JPH0354660B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−メチル−４−ベンザル−５−オ
キサゾロン類の製造法に関する。 さらに詳しくは、β−フエニルセリン類を原料
とする２−メチル−４−ベンザル−５−オキサゾ
ロン類の改良された製造方法に関するものであ
る。 ２−メチル−４−ベンザル−５−オキサゾロン
類はα−アミノ酸の製造中間体として重要な化合
物であるだけでなく、各種合成反応の中間体とし
ても有効な物質である。例えば、２−メチル−４
−ベンザル−５−オキサゾロンを水酸化ナトリウ
ム水溶液中、ラネ−ニツケル触媒の存在下に加圧
下で接触還元すれば、必須アミノ酸の一つである
フエニルアラニンの前駆体であるＮ−アセチルフ
エニルアラニンが得られる。 従来、２−メチル−４−ベンザル−５−オキサ
ゾロン類はＮ−アセチルグリシンとベンズアルデ
ヒド類とを無水酢酸中、酢酸ナトリウムの存在下
に反応させて製造する方法が一般的である
（Erlenmeyer反応）。例えば、organic
Synthesis、Coll.Vol２、１（1943）によれば１モ
ルのＮ−アセチルグリシンと1.48モルのベンズア
ルデヒド、0.74モルの無水酢酸ナトリウムとを
2.5モルの無水酢酸中スチーム浴上で加熱し、さ
らに還流下に一時間反応させた後、冷蔵庫中に一
晩放置し水で希釈して沈殿を過、水洗、乾燥す
ることによつて74〜77％の収率で２−メチル−４
−ベンザル−５−オキサゾロンを得ている。ま
た、T.Okuda and Y.Fujii、Bulletin of
Chemical Society of Japan、30、699（1957）に
よれば同様の方法で２−メチル−４−（Ｐ−メチ
ルベンザル）−５−オキサゾロンおよび２−メチ
ル−４−（Ｐ−０−メトキシベンザル）−５−オキ
サゾロンを得ている（収率記載なし）。しかしな
がら、この方法は原料のベンズアルデヒド類なら
びに無水酢酸ナトリウムの品質が反応収率に影響
する、例えば無水酢酸ナトリウムは一度溶融して
完全に水分を除いたものを使用する必要があるば
かりでなく、加熱還流下という高温下で反応させ
るため着色性不純物の副生が多くなり、得られる
２−メチル−４−ベンザル−５−オキサゾロン類
も著しく着色し、品質も悪くなるという欠点を有
する。この原因としては反応によつて生成した２
−メチル−４−ベンザル−５−オキサゾロン類の
２−位のメチル基が活性であり反応温度が高いた
めに、さらにベンズアルデヒド類と反応したり、
あるいは、無水酢酸とベンズアルデヒド類との縮
合反応が起きたりするなどの副反応が起り易く、
そのため種々の着色性不純物、あるいは樹脂状物
などの副生物を生成するものと考えられる。 一方、β−フエニルセリンから２−メチル−４
−ベンザル−５−オキサゾロンを製造する方法も
知られている。M.Bergmann.D.Delis、Ann、
458、76（1927）によれば１ｇのフエニルセリンを
20ccの無水酢酸中、室温で20時間反応させた後、
減圧下に過剰の無水酢酸を留去して75％以下の収
率で２−メチル−４−ベンザル−５−オキサゾロ
ンを得ている。しかしながら、この方法は無水酢
酸の使用量が原料のβ−フエニルセリンに対して
20モル比以上と大過剰であり、したがつて反応の
容積効率も小さく、その上反応後の単離も生成物
の大部分が溶解しているので、減圧濃縮して過剰
の無水酢酸を留去しなければならず、生成物の単
離操作が繁雑化するなどの欠点を有する。このよ
うに従来の２−メチル−４−ベンザル−５−オキ
サゾロン類の製造法は、収率、反応操作、得られ
る２−メチル−４−ベンザル−５−オキサゾロン
類の品質等の点で工業的には必ずしも満足しうる
方法とはいえない。 本発明者らは、従来法の欠点がなく、しかも高
収率に且つ高品質の２−メチル−４−ベンザル−
５−オキサゾロン類を製造する方法を鋭意検討し
た結果、β−フエニルセリン類を原料とし、これ
を無水酢酸中で塩基性物質の存在下に反応を行う
ことにより、穏和な条件下に品質良好な２−メチ
ル−４−ベンザル−５−オキサゾロン類を高収率
で製造しうることを見出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は２−メチル−４−ベンザル
−５−オキサゾロン類の製造法に関する。さらに
詳しくは、一般式（） （式中、R₁およびR₂はそれぞれ独立して水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アリールオキシ基、水酸基またはニトロ
基を示す）で表わされるβ−フエニルセリン類を
無水酢酸中、塩基性物質の存在下に反応させるこ
とによる一般式（） （式中、R₃およびR₄はそれぞれ独立して水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アリールオキシ基、アセトキシ基または
ニトロ基を示す）で表わされる２−メチル−４−
ベンザル−５−オキサゾロン類の製造方法であ
る。 本発明の方法によれば、塩基性物質を無水酢酸
と共存させて使用することにより、無水酢酸の使
用量を大巾に低減し、温和な条件下で反応させる
ことができる。したがつて、前記のErlenmeyer
反応による方法のように、着色性の不純物を副生
することもなく、また、β−フエニルセリンを多
量の無水酢酸中で反応させる方法と異なり、反応
生成物は反応系より析出してくるので、加熱によ
り生成物の分解を引き起すような濃縮操作も不要
である。すなわち、本発明の方法は目的物の単離
操作が容易でかつ、高品質の目的物を高い収率で
得ることができる等の利点を有する工業的価値の
大きい方法と言える。 本発明の方法で使用されるβ−フエニルセリン
類は、前記一般式（）で表わされるものであ
り、例えば、β−フエニルセリン、β−（ｏ，ｍ
またはｐ−クロルフエニル）セリン、β−（ｏ，
ｍまたはｐ−ブロムフエニル）セリン等のβ−
（ハロフエニル）セリン類、β−（ｐ−メチルフエ
ニル）セリン、β−（ｐ−エチルフエニル）セリ
ン、β−（ｐ−ｔ−ブチルフエニル）セリン等の
β−（アルキルフエニル）セリン、β−（ｐ−メト
キシフエニル）セリン、β−（ｐ−エトキシフエ
ニル）セリン、β−（ｐ−プロポキシフエニル）
セリン、β−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）セ
リン、β−（３，４−ベンジルオキシフエニル）
セリン等のβ−（ｐ−アルコキシフエニル）セリ
ン類、β−（ｍ−フエノキシフエニル）セリンの
ようなβ−（ｐ−アリールオキシフエニル）セリ
ン類、β−（ｐ−ニトロフエニル）セリンまたは
β−（ｐ−ヒドロキシフエニル）セリン等が挙げ
られる。 これらの原料を用いると、それぞれ対応する２
−メチル−４−ベンザル−５−オキサゾロン類が
得られる。ただし、β−（Ｐ−ヒドロキシフエニ
ル）セリン類はヒドロキシ基がアセチル化され、
２−メチル−４−（Ｐ−アセトキシベンザル）−５
−オキサゾロン類が得られる。これらのβ−フエ
ニルセリン類は、一般には、グリシンとベンズア
ルデヒド類をアルカリ存在下に反応させて製造す
ることができる。とくに、本発明者らが先に開発
した方法、即ち、グリシンとベンズアルデヒド類
を水および水と非親和性の有機溶媒の混合溶媒
中、アルカリ存在下に反応させ引きつづき酸処理
する方法（特願昭58−139455）で効率良く製造す
ることができる。 本発明の方法において、無水酢酸はその使用量
がとくに限定されるものではないが、通常は、β
−フエニルセリン類１モルに対して２〜10モル、
好ましくは２〜６モルの範囲であれば十分であ
る。無水酢酸の使用量がβ−フエニルセリン類に
対して２モル未満では、反応混合物が粘稠にな
り、そのため反応が十分進行せず収率が低下す
る。一方、10モルを越えても反応上は問題ないが
生成物の単離に際して、濃縮等の操作が必要とな
り工程が繁雑化して好ましくはない。 本発明の方法で使用する塩基性物質はアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の酢酸塩、炭酸塩ま
たは重炭酸塩あるいは、それらのアンモニウム塩
またアルカリ土類金属の酸化物などの無機塩基、
あるいは炭素数１〜４個のアルキル基を有するト
リアルキルアミン、置換または無置換のピリジン
またはキノリン等の有機塩基である。具体的に
は、無機塩基として酢酸リチウム、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネ
シウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重
炭酸カリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸マグネ
シウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、酢
酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、リン酸アン
モニウム、ギ酸アンモニウムまた、有機塩基とし
てトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、キ
ノリンを挙げることができる。 これらの塩基性物質は、その使用量がとくに限
定されるものではなく、通常はβ−フエニルセリ
ン類に対して0.1〜10当量、好ましくは0.1〜４当
量の範囲であれば十分である。塩基性物質の使用
量がβ−フエニルセリン類に対して0.1未満では
反応が十分進行せず２−メチル−４−ベンザル−
５−オキサゾロン類の収率が低下するため好まし
くない。また、10当量を越えた場合には反応混合
物の撹拌が困難になるだけでなく、経済的にも不
利になる。 本発明の方法において、反応方法として原料の
添加順序については特に制限はない。β−フエニ
ルセリン類を無水酢酸にけんだくさせ、塩基性物
質を添加してもよく、無水酢酸に塩基性物質を添
加した後、β−フエニルセリン類を加える方法で
もよい。この際、反応に不活性な溶媒として、例
えば、炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶
媒、脂肪族カルボン酸類等の有機溶媒を使用して
も反応には何ら支障はない。 本発明の方法において、反応温度ならびに反応
時間は０〜80℃で２〜10時間である。好ましくは
20〜60℃であり反応温度が80℃より高い場合に
は、着色性不純物が増加し品質が低下する。ま
た、反応温度が０℃より低い場合には反応混合物
が粘稠になり、反応が十分進行せず収率が低下し
て好ましくない。 反応によつて生成した２−メチル−４−ベンザ
ル−５−オキサゾロン類を反応混合物より単離す
るには、析出している結晶を直接過するか、あ
るいは反応混合物中に水またはアルコール類の貧
溶媒を添加した後、別すればよい。以下、実施
例によつて本発明の方法を説明する。 実施例 １ β−フエニルセリン18.1ｇ（0.1モル）を無水
酢酸40.8ｇ（0.4モル）に懸濁させた後、15〜20
℃でかくはん下に酢酸ナトリウム8.2ｇ（0.1モ
ル）を加え、同温度で１時間かきまぜた後、反応
温度を40〜45℃に昇温し同温度で４時間反応させ
た。反応後、同温度で水40.8ｇを加えた後、１時
間かきまぜた。その後０〜５℃に冷却し、析出し
ている結晶を別し、水洗後、乾燥することによ
り２−メチル−４−ベンザル−５−オキサゾロン
の淡黄色針状結晶を得た。 収量16.8ｇ（収率90.0％／対β−フエニルセリ
ン） 融 点 152〜153.5℃ この結晶を四塩化炭素から再結晶して得られた
精製品の融点および元素分析値は下記の通りであ
る。 融 点 153〜153.5℃ 元素分析値 C₉H₁₁NO₃としての Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％）70.51 4.68 7.41 計算値（％）70.58 4.85 7.48 実施例 ２ 無水酢酸40.8ｇ（0.4モル）に酢酸ナトリウム
8.2ｇ（0.1モル）を加えた後、20〜25℃でかくは
ん下にβ−フエニルセリン18.1ｇ（0.1モル）を
加える。同温度で８時間反応させた後に水40.8ｇ
を加え同温度で１時間かくはんした。析出してい
る結晶を別、水洗後乾燥することによつて２−
メチル−４−ベンザル−５−オキサゾロンの淡黄
色針状結晶を得た。 収量15.9ｇ（収率85.0％／対β−フエニルセリ
ン） 融 点 152〜153℃ 実施例 ３ 無水酢酸40.8ｇ（0.4モル）に酢酸ナトリウム
8.2ｇ（0.1モル）を加えた後、15〜20℃かくはん
下にβ−フエニルセリン18.1ｇ（0.1モル）を加
えた後、同温度で１時間かくはんした後80〜85℃
に昇温し同温度で３時間反応させた。以下、実施
例１の条件下で後処理を行ない２−メチル−４−
ベンザル−５−オキサゾロンを得た。 収量1.82ｇ（収率93.0％／対フエニルセリン） 融 点 150〜152℃ 実施例 ４ 実施例１において無水酢酸20.5ｇ（0.2モル）
を使用する他は実施例１と同様に行なうことによ
つて、同じく２−メチル−４−ベンザル−５−オ
キサゾロンを得た。 収量13.1ｇ（収率70.1％／対β−フエニルセリ
ン） 融 点 150〜152℃ 実施例 ５ 実施例５において無水酢酸61.3ｇ（0.6モル）
を使用する他は実施例１と同様に行なうことによ
つて、同じく２−メチル−４−ベンザル−５−オ
キサゾロンを得た。 収量17.2ｇ（収率92.0％／対β−フエニルセリ
ン） 融 点 153〜154℃ 実施例 ６ 実施例１において酢酸ナトリウムの代わりに炭
酸ナトリウム5.3ｇ（0.05モル）を使用する他は
実施例１と同様に行うことによつて同じく２−メ
チル−４−ベンザル−５−オキサゾロンを得た。 収量16.8ｇ（収率90.0％／対β−フエニルセリ
ン） 融 点 152〜153℃ 実施例 ７〜15 β−フエニルセリン18.1ｇ（0.1モル）を無水
酢酸40.8ｇ（0.4モル）にけんだくさせた後、以
下実施例１の反応条件下で塩基性物質の種類及び
量を代えて行なつた。 結果を第１表に示す。 【表】 実施例 16 β−（Ｐ−クロルフエニル）セリン21.6ｇ（0.1
モル）を無水酢酸40.8ｇ（0.4モル）に加え、15
〜20℃かくはん下に酢酸ナトリウム8.2ｇ（0.1モ
ル）を加える。同温度で２時間反応させた後、反
応温度を40〜45℃に昇温し同温度で４時間反応さ
せた。反応後、同温度で水40.8ｇを加えた後15〜
20℃で１時間かくはんし、０〜５℃に冷却した後
同温度１時間かくはんした。析出している結晶を
別する。塊は冷水にて洗浄後、乾燥した。 収量20.0ｇ（収率90.0％／対Ｐ−クロル−β−フ
エニルセリン） 融 点 141〜143℃ 粗生成物は四塩化炭素から再結晶し、融点143
〜145℃の２−メチル−４−（Ｐ−クロルベンザ
ル）−５−オキサゾロン16.5ｇを得た。 元素分析値 C₁₁H₈NO₂Clとしての Ｃ Ｈ Ｎ Cl 実測値（％）59.61 3.63 6.32 16.00 計算値（％）59.60 3.62 6.30 16.01 実施例 17〜21 β−フエニルセリン類（0.1モル）を無水酢酸
40.8ｇ（0.4モル）に加えた後、15〜20℃かくは
ん下に酢酸ナトリウム8.2ｇ（0.1モル）を加え
た。以下、実施例16の反応条件下で第２表に示す
２−メチル−４−ベンザル−５−オキサゾ 【表】 ロン類が得られた。 実施例 22 無水酢酸51.0ｇ（0.5モル）に無水酢酸ナトリ
ウム8.2ｇ（0.1モル）を加えた後、15〜20℃かく
はん下にＰ−ヒドロキシ−β−フエニルセリン
19.7ｇ（0.1モル）を加えた後、同温度で１時間
かきまぜてから、温度を40℃に昇温し、40〜45℃
で４時間反応させた。その後、同温度で水51.0ｇ
を加え15〜20℃で１時間かきまぜた。つづいて０
〜５℃に冷却して析出している結晶を別、水洗
し乾燥することにより２−メチル−４−（Ｐ−ア
セトキシベンザル）−５−オキサゾロンの淡黄色
結晶を得た。 収量19.6ｇ（収率80.0％／対Ｐ−ヒドロキシ−β
−フエニルセリン） 融 点 139〜140℃ 元素分析値 C₁₃H₁₁NO₄としての Ｃ Ｈ Ｎ 実測値63.54 4.49 5.61 計算値63.67 4.52 5.71

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R₁およびR₂はそれぞれ独立して水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、アリールオキシ基、水酸基またはニトロ
   基を示す）で表わされるβ−フエニルセリン類を
   無水酢酸中、塩基性物質の存在下に反応させるこ
   とを特徴とする一般式（） （式中、R₃およびR₄はそれぞれ独立して水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、アリ−ルオキシ基、アセトキシ基または
   ニトロ基を示す）で表わされる２−メチル−４−
   ベンザル−５−オキサゾロン類の製造方法。