JPS6366824B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、α−アセトアミド桂皮酸類の製造法
に関する。さらに詳しくは、β−フエニルセリン
類を原料とするα−アセトアミド桂皮酸類の製造
方法に関するものである。 α−アセトアミド桂皮酸類は、α−アミノ酸の
製造中間体として重要な化合物であるだけでな
く、各種合成反応の中間体としても有用な物質で
ある。例えば、α−アセトアミド桂皮酸を酢酸
中、酸化白金触媒で接触還元すれば、必須アミノ
酸の一つであるフエニルアラニンの前駆体である
Ｎ−アセチルフエニルアラニンが得られる。 従来、α−アセトアミド桂皮酸類の製造法とし
ては、Ｎ−アセチルグリシンとベンズアルデヒド
類との反応によつて得られる２−メチル−４−ベ
ンザル−５−オキサゾロン類を加水分解する方法
が知られている。例えば、Erlenmeyer、Ann、
275、８（1893）は１％水酸化ナトリウム水溶液中
で加熱還流下に加水分解する方法（収率記載な
し）を報告している。また、Organic
Synthesis、Coll.Vol.２、１（1943）によれば２−
メチル−４−ベンザル−５−オキサゾロンをアセ
トンと水の混合溶媒中、加熱還流下で加水分解し
てα−アセトアミド桂皮酸を製造している。しか
しながら、前者の方法は希薄溶液中での反応であ
り、容積効率が著しく悪いこと、また、後者の方
法は引火性の高いアセトンを使用するので、工業
的には装置上の制約があるばかりでなく、単離に
際しても溶解度の点からアセトンを留去しなけれ
ばならず、操作が繁雑化するなどの欠点を有す
る。また、これらの公知製法はいずれも単離した
２−メチル−４−ベンザル−５−オキサゾロン類
を使用しなければならず、工程が多くなる欠点が
ある。また、従来の製法では、原料の２−メチル
−４−ベンザル−５−オキサゾロン類の製造でも
種々の問題がある。すなわち、従来、２−メチル
−４−ベンザル−５−オキサゾロン類はＮ−アセ
チルグリシンとベンズアルデヒド類との反応
（Erlenmeyer反応）によつて製造するのが一般的
であり、例えば、２−メチル−４−ベンザル−５
−オキサゾロンの製法としてはOrganic
Synthesis、Coll.Vol.2.１（1943）によれば１モル
のＮ−アセチルグリシンと1.48モルのベンズアル
デヒドおよび0.74モルの無水酢酸ナトリウムと
を、2.5モルの無水酢酸中スチーム浴上で加熱し、
さらに還流下に１時間反応させた後、冷蔵庫中で
一晩放置し水で希釈して沈澱を過、水洗、乾燥
することによつて74〜77％の収率で得ている。 しかしながら、このErlenmeyerの方法は、(1)
原料のベンズアルデヒド類および無水酢酸ナトリ
ウムの品質が反応収率に影響し、特に無水酢酸ナ
トリウムは一度溶融して完全に水分を除いておく
必要があること、(2)反応温度が無水酢酸の沸点に
近いという条件下で反応させるので着色性の不純
物の副生が増加し、そのため反応生成物の２−メ
チル−４−ベンザル−５−オキサゾロン類も著し
く着色したものとなり品質も悪く、通常は精製操
作が必要であること、(3)収率上も必ずしも高収率
とは言えないことなどの欠点を有する方法であ
る。また、α−アセトアミド桂皮酸のもう一つの
製造法として、フエニルピルビン酸を原料として
アセトアミドと反応させて製造する方法
（Organic Reactions、３205）があるが、収率的
に50％以下と低い方法である。 このように、従来公知のα−アセトアミド桂皮
酸類の製造法はそれぞれに欠点を有し、工業的製
法とするには必ずしも満足できる方法ではない。 本発明者らは、上記のような従来法の欠点がな
く、しかも、高品質のα−アセトアミド桂皮酸類
を高収率で製造する方法を鋭意検討した結果、β
−フエニルセリン類を原料とし、これを無水酢酸
中で塩基性物質存在下に反応させて２−メチル−
４−ベンザル−５−オキサゾロン類を製造し、生
成した２−メチル−４−ベンザル−５−オキサゾ
ロン類を反応系より単離することなく、反応混合
物を酸で処理することにより、高品質のα−アセ
トアミド桂皮酸類を高収率で製造しうることを見
出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、一般式（） （式中、R₁およびR₂は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルオキ
シ基、アリールオキシ基、水酸基またはニトロ基
を示し、互いに同一でも異つていてもよい）で表
わされるβ−フエニルセリン類を無水酢酸中、塩
基性物質の存在下に反応させて、生成した２−メ
チル−４−ベンザル−５−オキサゾロン類を単離
することなく、反応混合物を酸で処理することを
特徴とする一般式（） （式中、R₃およびR₄は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキル
オキシ基、アリールオキシ基、アセトキシ基また
はニトロ基を示し、互いに同一でも異つていても
よい）で表わされるα−アセトアミド桂皮酸類の
製造方法である。 本発明の方法によれば、(1)２−メチル−４−ベ
ンザル−５−オキサゾロン類製造の際に一部副生
するα−アセトアミド桂皮酸類を損失することな
く、反応生成物を効率良くα−アセトアミド桂皮
酸に導くことができるので、２−メチル−４−ベ
ンザル−５−オキサゾロン類を単離し、これを用
いてα−アセトアミド桂皮酸を製造する方法に比
較して収率が向上する、(2)β−フエニルセリン類
を原料とすることにより、無水酢酸中での脱水閉
環反応が塩基性物質の存在下に温和な条件下に進
行し、そのため着色性不純物等の副生もほとんど
なく品質良好な２−メチル−４−ベンザル−５−
オキサゾロン類が高収率で得られる、(3)２−メチ
ル−４−ベンザル−５−オキサゾロン類の加水分
解を酸存在下に行うことにより、温和な条件下に
加水分解反応が進行するので高収率で且つ品質良
好なα−アセトアミド桂皮酸類が得られる、(4)α
−アセトアミド桂皮酸類が反応系に析出してくる
ので、反応後過するだけで簡単に単離できるな
ど、種々の利点を有する方法であり、工業的にも
価値の高い製法である。 本発明の方法は、(1)β−フエニルセリン類を無
水酢酸中、塩基性物質の存在下に脱水閉環反応を
行なつて２−メチル−４−ベンザル−５−オキサ
ゾロン類とし、これを反応系から単離することな
く、(2)反応混合物を酸で処理して２−メチル−４
−ベンザル−５−オキサゾロンを加水分解しα−
アセトアミド桂皮酸類とすることからなる方法で
ある。 本発明の方法で、使用される原料のβ−フエニ
ルセリン類は前記一般式（）で表わされるもの
であり、例えば、β−フエニルセリン、β−（ｏ，
ｍまたはｐ−クロルフエニル）セリンまたはβ−
（ｏ，ｍまたはｐ−ブロムフエニル）セリン等の
β−（ハロフエニル）セリン類、β−（ｐ−メチル
フエニル）セリン、β−（ｐ−エチルフエニル）
セリンまたはβ−（ｐ−ｔ−ブチルフエニル）セ
リン等のβ−（アルキルフエニル）セリン類、β
−（ｐ−メトキシフエニル）セリン、β−（ｐ−プ
ロポキシフエニル）セリンまたはβ−（3.4−メチ
レンジオキシフエニル）セリン等のβ−（アルコ
キシフエニル）セリン類、β−（ｐ−ベンジルオ
キシフエニル）セリンまたはβ−（３，４−ジベ
ンジルオキシキシフエニル）セリン等のβ−（ア
ラルキルオキシフエニル）セリン類、β−（ｍ−
フエノキシフエニル）セリンのようなβ−（アリ
ールオキシフエニル）セリン類、β−（ｐ−ニト
ロフエニル）セリンおよびβ−（ｐ−ヒドロキシ
フエニル）セリン等が挙げられる。 これらの原料を用いると、それぞれ対応するα
−アセトアミド桂皮酸類が得られる。ただし、β
−（ｐ−ヒドロキシフエニル）セリンを原料とし
て使用した場合はヒドロキシル基がアセチル化さ
れ、ｐ−アセトキシ−α−アセトアミド桂皮酸類
となる。これらのβ−フエニルセリン類は、一般
には、グリシンとベンズアルデヒド類をアルカリ
存在下に反応させて製造することができる。とく
に、本発明者らが先に開発したグリシンとベンズ
アルデヒド類を水および水と非混和性の有機溶媒
との混合溶媒中、アルカリ存在下に反応させて引
きつづき酸処理する方法（特開昭60−32753号公
報）で効率良く製造することができる。 本発明の方法において、無水酢酸はその使用量
がとくに限定されるものではないが、通常は、β
−フエニルセリン類１モルに対して２〜10モル、
好ましくは２〜６モルの範囲である。２モル未満
では、反応混合物が粘稠になり、反応が十分進行
せず収率が低下する。一方、６モルを越えても反
応上は特に問題はないが、容積効率の低下ならび
に経済上の見地から好ましくない。 本発明の方法で、使用される塩基性物質は、ア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の酢酸塩、炭
酸塩もしくは重炭酸塩、またはそれらのアンモニ
ウム塩、あるいはアルカリ土類金属の酸化物など
の無機塩基、あるいは炭素数１〜４個のアルキル
基を有するトリアルキルアミン、置換または無置
換のピリジンもしくはキノリン等の有機塩基であ
る。 具体的には無機塩基としては酢酸リチウム、酢
酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸リチウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、
炭酸マグネシウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナト
リウム、重炭酸カリウム、重炭酸カルシウム、重
炭酸マグネシウム、酸化カルシウム、酸化マグネ
シウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、
リン酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムなどを、
また有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、ルチジン、キノリンなどを挙げることがで
きる。 これらの塩基性物質の使用量はとくに限定され
るものではなく、通常は、β−フエニルセリン類
に対して0.1〜10当量、好ましくは0.1〜４当量の
範囲である。0.1未満では反応が十分進行せず２
−メチル−４−ベンザル−５−オキサゾロン類の
収率が低下するため好ましくない。また、４当量
を越えても、反応時に反応混合物の撹拌が困難に
なるだけであるが、経済的には不利である。 本発明の方法において、β−フエニルセリン類
を脱水閉環して２−メチル−４−ベンザル−５−
オキサゾロンを得る反応での反応温度および反応
時間は０〜80℃で２〜10時間である。好ましくは
20〜60℃であり、反応温度が80℃より高いと、着
色性不純物の副性が増加し品質が低下する。ま
た、反応温度が０℃より低いと、反応混合物が粘
稠になり、長時間反応させても反応が十分進行せ
ず２−メチル−４−ベンザル−５−オキサゾロン
類の生成収率が低下して好ましくない。 また、このβ−フエニルセリン類の脱水閉環に
よる２−メチル−４−ベンザル−５−オキサゾロ
ンを得る反応は原料の添加順序等に特に制限はな
い。β−フエニルセリン類を無水酢酸に懸濁させ
塩基性物質を添加してもよく、無水酢酸に塩基性
物質を添加した後、β−フエニルセリン類を加え
て反応させてもよい。 上記のようにして、β−フエニルセリン類から
まず２−メチル−４−ベンザル−５−オキサゾロ
ン類を得る。次にこの生成した２−メチル−４−
ベンザル−５−オキサゾロン類を含む反応混合物
を酸で処理して加水分解し目的のα−アセトアミ
ド桂皮酸を得る。通常は、反応混合物に水および
酸を加えて処理する。 この加水分解反応に使用する酸は、具体的に
は、塩酸、硫酸、リン酸、過塩素酸などの鉱酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メ
タンスルホン酸などの有機酸を挙げることができ
る。 これらの酸の使用量は、とくに限定されるもの
ではないが、通常は、β−フエニルセリン類１モ
ルに対して0.1〜５モル、好ましくは0.3〜３モル
の範囲である。0.1モル未満では、反応が十分進
行しない。一方、５モルを越えても反応上は問題
ないものの容積効率が低下し経済上不利となる。 この加水分解反応の温度ならびに時間は０〜70
℃で0.5〜20時間である。好ましくは、20〜50℃
で１〜10時間であり、反応温度が70℃より高い
と、反応によつて生成したα−アセトアミド桂皮
酸類がさらに加水分解されて、フエニルピルビン
酸類の副生を誘起して好ましくない。 また、反応時間が０℃より低いと反応上は問題
ないものの、反応時間が長くなり好ましくない。 反応によつて生成したα−アセトアミド桂皮酸
類は反応系に析出しているので、反応後、過水
洗するだけで、品質の良好なα−アセトアミド桂
皮酸類を高収率で得ることができる。 以上、実施例によつて本発明の方法を説明す
る。 実施例 １ 無水酢酸40.8ｇ（0.4モル）に酢酸ナトリウム
8.2ｇ（0.1モル）を加えた後、15〜20℃撹拌下に
β−フエニルセリン・１水和物19.9ｇ（0.1モル）
を加え、同温度で１時間撹拌した。その後、40〜
45℃に昇温し同温度で４時間反応させた。反応
後、同温度で水40.8ｇを加え希釈した後、同温度
で35％塩酸15.6ｇ（0.15モル）を加え40〜45℃で
１時間反応させた。反応後０〜５℃まで冷却し析
出している結晶を過、水洗、乾燥することによ
り淡黄色のα−アセトアミド桂皮酸を得た。 収量18.5ｇ（収率90.0％／対β−フエニルセリ
ン） 融点 188〜189℃ この結晶を水に懸濁させた後、アルカリを加え
て溶解させ、活性炭処理をし、別した液を酸
で中和することにより白色α−アセトアミド桂皮
酸が得られた。 融点 190〜191℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 64.30 5.47 6.80 計算値（％） 64.38 5.40 6.83 実施例 ２ 無水酢酸61.2ｇ（0.6モル）に酢酸ナトリウム
8.2ｇ（0.1モル）を加えた後、20〜25℃撹拌下に
β−フエニルセリン18.1ｇ（0.1モル）を加え、
同温度で10時間反応させた。反応後、同温度で水
40.8ｇを加え希釈した後40〜45℃に昇温し同温度
で35％塩酸15.6ｇ（0.15モル）を加え同温度で１
時間反応させた。反応後０〜５℃に冷却し析出し
ている結晶を過、水洗、乾燥することによつて
α−アセトアミド桂皮酸の淡黄色結晶を得た。 収量17.0ｇ（収率82.9％／対β−フエニルセリ
ン） 実施例 ３ 無水酢酸40.8ｇ（0.4モル）に酢酸ナトリウム
8.2ｇ（0.1モル）を加えた後、15〜20℃撹拌下に
β−フエニルセリン18.1ｇ（0.1モル）を加え、
同温度で１時間撹拌した後、80℃に昇温し同温度
で３時間反応させた。その後、40〜45℃まで冷却
し同温度で水40.8ｇを加え希釈した。以下、実施
例１の条件下で加水分解を行ないα−アセトアミ
ド桂皮酸の黄色結晶を得た。 収量16.0ｇ（収率78.0％／対β−フエニルセリ
ン） 実施例 ４〜11 実施例１において塩基性物質の種類および量を
かえる以外は実施例１と同様に反応を行つた。結
果を第１表に示す。 【表】 実施例 12 実施例１において無水酢酸の使用量を61.3ｇ
（0.6モル）にする以外は実施例１と同様に行なつ
て、18.9ｇ（収率92.2％／β−フエニルセリン）
の淡黄色のα−アセトアミド桂皮酸を得た。 実施例 13〜16 実施例１において35％塩酸の使用量をかえる以
外は実施例１と同様に反応を行なつた。結果を第
２表に示す。 【表】 実施例 17〜20 実施例１において、酸の種類をかえる以外は実
施例１と同様に反応を行なつた。結果を第３表に
示す。 【表】 実施例 21 無水酢酸40.8ｇ（0.4モル）に酢酸ナトリウム
8.2ｇ（0.1モル）を加えた後、15〜20℃撹拌下に
β−フエニルセリン18.1ｇ（0.1モル）を加え同
温度で１時間撹拌後、40〜45℃に昇温し同温度で
４時間反応させた。反応後、同温度で水40.8ｇを
加えて希釈した後０〜５℃に冷却し、同温度で35
％塩酸15.6ｇ（0.15モル）を加え同温度で４時間
反応させた。析出している結晶を別、水洗、乾
燥することによつてα−アセトアミド桂皮酸の淡
黄色結晶を得た。 収量18.0ｇ（収率87.8％／対β−フエニルセリ
ン） 実施例 22 実施例21の条件下で閉環（アズラクトン化）を
行なつた後、40〜45℃で水40.8ｇを加えて希釈し
た。同温度で35％塩酸15.6ｇ（0.15モル）を加え
た後、65〜70℃に昇温し同温度で２時間反応させ
た。その後、０〜５℃に冷却し析出している結晶
を別し水洗、乾燥することによつてα−アセト
アミド桂皮酸の黄色結晶を得た。 収量16.4ｇ（収率80.0％／対β−フエニルセリ
ン） 実施例 23 無水酢酸40.8ｇ（0.4モル）に酢酸ナトリウム
8.2ｇ（0.1モル）を加え、15〜20℃撹拌下にβ−
（ｍ−フエノキシフエニル）セリン27.3ｇ（0.1モ
ル）を加え、同温度で１時間撹拌した後、40〜45
℃に昇温し同温度で４時間反応させた。反応後同
温度で水40.8ｇを加えて希釈し、同温度で35％塩
酸15.6ｇ（0.15モル）を加え同温度で１時間反応
させた後、０〜５℃に冷却し析出している結晶を
過、水洗、乾燥した。 収量18.5ｇ（収率90.5％／対β−フエノキシフ
エニルセリン） 融点 189〜190℃ 粗生成物はメチルアルコールから再結晶し、融
点191〜192℃のｍ−フエノキシ−α−アセトアミ
ド桂皮酸15.1ｇを得た。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 68.56 5.24 4.78 計算値（％） 68.68 5.09 4.71 実施例 24〜27 無水酢酸40.8ｇ（0.4モル）に酢酸ナトリウム
8.2ｇ（0.1モル）を加えた後、15〜20℃撹拌下に
β−フエニルセリン類を加えた。 以下、実施例23の反応条件下で第４表に示すα
−アセトアミド桂皮酸類が得られた。 【表】 実施例 28 無水酢酸51.0ｇ（0.5モル）に酢酸ナトリウム
8.2ｇ（0.1モル）を加え、15〜20℃撹拌下にｐ−
ヒドロキシ−β−フエニルセリン19.7ｇ（0.1モ
ル）を加えた後、同温度で１時間撹拌後40〜45℃
に昇温し同温度で４時間反応させた。反応後、同
温度で水51.0ｇを加え希釈した後、同温度で35％
塩酸15.6ｇ（0.15モル）を加え同温度で１時間反
応させた。反応後０〜５℃に冷却して析出してい
る結晶を別、水洗、乾燥することによつてｐ−
アセトキシ−α−アセトアミド桂皮酸の淡黄色結
晶を得た。 収量22.4ｇ（収率85％／対ｐ−ヒドロキシ−β
−フエニルセリン） 融点 210〜211℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 59.28 4.90 5.30 計算値（％） 59.31 4.98 5.32

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R₁およびR₂は水素原子、ハロゲン原子、
   低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキル
   オキシ基、アリールオキシ基、水酸基またはニト
   ロ基を示し、互いに同一でも異つていてもよい）
   で表わされるβ−フエニルセリン類を無水酢酸
   中、塩基性物質の存在下に反応させたのち、次い
   で反応混合物を酸で処理することを特徴とする、
   一般式（） （式中、R₃およびR₄は水素原子、ハロゲン原子、
   低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキル
   オキシ基、アリールオキシ基、アセトキシ基また
   はニトロ基を示し、互いに同一でも異つていても
   よい）で表わされるα−アセトアミド桂皮酸類の
   製造方法。