹拌後一夜室温
放置したのち蟻酸0.51ｇを加えて、窒素ガス気流
中内温90℃にて１時間撹拌する。反応後、酢酸エ
チル30mlおよび氷水20mlを加えたのち、10％水酸
化ナトリウム水溶液で弱アルカリ性とし、酢酸エ
チル層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水芒硝
で乾燥し、減圧留去する。残留物にイソプロピル
エーテル15mlを加えて析出する結晶を取すると
融点135〜136℃を示すdl−シス−２−（４−メト
キシフエニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメ
チルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの無色結晶
1.6ｇを得る。
ヒドロキシ−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−ボラン
（Ｂ−Ｎ）アミノエチル〕−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン３ｇ
にジメチルホルムアミド12mlおよび無水酢酸3.96
ｇを加えて、内温50℃にて１時間撹拌後一夜室温
放置したのち蟻酸0.51ｇを加えて、窒素ガス気流
中内温90℃にて１時間撹拌する。反応後、酢酸エ
チル30mlおよび氷水20mlを加えたのち、10％水酸
化ナトリウム水溶液で弱アルカリ性とし、酢酸エ
チル層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水芒硝
で乾燥し、減圧留去する。残留物にイソプロピル
エーテル15mlを加えて析出する結晶を取すると
融点135〜136℃を示すdl−シス−２−（４−メト
キシフエニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメ
チルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの無色結晶
1.6ｇを得る。
元素分析値（％）C22H26N2O4Sとして
理論値 Ｃ、63.75； Ｈ、6.32； Ｎ、6.76
実測値 Ｃ、63.92； Ｈ、6.40； Ｎ、6.68
I.R.スペクトル：（Nujol、cm-1）1742、1671、
1605、1580、1508 N.M.R.スペクトル：（CDCl3、ppm）1.87（ｓ、
3H）、2.24（ｓ、6H）、3.79（ｓ、3H）、4.97（ｄ、
Ｊ＝7cps、1H）、5.15（ｄ、Ｊ＝7cps、1H）、
6.86−7.73（ｍ、8H）． 実施例 ２ dl−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−ボラン
（Ｂ−Ｎ）アミノエチル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン３ｇにジ
メチルホルムアミド６ml、メチルイソブチルケト
ン９mlおよび無水酢酸3.17ｇを加えて内温50〜60
℃にて２時間撹拌後、２夜室温放置したのち、プ
ロピオン酸３ｇを加えて窒素ガス気流中、内温90
℃で３時間撹拌する。冷後メチルイソブチルケト
ン12mlおよび氷水20mlを加え、10％水酸化ナトリ
ウム水溶液で弱アルカリ性とし、メチルイソブチ
ルケトン層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水
芒硝で乾燥し、減圧留去する。残留物にイソプロ
ピルエーテルを加えると、融点134〜136℃を示す
dl−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オンの無色結晶2.1ｇを得る。
1605、1580、1508 N.M.R.スペクトル：（CDCl3、ppm）1.87（ｓ、
3H）、2.24（ｓ、6H）、3.79（ｓ、3H）、4.97（ｄ、
Ｊ＝7cps、1H）、5.15（ｄ、Ｊ＝7cps、1H）、
6.86−7.73（ｍ、8H）． 実施例 ２ dl−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−ボラン
（Ｂ−Ｎ）アミノエチル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン３ｇにジ
メチルホルムアミド６ml、メチルイソブチルケト
ン９mlおよび無水酢酸3.17ｇを加えて内温50〜60
℃にて２時間撹拌後、２夜室温放置したのち、プ
ロピオン酸３ｇを加えて窒素ガス気流中、内温90
℃で３時間撹拌する。冷後メチルイソブチルケト
ン12mlおよび氷水20mlを加え、10％水酸化ナトリ
ウム水溶液で弱アルカリ性とし、メチルイソブチ
ルケトン層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水
芒硝で乾燥し、減圧留去する。残留物にイソプロ
ピルエーテルを加えると、融点134〜136℃を示す
dl−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オンの無色結晶2.1ｇを得る。
実施例 ３
dl−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−ボラン
（Ｂ−Ｎ）アミノプロピル〕−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン３ｇ
を用いて実施例２と同様の操作を行なうと、融点
120〜122℃を示すdl−シス−２−（４−メトキシ
フエニル）−３−アセトキシ−５−（３−ジメチル
アミノプロピル）−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの無色結晶20
ｇを得る。
ヒドロキシ−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−ボラン
（Ｂ−Ｎ）アミノプロピル〕−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン３ｇ
を用いて実施例２と同様の操作を行なうと、融点
120〜122℃を示すdl−シス−２−（４−メトキシ
フエニル）−３−アセトキシ−５−（３−ジメチル
アミノプロピル）−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの無色結晶20
ｇを得る。
元素分析値（％）C23H28N2O4Sとして
理論値 Ｃ、64.47； Ｈ、6.59； Ｎ、6.54
実測値 Ｃ、64.58； Ｈ、6.52； Ｎ、6.44
I.R.スペクトル：（Nujol、cm-1）1750、1680、
1610、1580、1510. N.M.R.スペクトル：（CDCl3、ppm）1.88（ｓ、
3H）、2.15（ｓ、6H）、3.83（ｓ、3H）、5.04（ｄ、
Ｊ＝8cps、1H）、5.16（ｄ、Ｊ＝8cps、1H）、
6.85−7.76（ｍ、8H）． 実施例 ４ dl−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−ボラン
（Ｂ−Ｎ）アミノエチル〕−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン10ｇ
にジメチルホルムアミド25mlおよびアセトン10ml
を加えて、少時加温下に溶解する。冷後、炭酸ナ
トリウム２ｇおよび無水酢酸7.3mlを加えて、室
温下８時間撹拌したのち、酢酸５mlを加えて、４
時間加熱還流すると反応は終了する。冷後、水
100mlおよびトルエン100mlを加えて、10％水酸化
ナトリウム水溶液で弱アルカリ性としたのち、有
機層を分取し、水洗、無水芒硝で乾燥後、減圧留
去し、残留物にイソプロピルエーテル20mlを加
え、析出する結晶を取すると、融点133〜135℃
を示すdl−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オンの無色結晶7.2ｇを得る。
1610、1580、1510. N.M.R.スペクトル：（CDCl3、ppm）1.88（ｓ、
3H）、2.15（ｓ、6H）、3.83（ｓ、3H）、5.04（ｄ、
Ｊ＝8cps、1H）、5.16（ｄ、Ｊ＝8cps、1H）、
6.85−7.76（ｍ、8H）． 実施例 ４ dl−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−ボラン
（Ｂ−Ｎ）アミノエチル〕−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン10ｇ
にジメチルホルムアミド25mlおよびアセトン10ml
を加えて、少時加温下に溶解する。冷後、炭酸ナ
トリウム２ｇおよび無水酢酸7.3mlを加えて、室
温下８時間撹拌したのち、酢酸５mlを加えて、４
時間加熱還流すると反応は終了する。冷後、水
100mlおよびトルエン100mlを加えて、10％水酸化
ナトリウム水溶液で弱アルカリ性としたのち、有
機層を分取し、水洗、無水芒硝で乾燥後、減圧留
去し、残留物にイソプロピルエーテル20mlを加
え、析出する結晶を取すると、融点133〜135℃
を示すdl−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オンの無色結晶7.2ｇを得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （ｎは１から５の整数を表わす） で示されるdl−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−
ボラン（Ｂ−Ｎ）アミノアルキル〕−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オンに無水酢酸および酸を順次反応させることを
特徴とする式 （ｎは１から５の整数を表わす） で示されるdl−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−アセトキシ−５−ジメチルアミノアル
キル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オンの新規製造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL6734082A IL67340A (en) | 1981-12-07 | 1982-11-24 | Preparation of 2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy(or acetoxy)-5-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4(5h)-one |
| JP21412682A JPS59104372A (ja) | 1982-12-06 | 1982-12-06 | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21412682A JPS59104372A (ja) | 1982-12-06 | 1982-12-06 | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59104372A JPS59104372A (ja) | 1984-06-16 |
| JPS6343394B2 true JPS6343394B2 (ja) | 1988-08-30 |
Family
ID=16650646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21412682A Granted JPS59104372A (ja) | 1981-12-07 | 1982-12-06 | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59104372A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0482609U (ja) * | 1990-11-22 | 1992-07-17 |
-
1982
- 1982-12-06 JP JP21412682A patent/JPS59104372A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0482609U (ja) * | 1990-11-22 | 1992-07-17 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59104372A (ja) | 1984-06-16 |
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