JPH0210153B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0210153B2 JPH0210153B2 JP57221995A JP22199582A JPH0210153B2 JP H0210153 B2 JPH0210153 B2 JP H0210153B2 JP 57221995 A JP57221995 A JP 57221995A JP 22199582 A JP22199582 A JP 22199582A JP H0210153 B2 JPH0210153 B2 JP H0210153B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- thia
- prostaglandin
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
本発明は新規な５―チア―△7―プロスタグラ
ンジンＡ類およびその製造法に関する。 天然プロスタグランジン類は生物学的および薬
理学的に高度な活性をもつオータコイドであり、
それらは強い血小板凝集抑制作用や血管拡張作用
を有し、プロスタグランジンE1のようにすでに
臨床への応用が行なわれているものもある。また
一方では天然プロスタグランジンのもつ薬理的な
欠点、すなわち種々の生理活性を同時にもちあわ
せること、生理活性の短い持続時間、および経口
不能を克服すべく種々の誘導体に関する研究が数
多く行なわれている。 また、プロスタグランジンのＡ型およびＤ型に
関しては、ガン細胞に対して細胞毒性を有してい
ることが知られている。 プロスタグランジン類は幅広い生理活性をもつ
ために、その骨格を化学修飾することにより種々
の医薬品として発展する可能性を秘めている。本
発明者はプロスタグランジンのかかる特徴に着目
し、新しいプロスタグランジン誘導体を得るべく
鋭意研究した結果、新規な５―チア―△7―プロ
スタグランジンＡ類およびその製造法を見出し本
発明に到達したものである。 本発明によつて提供される５―チア―△7―プ
ロスタグランジンＡ類は、下記式〔〕 ［式中、R1は水素原子又は炭素数１〜10のアル
キル基を表わし、R2は直鎖もしくは分岐鎖の炭
素数１〜10のアルキル基又は５〜６員のシクロア
ルキル基を表わし、表示
ンジンＡ類およびその製造法に関する。 天然プロスタグランジン類は生物学的および薬
理学的に高度な活性をもつオータコイドであり、
それらは強い血小板凝集抑制作用や血管拡張作用
を有し、プロスタグランジンE1のようにすでに
臨床への応用が行なわれているものもある。また
一方では天然プロスタグランジンのもつ薬理的な
欠点、すなわち種々の生理活性を同時にもちあわ
せること、生理活性の短い持続時間、および経口
不能を克服すべく種々の誘導体に関する研究が数
多く行なわれている。 また、プロスタグランジンのＡ型およびＤ型に
関しては、ガン細胞に対して細胞毒性を有してい
ることが知られている。 プロスタグランジン類は幅広い生理活性をもつ
ために、その骨格を化学修飾することにより種々
の医薬品として発展する可能性を秘めている。本
発明者はプロスタグランジンのかかる特徴に着目
し、新しいプロスタグランジン誘導体を得るべく
鋭意研究した結果、新規な５―チア―△7―プロ
スタグランジンＡ類およびその製造法を見出し本
発明に到達したものである。 本発明によつて提供される５―チア―△7―プ
ロスタグランジンＡ類は、下記式〔〕 ［式中、R1は水素原子又は炭素数１〜10のアル
キル基を表わし、R2は直鎖もしくは分岐鎖の炭
素数１〜10のアルキル基又は５〜６員のシクロア
ルキル基を表わし、表示
【式】は7Z体，
7E体，又は7Z体と7E体とが任意の割合で共存す
ることを示す。］ で表わされる５―チア―△7―プロスタグランジ
ンＡ類又はR1が水素原子を表わすときその酸の
非毒性塩である。 上記式〔〕においてR1は水素原子又は炭素
数１〜10のアルキル基を表わす。かかるアルキル
基としては例えばメチル基，エチル基，プロピル
基，イソプロピル基，ブチル基，ｔ―ブチル基，
ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，オクチル
基，ノニル基，デシル基などが挙げられ、特に水
素原子，メチル基、エチル基が好ましい。R2は
直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキル基
又は５〜６員のシクロアルキル基を表わす。直鎖
もしくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキル基とし
ては例えば、メチル基，エチル基，プロピル基，
イソプロピル基，ブチル基，ｔ―ブチル基，ペン
チル基，ヘキシル基，ヘプチル基，オクチル基，
ノニル基，デシル基などが挙げられる。５〜６員
のシクロアルキル基としては、例えばシクロペン
チル基，シクロヘキシル基などが挙げられる。こ
れらのなかでR2としては、ペンチル基，２―メ
チルヘキシル基，シクロペンチル基，シクロヘキ
シル基が好ましい。 上記式〔〕の表示
ることを示す。］ で表わされる５―チア―△7―プロスタグランジ
ンＡ類又はR1が水素原子を表わすときその酸の
非毒性塩である。 上記式〔〕においてR1は水素原子又は炭素
数１〜10のアルキル基を表わす。かかるアルキル
基としては例えばメチル基，エチル基，プロピル
基，イソプロピル基，ブチル基，ｔ―ブチル基，
ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，オクチル
基，ノニル基，デシル基などが挙げられ、特に水
素原子，メチル基、エチル基が好ましい。R2は
直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキル基
又は５〜６員のシクロアルキル基を表わす。直鎖
もしくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキル基とし
ては例えば、メチル基，エチル基，プロピル基，
イソプロピル基，ブチル基，ｔ―ブチル基，ペン
チル基，ヘキシル基，ヘプチル基，オクチル基，
ノニル基，デシル基などが挙げられる。５〜６員
のシクロアルキル基としては、例えばシクロペン
チル基，シクロヘキシル基などが挙げられる。こ
れらのなかでR2としては、ペンチル基，２―メ
チルヘキシル基，シクロペンチル基，シクロヘキ
シル基が好ましい。 上記式〔〕の表示
【式】は7Z体，7E
体，又は7Z体と7E体とが任意の割合いで共存す
ることを示す。 本発明の５―チア―△7―プロスタグランジン
Ａ類の12位，15位の炭素原子は不整炭素原子であ
り、かかる不整炭素原子の絶対配置はＲ―配置又
はＳ―配置のいずれでもよく、あるいは両者の任
意の割合の混合物でもよい。 したがつて本発明においては、天然型プロスタ
グランジンと異なる立体配置を有する５―チア―
△7―プロスタグランジン類をも得ることが出来、
これらの化合物は、天然プロスタグランジンと同
じ立体配置を有するものと異なる生理活性を有す
ることも期待される。 本発明の５―チア―△7―プロスタグランジン
類のうち上記式〔〕におけるR1が水素原子の
場合には、分子内にカルボン酸部分を有すること
を利用してこれを塩基との非毒性塩とすることも
出来る。この場合の塩としては薬理学的に許容し
うる非毒性塩ならばいかなる塩基を用いてもよ
く、例えば塩基として水酸化ナトリウム，水酸化
カルシウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，重
炭酸ナトリウム，重炭酸カリウムなどの無機塩
基；アンモニア，エタノールアミン，ジエタノー
ルアミンなどの有機塩基が好ましく用いられる。 本発明の５―チア―△7―プロスタグランジン
Ａ類の具体例を示すと以下の通りである。 (1) ５―チア―△7―プロスタグランジンA1 (2) 17，20―ジメチル―５―チア―△7―プロス
タグランジンA1 (3) 16，17，18，19，20―ペンタノルー15―シク
ロヘキシル―５―チア―△7―プロスタグラン
ジンA1 (4) 16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シク
ロペンチル―５―チア―△7―プロスタグラン
ジンA1 (5) 20―メチル―５―チア―△7―プロスタグラ
ンジンA1 (6) (1)〜(5)の化合物の鏡像体で15―位のエピマー (7) (1)〜(6)の化合物のナトリウム塩，カリウム
塩，カルシウム塩，アンモニウム塩，エタノー
ルアンモニウム塩あるいはジエタノールアンモ
ニウム塩 (8) (1)〜(6)の化合物のメチルエステル 本発明で得られる５―チア―△7―プロスタグ
ランジンＡ類は新規なプロスタグランジン類であ
り、特に７，８位に二重結合を有しかつ５位に硫
黄原子を有するという新しい骨格を有するもので
ある。 一方、プロスタグランジン類は種々の生理活性
を有することが知られており、現在種々の誘導体
の合成研究が行われている。本発明における５―
チア―△7―プロスタグランジンＡ類も新しい骨
格を有するという意味において新しい薬効が発現
する可能性を秘めており、例えば抗ガン，血圧降
下，抗潰瘍又は抗ウイルス作用などが期待され
る。 本発明の５―チア―△7―プロスタグランジン
Ａ類の上記式〔〕で表される化合物は下記式
〔〕 ［式中、R1，R2，表示
ることを示す。 本発明の５―チア―△7―プロスタグランジン
Ａ類の12位，15位の炭素原子は不整炭素原子であ
り、かかる不整炭素原子の絶対配置はＲ―配置又
はＳ―配置のいずれでもよく、あるいは両者の任
意の割合の混合物でもよい。 したがつて本発明においては、天然型プロスタ
グランジンと異なる立体配置を有する５―チア―
△7―プロスタグランジン類をも得ることが出来、
これらの化合物は、天然プロスタグランジンと同
じ立体配置を有するものと異なる生理活性を有す
ることも期待される。 本発明の５―チア―△7―プロスタグランジン
類のうち上記式〔〕におけるR1が水素原子の
場合には、分子内にカルボン酸部分を有すること
を利用してこれを塩基との非毒性塩とすることも
出来る。この場合の塩としては薬理学的に許容し
うる非毒性塩ならばいかなる塩基を用いてもよ
く、例えば塩基として水酸化ナトリウム，水酸化
カルシウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，重
炭酸ナトリウム，重炭酸カリウムなどの無機塩
基；アンモニア，エタノールアミン，ジエタノー
ルアミンなどの有機塩基が好ましく用いられる。 本発明の５―チア―△7―プロスタグランジン
Ａ類の具体例を示すと以下の通りである。 (1) ５―チア―△7―プロスタグランジンA1 (2) 17，20―ジメチル―５―チア―△7―プロス
タグランジンA1 (3) 16，17，18，19，20―ペンタノルー15―シク
ロヘキシル―５―チア―△7―プロスタグラン
ジンA1 (4) 16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シク
ロペンチル―５―チア―△7―プロスタグラン
ジンA1 (5) 20―メチル―５―チア―△7―プロスタグラ
ンジンA1 (6) (1)〜(5)の化合物の鏡像体で15―位のエピマー (7) (1)〜(6)の化合物のナトリウム塩，カリウム
塩，カルシウム塩，アンモニウム塩，エタノー
ルアンモニウム塩あるいはジエタノールアンモ
ニウム塩 (8) (1)〜(6)の化合物のメチルエステル 本発明で得られる５―チア―△7―プロスタグ
ランジンＡ類は新規なプロスタグランジン類であ
り、特に７，８位に二重結合を有しかつ５位に硫
黄原子を有するという新しい骨格を有するもので
ある。 一方、プロスタグランジン類は種々の生理活性
を有することが知られており、現在種々の誘導体
の合成研究が行われている。本発明における５―
チア―△7―プロスタグランジンＡ類も新しい骨
格を有するという意味において新しい薬効が発現
する可能性を秘めており、例えば抗ガン，血圧降
下，抗潰瘍又は抗ウイルス作用などが期待され
る。 本発明の５―チア―△7―プロスタグランジン
Ａ類の上記式〔〕で表される化合物は下記式
〔〕 ［式中、R1，R2，表示
【式】は上記定義
に同じ。R3，R4は同一もしくは異なり水素原子
またはトリ（C1〜C6）炭化水素シリル基を表
す。］ で表わされる５―チア―△7―プロスタグランジ
ン類を酸性化合物で処理せしめ、次いで必要によ
り脱保護及び／又は加水分解及び／又は塩生成反
応に付すことによつて製造される。 上記式〔〕において、R1，R2，表示は上記
定義に同じであり、R3，R4は同一もしくは異な
り水素原子またはトリ（C1〜C6）炭化水素シリ
ル基を表す。トリ（C1〜C6）炭化水素シリル基
としては、例えばトリメチルシリル，トリエチル
シリル，ｔ―ブチルジメチルシリルなどのトリ
（C1〜C4）アルキルシリル基；ｔ―ブチルジフエ
ニルシリル基などのジフエニル（C1〜C4）アル
キルシリル基が挙げられる。 上記式〔〕の化合物のうちで、基R3及びR4
が水素原子である場合の化合物は、下記式〔〕 ［式中、R1，R2は上記定義に同じであり、R3，
R4はトリ（C1〜C6）炭化水素シリル基を表す。］ で表される７―ヒドロキシプロスタグランジン類
を、塩基性化合物の存在下に有機スルホン酸の反
応性誘導体との反応の後、脱保護反応に付すこと
によつて得られるものである。 上記式〔〕の化合物を処理する際に用いられ
る酸性化合物としては、フツ化水素酸，塩酸，硫
酸などの鉱酸や、酢酸，シヨウ酸，ｐ―トルエン
スルホン酸などの有機酸が好ましく用いられる。
用いられる酸性化合物の量は、原料化合物〔〕
に対し、１〜200倍モル、好ましくは１〜10倍モ
ルの範囲である。 この時使用する溶媒としては、例えばメタノー
ル，エタノール，イソプロピルアルコール等のア
ルコール類；水，ジオキサン，テトラヒドロフラ
ン（THF），アセトニトリル，ジメチルスルホキ
シド（DMSO），あるいはこれらの混合溶媒が好
ましく、特に好ましいのは、水，メタノール，
THF，アセトニトリル，およびそれらの混合溶
媒である。溶媒の使用量は反応をすみやかに進行
させるのに十分な量があればよく、通常は原料化
合物〔〕に対し１〜1000倍容量、好ましくは５
〜400倍容量が用いられる。反応温度は使用する
原料化合物、試薬，溶媒によつて異なるが、０℃
〜120℃の範囲、好ましくは10℃〜80℃の範囲で
行なわれる。反応時間は条件により異なるが30分
〜48時間程度が好ましく、さらに好ましいのは１
時間〜24時間である。反応の進行は薄層クロマト
グラフイー等の方法により追跡される。 上記の反応は、次のようにして行なうこともで
きる。すなわち前述した一般式〔〕の７―ヒド
ロキシプロスタグランジン類と有機スルホン酸の
反応性誘導体との反応の後、フツ化水素酸，酢酸
等の酸性化合物を用いて脱保護反応に付す場合に
は、同じ反応系中で脱保護反応に引き続いて、上
記の反応を行なうことができる。 かくしてPGA型の上記式〔〕の化合物が得
られ、かかる化合物は更に必要に応じて、脱保護
反応，加水分解反応，塩生成反応に付すことがで
きる。 トリ（C1〜C6）炭化水素シリル基の脱保護は
次のようにして行うことができる。 例えばテトラブチルアンモニウムフルオライド
あるいはセシウムフルオライド（更に好ましく
は、トリエチルアミンなどの塩基性化合物の共存
下）の存在下に、例えばジクロロメタン，クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；エーテル，
テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン，
トルエン等の炭化水素類の如き反応溶媒（好まし
くは水以外の反応溶媒）中でほぼ同様の温度でほ
ぼ同様の時間実施される。あるいは、フツ化水素
酸，酢酸などの酸性化合物を用いて、通常の脱保
護反応に付すことによつてもトリ（C1〜C6）炭
化水素シリル基を脱離することもできる。 エステル基の加水分解は、リパーゼ，エステラ
ーゼ等によつて、水又は水を含む溶媒中で処理す
ることによつて行われる。 塩生成反応は、フリーのカルボキシル基を有す
る５―チア―△7―プロスタグランジンＡ類と前
述した無機塩基又は有機塩基との中和反応によつ
て行うことができる。 本発明の上記式〔〕で表される５―チア―△
７―プロスタグランジン類は上記式〔〕で表さ
れる７―ヒドロキシプロスタグランジン類を、塩
基性化合物の存在下に有機スルホン酸の反応性誘
導体と反応せしめて、対応する７―有機スルホニ
ルオキシプロスタグランジン類とし、次いで塩基
性化合物で処理し、必要に応じて脱保護及び／又
は加水分解及び／又は塩生成反応に付すことによ
り製造される。 上記式〔〕で表される７―ヒドロキシプロス
タグランジン類は、下記チヤート１に例を示すよ
うに、特開昭57―7464号公報に記載された７―ヒ
ドロキシプロスタグランジンＥ類の製造法に類似
の方法により合成される。 目的化合物は、反応液を通常の方法で処理する
ことにより分離精製される。すなわち、例えば抽
出，洗浄，乾燥，濃縮，クロマトグラフイー等の
組合わせによる方法により分離精製される。 本発明によれば、以上に詳述した如き方法によ
り、５―チア―△7―プロスタグランジンＡ類が
得られ、かかる化合物は例えば抗ガン，血圧降
下，抗潰瘍作用等の薬理作用が期待されるもので
ある。 以下実施例により本発明を更に詳細に説明す
る。 参考例 １ ５―チア―△7―プロスタグランジンE1メチル
エステル11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチルシ
リルエーテル及びその鏡像体の15―エピ体の合
成 参考例１で得られた７―ヒドロキシ―５―チア
プロスタグランジンE1メチルエステル11，15―
ビス―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル及びそ
の鏡像体の15―エピ体の混合物1.25ｇ
（1.98mmol）を10mlの無水ジクロロメタンにとか
し、４―ジメチルアミノピリジン1.65ｇ
（13.5mmol）を加え、０℃にてメタンスルホニル
クロリド0.5ml（6.7mmol）を加え、０℃で５時
間撹拌し、さらに室温にて１時間撹拌した。水を
加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルクロマトグ
ラフイーにて分離精製し、５―チア―△7―プロ
スタグランジンE1メチルエステル11，15―ビス
―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル及びその鏡
像体の15―エピ体の混合物を得た。そのうち7E
体は590mg（収率49％），7Z体は150mg（収率12
％）であつた。 TLC，7E体，Rf：0.65（溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１） 7Z体，Rf：0.68（溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１） 7E体 IR（cm-1，neat）： 2980，2870，1740，1640，1460，1360，
1255 NMR（δ ppm in CDCl3）： 0.9（s.18H），0.7〜2.1（m.13H），2.1〜2.8
（m.6H），3.0〜3.5（m.3H），3.70（s.3H），
3.9〜4.3（m.2H），5.55（m.2H），6.8（dt，
1H，Ｊ＝7.5，2.0） 7Z体 IR（cm-1，neat）： 2980，2870，1740，1450，1255 NMR（δ ppm in CDCl3）： 0.9（s.18H），0.7〜2.1（m.13H），2.1〜2.7
（m.6H），3.0〜3.6（m.3H），3.7（s.3H），
3.7〜4.35（m.2H），5.3〜5.9（m.1H），5.55
（m.2H） 参考例 ２ 16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シクロ
ヘキシル―５―チア―△7―プロスタグランジ
ンE1メチルエステル11，15―ビス―ｔ―ブチ
ルジメチルシリルエーテルの合成 16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シクロ
ヘキシル―７―ヒドロキシ―５―チアプロスタグ
ランジンE1メチルエステル11，15―ビス―ｔ―
ブチルジメチルシリルエーテル560mg
（0.87mmol）を５mlの無水ジクロロメタンにとか
し、４―ジメチルアミノピリジン530（4.35mmol）
を加え、０℃にてメタンスルホニルクロリド
170μ（2.2mmol）を加え、そのまま２時間撹拌
し、さらに室温にて３時間撹拌した。水を加え、
ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮後シリカゲルクロマトグラフイ
ーにて分離精製し、16，17，18，19，20―ペンタ
ノル―15―シクロヘキシル―５―チア―△7―プ
ロスタグランジンE1メチルエステル11，15―ビ
ス―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル315mg
（収率58％，7E体と7Z体との混合物，7E：7Z＝
４：１） IR（cm-1），neat）： 2970，2860，1740，1640，1455，1355，1260 NMR（δ ppm in CDCl3）： 0.9（s.18H），0.9〜2.2（m.13H），2.2〜2.7
（m.6H），3.0〜3.65（m.3H），3.65（s.3H），
3.7〜4.4（m.2H），5.2〜5.9（m.0.2H，7Z体），
5.5（m.2H），6.9（ｔ，0.8H，Ｊ＝８，7E体） 参考例 ３ （7E）―７，８―デヒドロ―５―チアプロス
タグランジンE1メチルエステル及びその鏡像
体の15―エピ体の合成 （7E）―７，８―デヒドロ―５―チアプロス
タグランジンE1メチルエステル11，15―ビス―
ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル及びその鏡像
体の15―エピ体213mg（0.35mmol）を10mlのアセ
トニトリルにとかし、40％のフツ化水素水溶液を
0.5ml加え、室温にて30分撹拌する。40分後炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させ、
酢酸エチルにて抽出を行なう。乾燥後溶媒を留去
し、薄層クロマトグラフイーにて分離精製し、
（7E）―７，８―デヒドロ―５―チアプロスタグ
ランジンE1メチルエステル及びその鏡像体の15
―エピ体の混合物100mg（収率75％）を得た。 TLC，Rf： 0.45（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：４） IR（cm-1，neat）： 3400，2770，2750，2670，1720，1640，
1440，1240 NMR（δ ppm in CDCl3）： 0.9（m.3H），0.7〜2.0（m.8H），1.9（dd.2H，
Ｊ＝７），2.2〜3.0（m.8H），3.25（d.2H，Ｊ＝
８），3.5（m.1H），3.7（s.3H），4.2（m.2H），
5.65（m.2H），6.8（dd.J＝8.0，1.5） 他の化合物も同様にして脱保護することができ
る。 実施例 １ （7E）―７，８―デヒドロ―５―チアプロス
タグランジンA1メチルエステル及びその12―
エピ体の合成 （7E）―７，８―デヒドロ―５―チアプロス
タグランジンE1メチルエステル11，15―ビス―
ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル及びその鏡像
体の15―エピ体121mg（0.2mmol）を10mlのアセ
トニトリルにとかし、40％のフツ化水素水溶液を
0.5ml加え、40℃に加温し４時間撹拌する。反応
後室温にもどし、炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出を行な
う。乾燥後溶媒を留去し、薄層クロマトグラフイ
ー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて
分離精製し、（7E）―７，８―デヒドロ―５―チ
アプロスタグランジンA1メチルエステル（Rf＝
0.5）23mg（収率32％）及びその12―エピ体（Rf
＝0.57）24mg（収率33％）を得た。 （7E）―７，８―デヒドロ―５―チアプロス
タグランジンA1メチルエステル IR（cm-1，neat）： 3450，2950，2870，1735，1700，1645，
1580，1435 NMR（δ ppm in CDCl3）： 0.8〜2.2（m.14H），2.2〜2.8（m.4H），3.3
（d.2H，Ｊ＝8.0），3.7（s.3H），4.0〜4.35
（m.2H），5.5（dd.1H，Ｊ＝15.0，6.0），5.9
（dd.1H，Ｊ＝15.0，6.0），6.4（dd.1H，Ｊ＝
6.0，2.0），6.7（t.1H，Ｊ＝8.0），7.5（dd.1H，
Ｊ＝6.0，3.0） Mass（20eV，ｍ／ｅ）： 366（M+），348，215，134，120，101（100％） 12―エピ体 IR（cm-1，neat）： 3450，2950，2870，1735，1700，1645，
1580，1435 NMR（δ ppm in CDCl3）： 0.8〜2.2（m.14H），2.2〜2.8（m.4H），3.35
（d.2H，Ｊ＝8.0），3.7（s.3H），3.9〜4.4
（m.2H），5.4（dd.1H，Ｊ＝16.0，6.0），5.85
（dd.1H，Ｊ＝46.0，6.0），6.4（dd.1H，Ｊ＝
6.0，2.0），6.7（t.1H，Ｊ＝8.0），7.4（dd.1H，
Ｊ＝6.0，3.0） Massは（7E）―７，８―デヒドロ―５―チア
プロスタグランジンA1メチルエステルと同じパ
ターンである。 実施例 ２ 16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シクロ
ヘキシル―７（Ｅ）―７，８―デヒドロ―５―
チアプロスタグランジンA1メチルエステルの
合成 16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シクロ
ヘキシル―７（Ｅ）―７，８―デヒドロ―５―チ
アプロスタグランジンE1メチルエステル102mg
（0.26mmol）を２mlのテトラヒドロフランにとか
し、0.5N塩酸水溶液を加え、40℃に加熱して３
時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出を行な
い、乾燥後溶媒を留去し、薄層クロマトグラフイ
ーにて精製し、16，17，18，19，20―ペンタノル
―15―シクロヘキシル―７（Ｅ）―７，８―デヒ
ドロ―５―チアプロスタグランジンA1メチルエ
ステル55mg（収率56％）を得た。 TLC：Rf＝0.5（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝１：３） IR（cm-1，neat）：2960，2860，1740，1700，
1645，1575 NMR（δ ppm in CDCl3）： 0.8〜2.2（m.14H），2.2〜2.7（m.4H），3.3
（d.2H，Ｊ＝8.0），3.65（s.3H），3.9〜4.3
（m.2H），5.5（dd.1H，Ｊ＝15.0，6.0），5.9
（dd.1H，Ｊ＝15.0，6.0），6.4（dd.1H，Ｊ＝
6.0，2.0），6.7（t.1H，Ｊ＝8.0），7.5（dd.1H，
Ｊ＝6.0，3.0）
またはトリ（C1〜C6）炭化水素シリル基を表
す。］ で表わされる５―チア―△7―プロスタグランジ
ン類を酸性化合物で処理せしめ、次いで必要によ
り脱保護及び／又は加水分解及び／又は塩生成反
応に付すことによつて製造される。 上記式〔〕において、R1，R2，表示は上記
定義に同じであり、R3，R4は同一もしくは異な
り水素原子またはトリ（C1〜C6）炭化水素シリ
ル基を表す。トリ（C1〜C6）炭化水素シリル基
としては、例えばトリメチルシリル，トリエチル
シリル，ｔ―ブチルジメチルシリルなどのトリ
（C1〜C4）アルキルシリル基；ｔ―ブチルジフエ
ニルシリル基などのジフエニル（C1〜C4）アル
キルシリル基が挙げられる。 上記式〔〕の化合物のうちで、基R3及びR4
が水素原子である場合の化合物は、下記式〔〕 ［式中、R1，R2は上記定義に同じであり、R3，
R4はトリ（C1〜C6）炭化水素シリル基を表す。］ で表される７―ヒドロキシプロスタグランジン類
を、塩基性化合物の存在下に有機スルホン酸の反
応性誘導体との反応の後、脱保護反応に付すこと
によつて得られるものである。 上記式〔〕の化合物を処理する際に用いられ
る酸性化合物としては、フツ化水素酸，塩酸，硫
酸などの鉱酸や、酢酸，シヨウ酸，ｐ―トルエン
スルホン酸などの有機酸が好ましく用いられる。
用いられる酸性化合物の量は、原料化合物〔〕
に対し、１〜200倍モル、好ましくは１〜10倍モ
ルの範囲である。 この時使用する溶媒としては、例えばメタノー
ル，エタノール，イソプロピルアルコール等のア
ルコール類；水，ジオキサン，テトラヒドロフラ
ン（THF），アセトニトリル，ジメチルスルホキ
シド（DMSO），あるいはこれらの混合溶媒が好
ましく、特に好ましいのは、水，メタノール，
THF，アセトニトリル，およびそれらの混合溶
媒である。溶媒の使用量は反応をすみやかに進行
させるのに十分な量があればよく、通常は原料化
合物〔〕に対し１〜1000倍容量、好ましくは５
〜400倍容量が用いられる。反応温度は使用する
原料化合物、試薬，溶媒によつて異なるが、０℃
〜120℃の範囲、好ましくは10℃〜80℃の範囲で
行なわれる。反応時間は条件により異なるが30分
〜48時間程度が好ましく、さらに好ましいのは１
時間〜24時間である。反応の進行は薄層クロマト
グラフイー等の方法により追跡される。 上記の反応は、次のようにして行なうこともで
きる。すなわち前述した一般式〔〕の７―ヒド
ロキシプロスタグランジン類と有機スルホン酸の
反応性誘導体との反応の後、フツ化水素酸，酢酸
等の酸性化合物を用いて脱保護反応に付す場合に
は、同じ反応系中で脱保護反応に引き続いて、上
記の反応を行なうことができる。 かくしてPGA型の上記式〔〕の化合物が得
られ、かかる化合物は更に必要に応じて、脱保護
反応，加水分解反応，塩生成反応に付すことがで
きる。 トリ（C1〜C6）炭化水素シリル基の脱保護は
次のようにして行うことができる。 例えばテトラブチルアンモニウムフルオライド
あるいはセシウムフルオライド（更に好ましく
は、トリエチルアミンなどの塩基性化合物の共存
下）の存在下に、例えばジクロロメタン，クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；エーテル，
テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン，
トルエン等の炭化水素類の如き反応溶媒（好まし
くは水以外の反応溶媒）中でほぼ同様の温度でほ
ぼ同様の時間実施される。あるいは、フツ化水素
酸，酢酸などの酸性化合物を用いて、通常の脱保
護反応に付すことによつてもトリ（C1〜C6）炭
化水素シリル基を脱離することもできる。 エステル基の加水分解は、リパーゼ，エステラ
ーゼ等によつて、水又は水を含む溶媒中で処理す
ることによつて行われる。 塩生成反応は、フリーのカルボキシル基を有す
る５―チア―△7―プロスタグランジンＡ類と前
述した無機塩基又は有機塩基との中和反応によつ
て行うことができる。 本発明の上記式〔〕で表される５―チア―△
７―プロスタグランジン類は上記式〔〕で表さ
れる７―ヒドロキシプロスタグランジン類を、塩
基性化合物の存在下に有機スルホン酸の反応性誘
導体と反応せしめて、対応する７―有機スルホニ
ルオキシプロスタグランジン類とし、次いで塩基
性化合物で処理し、必要に応じて脱保護及び／又
は加水分解及び／又は塩生成反応に付すことによ
り製造される。 上記式〔〕で表される７―ヒドロキシプロス
タグランジン類は、下記チヤート１に例を示すよ
うに、特開昭57―7464号公報に記載された７―ヒ
ドロキシプロスタグランジンＥ類の製造法に類似
の方法により合成される。 目的化合物は、反応液を通常の方法で処理する
ことにより分離精製される。すなわち、例えば抽
出，洗浄，乾燥，濃縮，クロマトグラフイー等の
組合わせによる方法により分離精製される。 本発明によれば、以上に詳述した如き方法によ
り、５―チア―△7―プロスタグランジンＡ類が
得られ、かかる化合物は例えば抗ガン，血圧降
下，抗潰瘍作用等の薬理作用が期待されるもので
ある。 以下実施例により本発明を更に詳細に説明す
る。 参考例 １ ５―チア―△7―プロスタグランジンE1メチル
エステル11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチルシ
リルエーテル及びその鏡像体の15―エピ体の合
成 参考例１で得られた７―ヒドロキシ―５―チア
プロスタグランジンE1メチルエステル11，15―
ビス―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル及びそ
の鏡像体の15―エピ体の混合物1.25ｇ
（1.98mmol）を10mlの無水ジクロロメタンにとか
し、４―ジメチルアミノピリジン1.65ｇ
（13.5mmol）を加え、０℃にてメタンスルホニル
クロリド0.5ml（6.7mmol）を加え、０℃で５時
間撹拌し、さらに室温にて１時間撹拌した。水を
加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルクロマトグ
ラフイーにて分離精製し、５―チア―△7―プロ
スタグランジンE1メチルエステル11，15―ビス
―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル及びその鏡
像体の15―エピ体の混合物を得た。そのうち7E
体は590mg（収率49％），7Z体は150mg（収率12
％）であつた。 TLC，7E体，Rf：0.65（溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１） 7Z体，Rf：0.68（溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１） 7E体 IR（cm-1，neat）： 2980，2870，1740，1640，1460，1360，
1255 NMR（δ ppm in CDCl3）： 0.9（s.18H），0.7〜2.1（m.13H），2.1〜2.8
（m.6H），3.0〜3.5（m.3H），3.70（s.3H），
3.9〜4.3（m.2H），5.55（m.2H），6.8（dt，
1H，Ｊ＝7.5，2.0） 7Z体 IR（cm-1，neat）： 2980，2870，1740，1450，1255 NMR（δ ppm in CDCl3）： 0.9（s.18H），0.7〜2.1（m.13H），2.1〜2.7
（m.6H），3.0〜3.6（m.3H），3.7（s.3H），
3.7〜4.35（m.2H），5.3〜5.9（m.1H），5.55
（m.2H） 参考例 ２ 16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シクロ
ヘキシル―５―チア―△7―プロスタグランジ
ンE1メチルエステル11，15―ビス―ｔ―ブチ
ルジメチルシリルエーテルの合成 16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シクロ
ヘキシル―７―ヒドロキシ―５―チアプロスタグ
ランジンE1メチルエステル11，15―ビス―ｔ―
ブチルジメチルシリルエーテル560mg
（0.87mmol）を５mlの無水ジクロロメタンにとか
し、４―ジメチルアミノピリジン530（4.35mmol）
を加え、０℃にてメタンスルホニルクロリド
170μ（2.2mmol）を加え、そのまま２時間撹拌
し、さらに室温にて３時間撹拌した。水を加え、
ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮後シリカゲルクロマトグラフイ
ーにて分離精製し、16，17，18，19，20―ペンタ
ノル―15―シクロヘキシル―５―チア―△7―プ
ロスタグランジンE1メチルエステル11，15―ビ
ス―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル315mg
（収率58％，7E体と7Z体との混合物，7E：7Z＝
４：１） IR（cm-1），neat）： 2970，2860，1740，1640，1455，1355，1260 NMR（δ ppm in CDCl3）： 0.9（s.18H），0.9〜2.2（m.13H），2.2〜2.7
（m.6H），3.0〜3.65（m.3H），3.65（s.3H），
3.7〜4.4（m.2H），5.2〜5.9（m.0.2H，7Z体），
5.5（m.2H），6.9（ｔ，0.8H，Ｊ＝８，7E体） 参考例 ３ （7E）―７，８―デヒドロ―５―チアプロス
タグランジンE1メチルエステル及びその鏡像
体の15―エピ体の合成 （7E）―７，８―デヒドロ―５―チアプロス
タグランジンE1メチルエステル11，15―ビス―
ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル及びその鏡像
体の15―エピ体213mg（0.35mmol）を10mlのアセ
トニトリルにとかし、40％のフツ化水素水溶液を
0.5ml加え、室温にて30分撹拌する。40分後炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させ、
酢酸エチルにて抽出を行なう。乾燥後溶媒を留去
し、薄層クロマトグラフイーにて分離精製し、
（7E）―７，８―デヒドロ―５―チアプロスタグ
ランジンE1メチルエステル及びその鏡像体の15
―エピ体の混合物100mg（収率75％）を得た。 TLC，Rf： 0.45（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：４） IR（cm-1，neat）： 3400，2770，2750，2670，1720，1640，
1440，1240 NMR（δ ppm in CDCl3）： 0.9（m.3H），0.7〜2.0（m.8H），1.9（dd.2H，
Ｊ＝７），2.2〜3.0（m.8H），3.25（d.2H，Ｊ＝
８），3.5（m.1H），3.7（s.3H），4.2（m.2H），
5.65（m.2H），6.8（dd.J＝8.0，1.5） 他の化合物も同様にして脱保護することができ
る。 実施例 １ （7E）―７，８―デヒドロ―５―チアプロス
タグランジンA1メチルエステル及びその12―
エピ体の合成 （7E）―７，８―デヒドロ―５―チアプロス
タグランジンE1メチルエステル11，15―ビス―
ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル及びその鏡像
体の15―エピ体121mg（0.2mmol）を10mlのアセ
トニトリルにとかし、40％のフツ化水素水溶液を
0.5ml加え、40℃に加温し４時間撹拌する。反応
後室温にもどし、炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出を行な
う。乾燥後溶媒を留去し、薄層クロマトグラフイ
ー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて
分離精製し、（7E）―７，８―デヒドロ―５―チ
アプロスタグランジンA1メチルエステル（Rf＝
0.5）23mg（収率32％）及びその12―エピ体（Rf
＝0.57）24mg（収率33％）を得た。 （7E）―７，８―デヒドロ―５―チアプロス
タグランジンA1メチルエステル IR（cm-1，neat）： 3450，2950，2870，1735，1700，1645，
1580，1435 NMR（δ ppm in CDCl3）： 0.8〜2.2（m.14H），2.2〜2.8（m.4H），3.3
（d.2H，Ｊ＝8.0），3.7（s.3H），4.0〜4.35
（m.2H），5.5（dd.1H，Ｊ＝15.0，6.0），5.9
（dd.1H，Ｊ＝15.0，6.0），6.4（dd.1H，Ｊ＝
6.0，2.0），6.7（t.1H，Ｊ＝8.0），7.5（dd.1H，
Ｊ＝6.0，3.0） Mass（20eV，ｍ／ｅ）： 366（M+），348，215，134，120，101（100％） 12―エピ体 IR（cm-1，neat）： 3450，2950，2870，1735，1700，1645，
1580，1435 NMR（δ ppm in CDCl3）： 0.8〜2.2（m.14H），2.2〜2.8（m.4H），3.35
（d.2H，Ｊ＝8.0），3.7（s.3H），3.9〜4.4
（m.2H），5.4（dd.1H，Ｊ＝16.0，6.0），5.85
（dd.1H，Ｊ＝46.0，6.0），6.4（dd.1H，Ｊ＝
6.0，2.0），6.7（t.1H，Ｊ＝8.0），7.4（dd.1H，
Ｊ＝6.0，3.0） Massは（7E）―７，８―デヒドロ―５―チア
プロスタグランジンA1メチルエステルと同じパ
ターンである。 実施例 ２ 16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シクロ
ヘキシル―７（Ｅ）―７，８―デヒドロ―５―
チアプロスタグランジンA1メチルエステルの
合成 16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シクロ
ヘキシル―７（Ｅ）―７，８―デヒドロ―５―チ
アプロスタグランジンE1メチルエステル102mg
（0.26mmol）を２mlのテトラヒドロフランにとか
し、0.5N塩酸水溶液を加え、40℃に加熱して３
時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出を行な
い、乾燥後溶媒を留去し、薄層クロマトグラフイ
ーにて精製し、16，17，18，19，20―ペンタノル
―15―シクロヘキシル―７（Ｅ）―７，８―デヒ
ドロ―５―チアプロスタグランジンA1メチルエ
ステル55mg（収率56％）を得た。 TLC：Rf＝0.5（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝１：３） IR（cm-1，neat）：2960，2860，1740，1700，
1645，1575 NMR（δ ppm in CDCl3）： 0.8〜2.2（m.14H），2.2〜2.7（m.4H），3.3
（d.2H，Ｊ＝8.0），3.65（s.3H），3.9〜4.3
（m.2H），5.5（dd.1H，Ｊ＝15.0，6.0），5.9
（dd.1H，Ｊ＝15.0，6.0），6.4（dd.1H，Ｊ＝
6.0，2.0），6.7（t.1H，Ｊ＝8.0），7.5（dd.1H，
Ｊ＝6.0，3.0）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 ［式中、R1は水素原子または炭素数１〜10のア
ルキル基を表し、R2は直鎖もしくは分岐鎖の炭
素数１〜10のアルキル基または５〜６員のシクロ
アルキル基を表し、表示【式】は7Z体、 7E体または7Z体と7E体とが任意の割合で共存す
ることを示す。］ で表される５―チア―△7―プロスタグランジン
Ａ類またはR1が水素原子であるときその酸の非
毒性塩。 ２ 上記式〔〕において、R1が水素原子、メ
チル基またはエチル基である特許請求の範囲第１
項記載の５―チア―△7―プロスタグランジンＡ
類またはR1が水素原子を表すときその酸の非毒
性塩。 ３ 上記式〔〕において、R2がペンチル基、
２―メチルヘキシル基、シクロペンチル基または
シクロヘキシル基である特許請求の範囲第１項ま
たは第２項記載の５―チア―△7―プロスタグラ
ンジンＡ類またはR1が水素原子を表すときその
酸の非毒性塩。 ４ 下記式〔〕 ［式中、R1は水素原子または炭素数１〜10のア
ルキル基を表し、R2は直鎖もしくは分岐鎖の炭
素数１〜10のアルキル基または５〜６員のシクロ
アルキル基を表し、R3，R4は同一もしくは異な
り水素原子またはトリ（C1〜C6）炭化水素シリ
ル基を表し、表示【式】は7Z体、7E体ま たは7Z体と7E体とが任意の割合で共存すること
を示す。］ で表される５―チア―△7―プロスタグランジン
類を酸性化合物で処理せしめ、次いで必要に応じ
て脱保護および／または加水分解および／または
塩生成反応に付すことを特徴とする下記式〔〕 ［式中、R1、R2、表示【式】は上記定義 に同じ。］ で表される５―チア―△7―プロスタグランジン
Ａ類またはR1が水素原子を表すときその酸の非
毒性塩の製造法。 ５ 酸性化合物が無機酸である特許請求の範囲第
４項記載の５―チア―△7―プロスタグランジン
Ａ類またはR1が水素原子を表すときその酸の非
毒性塩の製造法。 ６ 上記式〔〕において、R1が水素原子、メ
チル基またはエチル基である特許請求の範囲第４
項または第５項記載の５―チア―△7―プロスタ
グランジンＡ類またはR1が水素原子を表すとき
その酸の非毒性塩の製造法。 ７ 上記式〔〕において、R2がペンチル基、
２―メチルヘキシル基、シクロペンチル基または
シクロヘキシル基である特許請求の範囲第４項〜
第６項のいずれか１項記載の５―チア―△7―プ
ロスタグランジンＡ類またはR1が水素原子を表
すときその酸の非毒性塩の製造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57221995A JPS59112962A (ja) | 1982-12-20 | 1982-12-20 | ５―チア―δ↑７―プロスタグランジンａ類およびその製造法 |
| EP83306792A EP0112633A3 (en) | 1982-12-20 | 1983-11-08 | Novel 5-thiaprostaglandin, process for production thereof, and pharmaceutical use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57221995A JPS59112962A (ja) | 1982-12-20 | 1982-12-20 | ５―チア―δ↑７―プロスタグランジンａ類およびその製造法 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1016332A Division JPH02167A (ja) | 1989-01-27 | 1989-01-27 | ５‐チア‐△↑７‐プロスタグランジンｅ類およびその製造法 |
| JP3036611A Division JPH06739B2 (ja) | 1991-02-07 | 1991-02-07 | ５−チア−△７−プロスタグランジンｅ類およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59112962A JPS59112962A (ja) | 1984-06-29 |
| JPH0210153B2 true JPH0210153B2 (ja) | 1990-03-06 |
Family
ID=16775433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57221995A Granted JPS59112962A (ja) | 1982-12-20 | 1982-12-20 | ５―チア―δ↑７―プロスタグランジンａ類およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59112962A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58198466A (ja) * | 1982-05-12 | 1983-11-18 | Teijin Ltd | ５−チアプロスタグランジン類およびその製造法 |
-
1982
- 1982-12-20 JP JP57221995A patent/JPS59112962A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59112962A (ja) | 1984-06-29 |
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