JPS6379873A - ６−ヒドロキシインド−ル類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 り栗上五１月ユ１ 本発明はインドールアルカロイドの合成中間体として有
用な６−ヒドロキシインドール類の製造方法に関し、さ
らに詳細には、インドール類の６位に選択的に水酸基を
導入する６−ヒドロキシインドール類の製造方法に関す
る。

従ｍえ術 天然アルカロイドなどインドール骨格を有する化合物は
、その特異な生理活性により医薬として有用なものが多
く、多くの研究者の対象となっている。しかしながら、
これらの合成途上または最終段階でインドール環のベン
ゼン環部分を化学修飾する、特に水酸基、アルコキシ基
などを導入することは非常に困難ときれていた。すなわ
ち、従来は、ベンゼン誘導体を化学修飾し、後にインド
ール環に閉環するか、インドール環を一旦インドリン骨
格に誘導してベンゼン環部分を化学修飾し再びインドー
ル環に戻す方法がほとんどであった。また、インドール
環のベンゼン環部分を直接化学修飾する方法にしても、
たとえば、テトラヘドロンレターズ１９８０年３１８７
頁、同１９８１年１４０３頁およびテトラヘドロン第４
１巻２１２５頁（１９８５年）に記載されているように
、工程が複雑であるか、収率が低く、工業的利用価値が
低いものであった。

明が解決しようとする間　、。

本発明者の目的は、インドール類の６位に選択的に水酸
基を導入する方法を提供することである。すなわち、医
薬として有用なインドール類の合成途上または最終段階
において、該インドール類のベンゼン環部分（６位）に
水酸基を導入する方法を提供することである。

問題１１．を　決するための　段 本発明者は、６−ヒドロキシインドール類を収率よく選
択的に得る方法を種々検討した。その結果、インドール
類の１位をアシル化すると、意外にもフリーデル・クラ
フツアシル化反応によってインドール類の６位にアシル
基が選択的に導入され、これを容易に水酸基に変換でき
ることを見い出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、１−アシルインドール類をフリー
デル・クラフツ反応により１．６−ジアシルインドール
類とし、次いでこれをバイヤー・ビリガー反応により６
−アシルオキシ−１−アシルインドール類と・し、さら
にこれを加溶媒分解することを特徴とする６−ヒドロキ
シインドール類の製造方法である。

本発明において１−アシルインドール類とは、１位がア
シル化されたインドール核を有する化合物をいう。本発
明の方法は、インドール核の６位に選択的に水酸基を導
入する方法であるから、他の位置に反応に関与しないい
ずれの置換基が存在していてもよいことは明らかである
。

１位のアシル基は、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の脂
肪族アシル基または芳香族アシル基のいずれでもよい、
たとえば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、アクロイル基
、メチルアクリロイル基、クロトノイル基、ベンゾイル
基、トルオイル基、ニッチノイル基が挙げられる。

以下、本発明の製造方法を、順次詳細に説明する。

まず、１−アシルインドール類をフリーデル・クラフツ
反応によりアシル化する。このアシル化はインドール核
の６位に選択的に行なわれる。フリーデル・クラフツ反
応の条件は通常の条件でよい、すなわち、１−アシルイ
ンドール類をプロトン酸存在下カルボン酸と反応させる
か、またはルイス酸存在下酸ハライドもしくは酸無水物
と反応きせる。プロトン酸としては、たとえば、フッ化
水素酸、硫酸、ポリリン酸などが挙げられる。ルイス酸
としては、たとえば、通常塩化アルミニウムが用いられ
、その他場合により塩化亜鉛、塩化第二鉄、塩化第二錫
、五塩化アンチモン、三フッ化ホウ素、臭化アルミニウ
ムなどが用いられる。

また、カルボン酸とは、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状
の脂肪族カルボン酸および芳香族カルボン酸であり、こ
れらは置換基を有するものであってもよい、酸ハライド
および酸無水物とは、当該カルボン酸に対応する酸ハラ
イドおよび酸無水物である。これらのカルボン酸、酸ハ
ライドおよび酸無水物を例示すれば、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、吉草酸、安息香酸、酢酸クロリド、酢酸プロ
ミド、１−クロル酢酸クロリド、プロピオン酸クロリド
、インプロピオン酸クロリド、プロピオン酸プロミド、
１−クロルプロピオン酸プロミド、醋酸クロリド、吉草
酸クロリド、イソ吉草酸プロミド、ピバル酸クロリド、
シクロヘキサンカルボン酸クロリド、無水酢酸、無水プ
ロピオン酸、無水醋酸、無水安息香酸、酢酸プロピオン
酸無水物などである。本アシル化反応により導入される
アシル基は、後述するバイヤー・ビリガー反応によりア
シルオキシ基に変換され、加溶媒分解で脱離される基で
ある。したがって、上記カルボン酸、酸ハライドおよび
酸無水物は、本発明の目的達成のためにはいずれであっ
てもよい。また、本反応において通常用いられる反応溶
媒は、二硫化炭素、塩化メチレン、ニトロメタン、１．
２−ジクロルエタン、ベンゼン、ニトロベンゼン、四塩
化炭素などであるが、これらはルイス酸の種類、反応条
件により適宜変換される０反応温度は、出発物質、ルイ
ス酸、用いられる試薬などにより異なるが、−２０°Ｃ
から溶媒の沸点である。

なお、出発原料に用いられる１−アシルインドール類は
、常法によりインドール類の１位をアシル化して容易に
得ることができる。

このようにして得られた１、６−ジアシルインドール類
は、バイヤー・ビリガー反応により酸化、転位させ６−
アシルオキシ−１−アシルインドール類とすることがで
きる。バイヤー・ビリガー反応は、フリーデル・クラフ
ツ反応と同様に一般的な方法でよい、すなわち、強酸の
存在下過酸または酸もしくは塩基の存在下過酸化水素に
より、１．６−ジアシルインドール類の６−アシル基は
容易に酸化きれ、６−アシルオキシ基に変換される。本
反応における強酸は硫酸、トリフルオロ酢酸などであり
、過酸は、ｍ−クロル過安息香酸が好適であるが、その
他トリプルオロ過酢酸、過酢酸、モノ過マレイン酸、過
安息香酸、カロ酸なども用いることができる。過酸を用
いる場合、緩衝剤としてリン酸水素二ナトリウムを加え
ることにより６−アシルオキシ体の単離が容易になる。

また、過酸化水素とともに用いられる酸または塩基とは
、塩酸、過塩素酸、水酸化ナトリウムなどである０反応
溶媒としては、反応に関与しないものならばいずれも使
用出来るが、通常塩化メチレン、クロロホルム、酢酸、
トリフルオロ酢酸、−・ｎ−ヘキサン、水、メタノール
などが用いられる。

反応温度は、０℃から溶媒の沸点である。

バイヤー・ビリガー反応により得られた６−アシルオキ
シ−１−アシルインドール類は、加ｍＷ分解することに
より容易に６−ヒドロキシインドール類とすることがで
きる０本発明における加溶媒分解とは、通常の加水分解
、たとえばメタノール中炭酸ナトリウムまたは水酸化ナ
トリウム水溶液でよい、しかし、場合により分解物が生
じるため、たとえばメタノール中ナトリウムメトキシド
などによるアルコリシスにより６−ヒドロキシインドー
ル類とする。

光ｊヱ≧（釆 従来、インドール類のベンゼン環部分に置換基を直接導
入することは困難ときれまたはその方法があっても工業
的価値の低いものであったが、本発明によりインドール
類のベンゼン環部分（６位〉に選択的にしかも収率よく
水酸基を導入することが可能になった。本発明は、イン
ドール類の合成途上あるいは合成の最終段階で酸素官能
基を導入できる方法であるため、インドール骨格を有す
るアルカロイド、医薬などの製造に有用である。

実施例 以下、実施例を挙げ、本発明をきらに詳細に説明する。

実施例１ （１）１−アセチルトリプタミンアセトアミド（ｍ、　
ｐ、　１６４．０〜１６４．９℃）２００ｍｇ（０，８
２ミリモル）に１，２一ジクロルエタン３０ｍＱ　、塩
化アルミニウム５００ｍｇ（３，８ミリモル）およびク
ロルアセチルクロリド０．１Ｔｒ１１１（１，５ミリモ
ル）を加えて、６０°Ｃで３５分間攪拌した０反応液を
セニエット塩、重曹水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮し、残渣をエーテル−メタノールより結晶化し
、１−アセチル−６−クロルアセチルトリプタミンアセ
トアミ　ド１９６ｍｇを得た。

ｍ、ｐ、　　１７５．８〜１７６．９℃Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
ＤＣｆ３）　　δ（ｐｐｍ）　；１．９８（３１，ｓ） ２、６５（３Ｈ，ｓ） ２、９６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ＞３．６３（２Ｈ
，ｄｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、７．５Ｈｚ）４、８０（２Ｈ
，ｓ） ５、６４（ＩＨ，ｂｓ） ７．５０（ＩＨ，ｓ） ７．６３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）７、９５（ＩＨ
，ｂｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）９、０２（ＩＨ，ｂｓ） ＵＶ　ＡＣＨ”Ｈｎｍ（Ｅ）； ａｘ ２２２（２１８００）　、　２３５（２２７００）　、
　２９４（１３５００）　。

ＫＢｒ−１゜ ＩＲν　ｍａｘｃＯＩ’ １６４６．１７０８．３３３０ （２）上記（１）で得た１−アセチル−６−クロルアセ
チルトリプタミンアセトアミド２０ｍ（＜（０，０６ミ
リモル）をクロロホルム０．６ｔｄに溶解し、リン酸水
素二ナトリウム２００ｍｇおよびｍ−クロル適安息香酸
２０ｍｇ（１，５ミリモル）を加え、室温で１００分間
撹拌した０反応後、チオ硫酸ナトリウム・重曹水溶液中
に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）に
より精製して、１−アセチル−６−クロルアセトキシト
リプタミンアセトアミド９．０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｊ２３）　　δ（ｐｐｏ＋）　；１
、９６（３Ｈ，ｓ） ２、粍（３Ｈ，ｓ） ２．９１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）３．５８（２Ｈ
，ｄｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、７．５Ｈｚ）４、３３（２Ｈ
，ｓ） ５、６０（ＩＨ，ｂｓ） ７、０５（ＩＨ，ｄｄ、　、Ｃ８，５Ｈｚ、　２Ｈｚ）
７、２８（ＬＨ，ｓ） ７、　ｓｌ　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ＞８、２０
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞ （３）上記（２）で得た１−アセチル−６−クロルアセ
トキシトリプタミン　アセトアミド２５ｍｇ（０，０７
４ミリモル）をメタノール１．２５＋ｎＱに溶解し、１
規定水酸化ナトリウム水溶液０．６ｍ１（８ミリモル）
を加え、室温で４０分間攪拌し、さらに４０”Ｃで５ｏ
分間攪拌した。１規定塩酸水溶液で中和し、過剰の重曹
水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィー（Ｒ開溶媒＝５％メタ
ノール／塩化メチレン）により精製して、１−アセチル
−６−ヒドロキシトリプタミン１２．１ｍｇを得た。

ｍ、ｐ、　１９６．８〜１９８．５℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ、ＯＤ）δ（ｐｐｍ）　；１、９０（
３Ｈ，ｓ） ２、８６（２Ｈ，’ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ） ３、４３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ） ６、５７（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈｚ＞６、
７３（ＬＨ，ｄ、　２Ｈｚ） ６．８８（ＩＨ，ｓ） ７、３３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ＵＶ　　；ｋＣ”ＯＨｎｍ（Ｅ　）； ａｘ ２０５（ｓｈ）　、　２１２（２８３００）　、　２７
４（４３００）　。

２８５（４８００＞ ＫＢｒ　　　　−１。

ＩＲＶ　　、、ｘａｍ　　　＋ １６３２．３１２０．３３５０．３４４０実施例２ （１）　クロルアセチルクロリド６０ｍＱ　（０，７５
モル）を粉砕した塩化アルミニウム８９　ｇ　（０，６
７５モル）を含む１．２−ジクロルエタン６００ｍＱに
０℃で滴下し、２０分間攪拌後室温に上げ、さらに１５
分間攪拌した。

これに１−ピバロイルインドール（ｍ、　ｐ、　６７、
８〜６８．８’Ｃ）３０　ｇ　（０，１５モル）を１６
等分して１０〜１５分間隔で加えた０反応終了後、反応
液を０℃のセニエット塩・重曹水溶液中）こ注ぎ、塩化
メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水で２回洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をメタ
ノールより結晶化し、６−クロルアセチル−１−ピバロ
イルインドールを得た。さらに母液をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：２％メタノール／エー
テル）により精製した。

収量３０ｇ。

ｍ、ｐ、　１０７．８〜ｔｏｓ、　ｚ℃Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
ＤＣＩ！３＞８（ｐｐｍ）　；１．５２（９Ｈ，ｓ） ４．８２（２Ｈ，ｓ） ６、６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）７、６２（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．９１（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ：
１．５Ｈｚ、８．５Ｈｚ＞７、９２（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝
３．９Ｈｚ）９．１２（ＩＨ，ｂｓ） ＵＶ　ＡＣＨ”Ｈｎｍ（Ｅ）； ０１８に ２２１（２３３００）　、　２３３（２３３００）　、
　２９１（１６５００）　。

ＫＩＩＪｒ−１゜ ＩＲν　ＩＩＩＪｌｘｃＩｌｌ。

（２）上記（１）で得た６−クロルアセチル−１−ピバ
ロイルインドール２３．４ｍｇ（０，０８４ミリモル）
おヨヒ粉砕したリン酸水素二ナトリウム０．２ｇ（７）
入った塩化メチレン溶液０．２３ｍ１１に、８０％ｍ−
クロル過安息香酸２２ｍｇ（１，２当量）を室温で徐々
に加え、室温で５０分間攪拌した。反応後、チオ硫酸ナ
トリウム・重曹水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで３回抽
出した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒：酢酸エチル）により精製して、６−クロル
アセトキシ−１−ピバロイルインドール１９ｍｇを得た
。

ｍ、ｐ、６５．９〜６６．８℃ （ｎ−ヘキサンより再結晶） Ｎ　Ｍ　Ｒ＜ＣＤＣＲ５）　ｌ；　（ｐｐｍ）　；１．
５１（９Ｈ，ｓ） ４．３１（２Ｈ，ｓ） ６．６１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）７、０５（ＬＨ
，ｄｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ、　８．４Ｈｚ＞７、５４（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．７５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
４．０Ｈｚ＞ｓ、　３２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ
＞Ｕ　Ｖ　　λＣ”０Ｈｎｎ＋（Ｅ　）；ｍａｘ ２３８（２１９００）　、　２６０（１１８００）　、
　２８８（５３４０）　。

ＫＢｒ−１゜ ＩＲν　ｍａｘ　　ＣｒＩＡ、Ｔ １７８０．１６８５ （３）上記（２）で得た６−クロルアセトキシ−１−ピ
バロイルインドール２７．０ｍｇ（０，１０ミリモル〉
をメタノール０．８ｍ１ｌに溶解し、窒素気流下、−２
０℃で３．０規定ナトリウムメトキサイド／メタノール
３６Ｐ１１（０，１１ミリモル）を加え、３分後に塩酸
水溶液および塩化メチレンの混合液中に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒＝５％メタノール／塩化メチレン）により精
製して、１−ピバロイル−６−ヒドロキシインドール１
８．７ｍｇを得た。

ｍ、　ｐ　、　１３４−２〜１３４．６℃（エーテル−
ｎ−ヘキサンより再結晶）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｊ２３　
）　Ｓ　（ｐｐｍ）　；１．５１（９Ｈ，ｓ） ５、９０（ＩＨ，ｂｓ） ６、５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）６、８８（ＩＨ
，ｄｄ、　Ｊ＝２．３Ｈｚ、　８．８Ｈｚ）７、３９（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ＞７．６１（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝３．８Ｈｚ）８、１４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ＞
Ｕ　Ｖ　　λＣＨ”Ｈｎｍ（Ｅ　）　；ｍａｘ ２０２（１８６００）　、　２４３（２２６００）　、
　２４９（２２４００）　。

ＫＢｒ−１゜ ＩＲν　ｍａｘ　　Ｃｍ・ １６７５．３４３０ 実施例１または実施例２に準じて、下記の化合物を得た
。

６−ヒドロキシ−３−メチルインドールｍ、ｐ、１５４
°Ｃ（分解） Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣＲ３）　　　８　　（ｐｐｍ）
；２、２８（３Ｈ，ｂｓ） ６、６２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ：８．５Ｈｚ、　２Ｈｚ）
６、７６（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ） ６、８２（ＩＨ，ｂｓ　） ７、３８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．５１１ｚ）Ｕ　Ｖ　ＡＣ
ＨａＯＨｎｍ（Ｅ　）； ｍａｘ ２０６（ｓｈ）　、　２２２（２６３００）　、　２７
４（４２００）　。

Ｉ　Ｒｌ／ＫＢｒｃｍ−１； ｍａｘ ６−ヒドロキシ−３−インドール酢酸メチルエステル Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＮ３　）　　Ｓ　（ｐｐｍ）　；３
、６４（３Ｈ，ｓ） ３、６７（２Ｈ，ｓ） ６、３２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ） ６．６５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２）１ｚ）６
．７９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ７、３２（１１，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ＞７．７３（ＩＨ
，ｂｓ） ＵｖＡＣＨｓＯＨｎｆｌｌ（ε）； ｍａｘ ２０４（ｓｈ）　、　２１８（２７９００）　、　２７
０（４４００）　。

ＣＨＣρ３　−１　。

ＩＲνｗａｘ　　”　　’ １７３１　、３３４０　、３４９０　、３６００　。

Ｎ−アセチル−６−ヒトロキシトリブトフアンメチルエ
ステル Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＲ３）　　ｌ；　（ｐｐｍ）　；１
、９６（３）１．　ｓ） ３、２７（２Ｈ，ｍ） ３、７０（３Ｈ，ｓ） ４、７０（ＩＨ，ｂｓ） ４．９４（ＬＨ，ｍ） ５、９８（１１，ｂｓ） ６．６８（ＬＨ，ｂｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）６．８１（Ｌ
Ｈ，ｂｓ） ６、８５（ＩＨ，ｂｓ） ７、３５＜ＬＨ，ｄ、Ｊ：８．５ｔｔｚ）７、９０（Ｉ
Ｈ，ｂｓ） ２−アセチル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−β−カルポリン ｍ、ｐ、　　２４８．０〜２４９．０℃Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
ＤＣＩ！３）　　δ（ｐｐｍ）　：１．４５（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７．０Ｈｚ）１、５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）２、１７（３Ｈ，ｂｓ） ２．１８（３Ｈ，ｂｓ） ２、５２〜２．８０（２）１．　ｍ） ｚ、９６（ＬＨ，ｍ） ３．４０（１１，ｍ） ３．９９（ＬＨ，ｍ） ４、７５（ＩＨ，ｍ） ５、０３（３）１．　ｂｑ、　、Ｃ７，０Ｈｚ）５、５
６（ＩＨ，ｂｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）６．５７（ＬＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈｚ）６、７３（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝２Ｈｚ＞ ７．１８＜ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）ＵＶ　　ＡＣＨ
”Ｈｎｍ（ε）； ａｘ ２０６（ｓｈ）、２２３（２８３００）、２６７（４５
００）。

ＫＢｒ−１゜ ＩＲν　　　　Ｃｍ　　　　１ ａｘ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）１−アシルインドール類をフリーデル・クラフツ
   反応により１，６−ジアシルインドール類とし、次いで
   これをバイヤー・ビリガー反応により６−アシルオキシ
   −１−アシルインドール類とし、さらにこれを加溶媒分
   解することを特徴とする６−ヒドロキシインドール類の
   製造方法。