JPS638925B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 ［式中、R¹は水素原子又は低級アルキル基を、
R²はアルキル基を、R³はアシルオキシ基又は含
窒素五員環よりなる複素環式チオ基を；R⁴は水
素原子又はカルボキシル保護形成基をそれぞれ示
す。］ で表わされる7α−メトキシセフアロスポリン類
又はその非毒性塩を含有する抗菌剤に関する。 その目的とするところは、グラム陽性菌ならび
にグラム陰性菌に対し広範囲な抗菌スペクトルを
有すると共に、β−ラクタマーゼに対して安定
で、生体内によく吸収されそして高い血中濃度お
よび高い臓器内濃度が得られる等の優れた特有を
有し、人および動物の疾病に対して有効な7α−
メトキシセフアロスポリン類又はその非毒性塩を
含有する抗菌剤を提供せんとするにある。本発明
の化合物は構造上７位に結合するアルカノイル基
のβ位にヒドロキシル基を有し、α位に置換され
た２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド基を有するところに特徴がある。 以下、更に詳細に本発明を説明する。 本明細書において、「アルキル」とは、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ドデシル
等の炭素原子数が１〜14までの直鎖及び分枝鎖ア
ルキルを意味し、「低級アルキル」とは、炭素数
が１から４までの直鎖アルキルを意味する。ま
た、R³は「アシルオキシ基又は含窒素五員環よ
りなる複素環チオ基」であり、具体的にはアセト
キシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ベ
ンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ペンタンカ
ルボニルオキシ、シクロヘキサンカルボニルオキ
シ、フロイルオキシ、セノイルオキシ等のアシル
オキシ基；オキサゾイルチオ、チアゾリルチオ、
イソオキサゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、イ
ミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、オキサジアゾ
リルチオ、チアジアゾリルチオ、トリアゾリルチ
オ、テトラゾリルチオ等の含窒素五員環よりなる
複素環チオ基があげられる。 さらに上記R³は、例えばハロゲン原子、アル
キル基、アリール基、アルケニル基、ヒドロキシ
ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニトロ
基、シアノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基、アシルアミノ基、アシル基、アシルオキ
シ基、アシルアルキル基、カルボキシル基、カル
バモイル基、アミノアルキル基、Ｎ−アルキルア
ミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアル
キル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシイミ
ノアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキ
シアルキル基、スルホアルキル基、スルホ基、ス
ルフアモイルアルキル基、スルフアモイル基、カ
ルバモイルアルキル基、カルバモイルアルケニル
基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイルアルキル基など
で置換されていてもよい。 またR₄は水素原子又はカルボキシル保護形成
基であり、カルボキシル保護形成基としては、従
来ペニシリンおよびセフアロスポリン系化合物の
分野で通常使用されているものがあげられる。こ
れらのカルボキシル保護形成基としては、接触還
元・化学的還元またはその他の緩和な条件下で処
理すれば脱離する性質を有するエステル形成基、
または生体内において容易に脱離するエステル形
成基、または水もしくはアルコールで処理すれば
容易に脱離する性質を有する有機シリル基、有機
リン基もしくは有機スズ基など、その他の種々の
公知エステル形成基が挙げられる。 この種の保護形成基のうち好適な保護形成基と
しては、具体的に次のものがあげられる。 (イ) アルキル基；特にメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec.−ブチ
ル、イソブチル、tert.−ブチルおよびペンチル
のような直鎖もしくは分枝鎖C_1〜14のアルキル
基。 (ロ) 置換基の少なくとも１つがクロロ、ブロモ、
フルオロ、ニトロ、カルボアルコキシ、アシ
ル、アルコキシ、オキソ、シアノ、アルキルメ
ルカプト、アルキルスルフイニル、アルキルス
ルホニル、アルコキシカルボニル、１−インダ
ニル、２−インダニル、フリル、ピリジル、４
−イミダゾリル、フタルイミド、アセチジノ、
アジリジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
リノ、チオモルホリノ、Ｎ−低級アルキルピペ
ラジノ、２，５−ジメチルピロリジノ、１，
４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、４−
メチルピペリジノ、２，６−ジメチルピペリジ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシ
ルオキシ、アシルアミノ、ジアルキルアミノカ
ルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アル
コキシカルボニルオキシまたは、アルキルアニ
リノまたはクロロ、ブロモ、低級アルキルもし
くは低級アルコキシで置換されたアルキルアニ
リノである置換低級アルキル基。 (ハ) ３乃至７炭素原子からなるシクロアルキルま
たはカ低級アルキル置換シクロアルキルまたは
〔２，２−ジ低級アルキル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル〕メチル基。 (ニ) 10炭素原子までを有するアルケニル基。 (ホ) 10炭素原子までを有するアルキニル基。 (ヘ) フエニル基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換フエニル、または式 〔式中Ｘは−CH＝CH−Ｏ−、−CH＝CH−Ｓ
−、−CH₂CH₂S−、−CH＝Ｎ−CH＝Ｎ−、−
CH＝CH−CH＝CH−、−CO−CH＝CH−CO
−、もしくは−CO−CO−CH＝CH−である。〕 で示される基もしくはその置換誘導体（置換基
は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる）、
または式 〔式中Ｙは−（CH₂）₃−、−（CH₂）₄−のような
低級アルキレン基である。〕 で示される基もしくはその置換誘導体（置換基
は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる）
のようなアリール基。 (ト) ベンジルまたは置換基が少なくとも１つの前
記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置換
基である置換ベンジルのようなアルアルキル
基。 (チ) フリル、キノリル、メチル置換キノリル、フ
エナジニル、１，３−ベンゾジオキソラニル、
３−（２−メチル−４−ピロリニル）、３−（４
−ピロリニル）もしくはＮ−（メチルピリジル）
のような複素環式基または置換基が少なくとも
１つの前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ば
れた置換基である置換された複素環式基。 (リ) 脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換
基がメチル、クロロ、ブロモもしくはフルオロ
であるそれらの置換誘導体、脂環テトラヒドロ
ナフチルおよび置換基がメチル、クロロ、ブロ
モ、もしくはフルオロであるその置換誘導体、
トリチル、コレステリル、ビシクロ〔４，４，
０〕デシル等。 上記で例示した保護形成基は代表例であり、つ
ぎの文献に記載されている保護形成基を任意に選
択することができる。 米国特許第3499909号、3573296号および
3641018号：西独特許公開公報2301014号、
2253287号および2337105号。 また本発明の一般式（）で表わされるセフア
ロスポリン類の非毒性塩としては、従来ペニシリ
ンまたはセフアロスポリン系化合物の分野で知ら
れている酸性基における非毒性塩および塩基性基
における非毒性塩があげられる。酸性基における
非毒性塩としては、例えばナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム
等のアルカリ土類金属；アンモニウム塩；プロカ
イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フ
エネチルアミン、１−エフエナミン、Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシク
ロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩が
あげられる。 また塩基性基における非毒性塩としては、塩
酸、硫酸などの鉱酸との塩；シユウ酸、ギ酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カル
ボン酸との塩；メタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸などの有機スルホ
ン酸との塩等があげられる。 また、本発明の一般式（）で表わされるセフ
アロスポリン類およびその非毒性塩はすべての光
学異性体およびラセミ体ならびにすべての結晶形
および水和物におよぶものである。 本発明の化合物中、好ましいものとしては、例
えば次のものがあげられる。 ●7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−β−ヒ
ドロキシプロパナミド〕−7α−メトキシ−３−
〔５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
リル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カル
ボン酸及びその非毒性塩 ●7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−β−（Ｓ
又はＲ）−ヒドロキシブタナミド〕−7α−メト
キシ−３−〔５−（１−メチル−１，２，３，４
−テトラゾリル）チオメチル〕−△³−セフエム
−４−カルボン酸及びその非毒性塩 ●7β−〔Ｄ−α−（４−ｎ−又はiso−プロピル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）−β−（Ｓ又はＲ）−ヒドロキシブタナミ
ド〕−7α−メトキシ−３−〔５−（１−メチル−
１，２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕
−△³−セフエム−４−カルボン酸及びその非
毒性塩 ●7β−〔Ｄ−α−（４−ｎ−又はiso−ブチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−β−（Ｓ又はＲ）−ヒドロキシブタナミド〕
−7α−メトキシ−３−〔５−（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−△³
−セフエム−４−カルボン酸及びその非毒性塩 ●7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−β−（Ｓ
又はＲ）−ヒドロキシブタナミド〕−7α−メト
キシ−３−〔２−（５−メチル−１，３，４−チ
アジアゾリル）チオメチル〕−△³−セフエム−
４−カルボン酸及びその非毒性塩 ●7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−β−（Ｓ
又はＲ）−ヒドロキシブタナミド〕−7α−メト
キシ−３−アセトキシメチル−△³−セフエム
−４−カルボン酸及びその非毒性塩 ●7β−〔Ｄ−α−（４−メチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−β−（Ｓ
又はＲ）−ヒドロキシブタナミド〕−7α−メト
キシ−３−〔５−（１−メチル−１，２，３，４
−テトラゾリル）チオメチル〕−△³−セフエム
−４−カルボン酸及びその非毒性塩 ●7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−β−（Ｓ
又はＲ）−ヒドロキシブタナミド〕−7α−メト
キシ−３−〔２−（１，３，４−チアジアゾリ
ル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸及びその非毒性塩 ●7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−β−（Ｓ
又はＲ）−ヒドロキシブタナミド〕−7α−メト
キシ−３−〔５−〔１−（２−ヒドロキシエチル）
−１，２，３，４−テトラゾリル〕チオメチ
ル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸及びその
非毒性塩 ●7β−〔Ｄ−α−（４−ｎ−オクチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−
β−（Ｓ又はＲ）−ヒドロキシブタナミド〕−7α
−メトキシ−３−〔５−（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−△³−セ
フエム−４−カルボン酸及びその非毒性塩 一般式（）で表わされる化合物またはその非
毒性塩は、従来自体公知の方法たとえば次の方法
により製造される。 製法(1)；一般式（） （式中、、R¹、R³およびR⁴は前記した意味を有す
る。） で表わされる化合物に、一般式（） （式中、R²は前記した意味を有する。） で表わされる化合物のカルボキシル基における反
応性誘導体を反応させる方法。 製法(2)；一般式（） （式中、R³およびR⁴は前記した意味を有する。） で表わされる化合物に、一般式（） （式中、R¹およびR²は前記した意味を有する。） で表わされる化合物又はその塩もしくはそのカル
ボキシル基における反応性誘導体を反応させる方
法。 製法３；一般式（） （式中、R¹、R²、R³およびR⁴は前記した意味を
有する。） で表わされるセフアロスポリン類をメタノールの
存在下に、一般式（） M^{1+ -}OCH₃ （） （式中、M¹はアルカリ金属を意味する。） で表わされるメタノールのアルカリ金属塩と反応
させ、ついでハロゲン化剤と反応させる方法。 製法(4)；一般式（） （式中、R⁵は求核試薬により容易に置きかえら
れる基を示し、R¹、R²およびR⁴は前記した意味
を有する。） で表わされる7α−メトキシセフアロスポリン類
と、一般式（） R³M² （） （式中、M²は水素原子、アルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属を示し、R³は前記した意味を
有する。） で表わされる化合物を反応させる方法。 またR⁵は求核試薬により容易に置きかえられ
る基を示し、たとえば塩素、臭素等のハロゲン原
子；ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニル
オキシ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ等の
低級アルカノイルオキシ基；ベンゾイルオキシ、
ナフトイルオキシ等のアリールカルボニルオキシ
基；チオベンゾイルオキシ、チオナフトイルオキ
シ等のアリールチオカルボニルオキシ基；ベンゾ
イルチオ、ナフトイルチオ等のアリールカルボニ
ルチオ基；チオベンゾイルチオ、チオナフトイル
チオ等のアリールチオカルボニルチオ基；カルバ
モイルオキシ基；チオカルバモイルオキシ基；ピ
リジン−Ｎ−オキサイド−２−イル基；ピリダジ
ン−Ｎ−オキサイド−６−イル基があげられる。
これらR⁵で表わされる各基はさらに、たとえば
ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキ
シ基、アルキルチオ基、アシル基等の種々の置換
基で置換されていてもよい。 一般式（）又は（）で表わされる化合物の
カルボキシル基における反応性誘導体としては一
般に酸アミド化合物の合成反応にも用いられてい
るカルボン酸の反応性誘導体が適用され、例えば
酸ハロゲン化物、酸アジド、有機または無機酸と
の混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が
あげられる。 一般式（）で表わされるカルボキシル基にお
ける反応性誘導体としては、特に酸クロリド、酸
ブロミド等の酸ハライドまたはジアノメチルエス
テル、トリクロロメチルエステル等の活性エステ
ル、酸アジドが好ましい。また、一般式（）で
表わされるカルボキシル基における反応性誘導体
としては、特に酸ハライド、混合酸無水物、活性
酸アミドが好ましい。 また一般式（）及び（）で表わされる化合
物は、自体公知の方法、例えば有機合成化学協会
誌第35巻第７号第568頁〜574頁（1977年）等に記
載の方法に準じて合成することができる。 また、一般式（）、（）及び（）式で表わ
される化合物は自体公知の方法に従つて合成する
ことができる。 上記製法(1)〜(4)の反応に際し、原料中のアミノ
基、ヒドロキシ基、カルボキシル基等の活性な基
は、通常アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル
基等を保護するために用いられている任意の保護
基で保護しておくこともでき、反応後常法により
その保護基を脱離させ、目的とする置換基に変換
させることができる。 次に各製法の実施態様を説明する。 製法(1)および(2)はほぼ同様の条件で実施でき
る。すなわち、化合物（）もしくは化合物
（）を反応に不活性な溶媒、たとえば水、アセ
トン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、メタノール、エタノール、メトキシエ
タノール、ジエチルエーテル、イソプロピルエー
テル、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン
等の１種または２種以上の混合溶媒に溶解または
懸濁し、これに化合物（）のカルボキシル基に
おける反応性誘導体もしくは化合物（）または
その塩もしくはそのカルボキシル基における反応
性誘導体を塩基の存在下または不存下に−60〜80
℃好ましくは−40〜30℃で反応させる。反応時間
は一般に５分〜５時間で十分である。 ここで用いられる塩基としては、水酸化アルカ
リ、炭素水素アルカリ、炭酸アルカリまたは酢酸
アルカリ等の無機塩基、またはトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ルチジン、コリジン等の第３級アミンある
いはジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミン等
の第２級アミンがあげられる。 製法(2)の応で、化合物（）もしくはその塩を
原料として使用するときは、たとえばＮ，Ｎ−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ
シル−N′−モルホリノエチルカルボジイミド、
Ｎ，N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，N′−カ
ルボニル（２−メチルイミダゾール）、亜リン酸
トリアルキルエステル、ポリリン酸エチルエステ
ル、オキシ塩化リン、三塩化リン、２−クロロ−
１，３，２−ジオキサホスホラン、オキザリルク
ロリド、ジメチルクロロホルミニウムクロリド、
ジメチルエトキシホルミニウムクロリド等の脱水
縮合剤の存在下に行なうことができる。 製法(3)は、従来公知の方法によつて得られる一
般式（）で表わされるセフアロスポリン類を反
応に不活性な溶媒、たとえばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エチレングリコールのジメチル
エーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセト
ニトリル、メタノールなどの１種または２種以上
の混合溶媒に溶解または懸濁し、メタノールのア
ルカリ金属塩（）をメタノールと共に加えて反
応させ、次いでハロゲン化剤を加えて反応させ
る。この反応では、メタノールを過剰量用い、メ
タノールのアルカリ金属塩（）の量は、一般式
（）のセフアロスポリン類に対して２〜６当量
用いるのが好ましい。 また、過剰量とは式（）のセフアロスポリン
類に対し１当量以上のことである。 上記の全反応は一般に反応温度−120〜−10℃
好ましくは−100〜−50℃で行なわれ、反応時間
は５〜30分間で十分である。その後、反応系内を
酸性にすれば反応が停止する。 本方法において使用できるハロゲン化剤とは、
一般に陽性ハロゲン供給源として通常知られてい
るもので、たとえばCl⁺、Br⁺又はI⁺等の陽性ハ
ロゲン原子を供給し得る任意のハロゲン化合物で
ある。具体的には、たとえば塩素、臭素等のハロ
ゲン；Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモス
クシンイミド等のＮ−ハロイミド類；Ｎ−クロロ
アセトアミド、Ｎ−ブロモアセトアミド等のＮ−
ハロアミド類；Ｎ−クロロベンゼンスルホンアミ
ド、Ｎ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミド等
のＮ−ハロスルホンアミド類；１−ハロベンゾト
リアゾール類；１−ハロトリアジン類；tert.−ブ
チルヒポクロライト、tert.−ブチルヨージド等の
有機ヒポハロゲナイト類；Ｎ，Ｎ−ジブロモヒダ
ントイン等のハロヒダントインなどがあげられ
る。好ましいハロゲン化剤は、tert.−ブチルヒポ
クロライトである。ハロゲン化剤は、一般式
（）で表わされるセフアロスポリン類に対し、
当量の陽性ハロゲンを供給するのに充分な量で使
用される。 また反応停止のための適当な酸としては、冷反
応混合物中に加えたとき、反応混合物の固化又は
重い粘稠混合物への凍結を惹起しないようなもの
である。例えば98％ギ酸、氷酢酸、トリクロロ酢
酸、メタンスルホン酸などが使用できる。 反応停止後、過剰のハロゲン化剤を除去するに
は、亜リン酸のトリアルキルエステル、チオ硫酸
ナトリウムなどの還元剤で処理するとよい。 また、製造法(4)を実施するには、（）式中R⁵
が分子中のＮ−オキシド基に隣接する炭素原子に
チオ基を有する異項環芳香族アミンＮ−オキシド
チオ基を示す化合物以外の一般式（）で表わさ
れる化合物を原料として用いる場合は、たとえば
水、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、酢
酸エチル、２−メトキシエタノール、ジメトキシ
エタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド、ジメチルアセトアミド、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン等の反応に不
活性な溶媒の１種または２種以上の混合溶媒中、
一般式（）で表わされる化合物と一般式（）
で表わされる化合物とを反応させる。 上記反応は特に水などの極性の強い溶媒中で実
施するのが好ましく、その場合反応溶媒のPH値は
２〜10、特に４〜８に保つことが有利であり、リ
ン酸ナトリウムのような緩衝剤を添加して所望の
PH値に調整して反応させることができる。反応条
件は特に限定されないが、通常０〜100℃の範囲
内で数時間乃至数十時間かけて反応を行う。 また（）式中、R⁵が分子中のＮ−オキシド
基に隣接する炭素原子にチオ基を有する異項環芳
香族アミンＮ−オキシドチオ基の場合は、上記不
活性溶媒中、一般式（）で表わされる化合物と
一般式（）で表わされる化合物とを２価の銅化
合物の存在下に反応させる。この反応は、一般式
（）で表わされる化合物がメチルアルコール、
エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプ
ロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ベン
ジルアルコール、エチレングリコールなどのアル
コール類を用いる場合特に有用であり、その際一
般式（）で表わされる化合物のアルコール類を
過剰量使用して反応溶媒兼用とすれば、反応は円
滑に進行する。この方法で用いられる２価の銅化
合物としては、たとえば２価を示す塩化銅、臭化
銅、フツ化銅、硝酸銅、硫酸銅、硼酸銅、燐酸
銅、シアン化銅、ギ酸銅、酢酸銅、プロピオン酸
銅、クエン酸銅、酒石酸銅、安息香酸銅、サリチ
ル酸銅などの無機または有機の２価の銅化合物が
あげられる。２価の銅化合物の使用量は、一般式
（）で表わされる化合物に対して1/2モル以上使
用するのが好ましい。 反応温度および反応時間は、使用する一般式
（）で表わされる化合物、２価の銅化合物にお
よび一般式（）で表わされる化合物の種類によ
つて左右されるが、一般に反応温度は０〜100℃
の範囲、反応時間は数分から数日の範囲で適宜選
ばれる。 さらに、R¹がカルボキシル保護形成基である
一般式（）の化合物の場合は、R¹が水素原子
である一般式（）の化合物またはその非毒性塩
に；R¹が水素原子である一般式（）の化合物
の場合は、R¹がカルボキシル保護形成基である
一般式（）の化合物または一般式（）の化合
物の非毒性塩に；また一般式（）の化合物の非
毒性塩である場合には遊離の化合物に、それぞれ
常法によつて変換することができる。 上記製法の条件はこれに限定されるのではな
く、反応試剤の種類によつて適宜選択し得る。 7α−メトキシセフアロスポリン類（）およ
びその非毒性塩は、常法に従つて反応混合物中よ
り単離採取される。 また、本発明の一般式（）で表わされる7α
−メトキシセフアロスポリン類およびその非毒性
塩の製法は、ここに記載した製法に限定されるも
のではなく、他の従来公知の方法を適用して製造
することもできる。 次に本発明の代表的化合物についての薬理効果
を示す。 (1) 抗菌力 日本化学療法学会〔（Chemo therapy）第16
巻第98〜99頁（1968年）〕にもとづいてHeart
Infusion broth（栄研化学社製）で37℃、20時
間培養した菌液をHeart Infusion agar培地
（栄研化学社製）に接種し、37℃、20時間培養
後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止
された最少濃度をもつてMIC（mcg／ml）とし
た。但し接種菌量は10⁴個／プレート（10⁶個／
ml）とした。 化合物Ａ；7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−β−（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド〕−
7α−メトキシ−３−〔５−（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−
△³−セフエム−４−カルボン酸のナトリウ
ム塩。 化合物Ｂ；7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−β−（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド〕−
7α−メトキシ−３−〔２−（１，３，４−チ
アジアゾリル）チオメチル〕−△³−セフエム
−４−カルボン酸のナトリウム塩。 化合物Ｃ；7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−β−（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド〕−
7α−メトキシ−３−〔５−（１−ヒドロキシ
エチル−１，２，３，４−テトラゾリル）チ
オメチル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸
のナトリウム塩。 化合物Ｄ；7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−β−（Ｒ）−ヒドロキシブタナミド〕−
7α−メトキシ−３−〔５−（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−
△³−セフエム−４−カルボン酸のナトリウ
ム塩。 化合物Ｅ；7β−［Ｄ−α−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−β−（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド］−
7α−メトキシ−３−アセトキシメチル−△³
−セフエム−４−カルボン酸のナトリウム塩

【表】

【表】 (2) 血中濃度 ラツト（３匹使用）に20mg／Kgを筋肉内注射
し、検定菌としてK.pneumoniae ATCC−
10031を用いペーパーデイスク法で測定した。

【表】 (3) 感染防禦効果 ４週令のICR系マウス（雄）を一群５匹使用
し、これに５％ムチンに懸濁した所定量の病原
菌を腹腔内接種し、接種後１時間目に下記薬剤
を皮下投与した後、感染防禦効果を測定した。

【表】 (4) 急性毒性 化合物Ａの急性毒性（LD50値）は５ｇ／Kg
以上（ICR系マウス♀−iV投与）である。 本発明の一般式（）で表わされる7α−メ
トキシセフアロスポリン類およびその塩類は、
一般に遊離酸の形、また非毒性塩、もしくは生
理的に許容されるエステルの形として人および
動物に投与される。当該化合物は、通常ペニシ
リンまたはセフアロスポリン系薬剤の場合に適
用されている剤形、たとえば錠剤、カプセル
剤、シロツプ剤、注射剤の形に調整し、経口的
もしくは非経口的に投与される。人間に投与す
る場合には、とりわけ静脈注射（点滴注射を含
む）または筋肉注射が適当である。また本発明
の抗菌剤は通常公知の抗生物質注射剤等で使用
する固体又は液体の担体、あるいは稀釈剤と共
に混合して使用することもできる。 又、注射形態としては、使用する前に適当な
ビヒクル例えば滅菌した水、生理食塩水等で溶
解させる粉末である場合も含む。更に本発明の
抗菌剤を注射剤として使用する場合、例えばリ
ドカイン塩酸塩等のような局所麻酔剤等他の薬
剤を併用してもよい。 又、本発明の抗菌剤の投与量は、人または動
物によつて異なるが、例えば人の場合、年令、
感染症の種類あるいは症状に応じて適宜選択さ
れ、例えば注射剤の場合、一般には成人一日当
り0.5〜10ｇ力価位を数回に分けて使用するの
が適当である。 次に本発明化合物の実施例及び製剤例を示す。 実施例 １ (1) Ｄ−トレオニン2.0ｇを塩化メチレン50mlに
懸濁し、トリメチルクロロシラン6.58mlを加
え、０〜５℃でトリエチルアミン7.01mlを滴下
する。徐々に昇温し、20℃で1.5時間反応後、
５〜10℃にて４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボニルクロリドとトリエチ
ルアミン塩酸塩の混合物5.9ｇ〔４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボニル
クロリドの含有率58.55％（重量／重量）〕を添
加し20℃で１時間反応後溶媒を留去する。 水30mlを加え炭酸水素ナトリウムでPH7.5に
調整し、酢酸エチル50mlで洗浄後アセトニトリ
ル50mlを加え2N−塩酸でPHを1.5に調整する。
食塩を加えて飽和した後アセトニトリル層を分
取する。 水層よりさらにアセトニトリル50mlにて４回
抽出し、アセトニトリル層を合して飽和食塩水
にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に留去後、残留物をｎ−ブタノー
ルで再結晶すれば、融点164〜166℃を示すＤ−
α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキミド）−β−（Ｓ）−ヒドロキ
シ ブチリツク アシツド3.6ｇ（収率75％）
を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝O1740、1710、1670 NMR（DMSO−d₆）ppm値： 1.11（3H、ｔ、CH₃）、1.13（3H、ｄ、CH₃）、 3.28〜3.75（4H、ｍ、CH₂×２）、 3.78〜4.30（4H、ｍ、CH₂、CH×２） (2) Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−β−（Ｓ）−
ヒドロキシ ブチリツクアシツド1.0ｇを塩化
メチレン15mlに懸濁し、これに１−メチルモル
ホリン0.38mlを加えて溶解し、−15〜−20℃に
てクロル炭酸エチル0.35mlを加え、同温度で
1.5時間反応させる。次いで、ジフエニルメチ
ル＝7β−アミノ−３−〔５−（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−△³
−セフエム−４−カルボキシラート1.67ｇを添
加し、同温度で１時間さらに−10〜０℃で1.5
時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、残留
物に水30ml、酢酸エチル30mlを加えて撹拌し、
析出する白色晶を取すれば、融点121〜125℃
（分解）を示すジフエニルメチル＝7β−〔Ｄ−
α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサミド）−β−（Ｓ）−ヒドロ
キシブタナミド〕−３−〔５−（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−△³
−セフエム−４−カルボキシラート2.5ｇ（収
率95％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝O1785、1720、1680 NMR（DMSO−d₆）ppm値、 1.00（3H、ｔ、CH₃）、1.16（3Hd、CH₃）、 3.4〜4.0（10H、ｍ、CH₂×４、CH×２）、 3.85（3H、ｓ、CH₃）、4.25（2H、ｑ、CH₂）、 5.10（1H、ｄ、CH）、5.8（1H、ｍ、CH）、 6.85（1H、ｓ、CH）、7.2〜7.45（10H、ｓ、
C₆H₅×２）、8.91（1H、ｓ、NH）、9.26（1H、
ｓ、NH） (3) ジフエニルメチル＝7β−〔Ｄ−α−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）−β−（Ｓ）−ヒドロキシブタナミ
ド〕−３−〔５−（１−メチル−１，２，３，４
−テトラゾリル）チオメチル〕−△³−セフエム
−４−カルボキシラート1.0ｇを乾燥塩化メチ
レン30mlと乾燥テトラヒドロフラン２mlに溶解
し、−70℃に冷却する。同温度でリチウムメト
キシドのメタノール溶液（1.66ｍmole／ml）
3.55mlを加え、３分間撹拌後tert−ブチルヒポ
クロライト0.18mlを添加し、同温度で15分間撹
拌する。次いで酢酸0.39mlを添加し、室温まで
昇温する。減圧下に溶媒を留去した後、残留物
に酢酸エチル20ml、水20mlを加えて溶かし、重
曹水でPH6.5に調整する。有機層を分取し水洗
後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を
留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ベンゼン：酢酸エチル＝１：２で
溶出）で精製すれば、ジフエニルメチル＝7β
−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−β−（Ｓ）−
ヒドロキシブタナミド〕−7α−メトキシ−３−
〔５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
リル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カル
ボキシラート0.6ｇ（収率40.8％）を得る。 IR（KBr）cm^-1、1780、1710、1670 NMR（CDCl₃）ppm値： 1.20（3H、t_DCH₃）、1.25（3H、ｄ、CH₃）、
3.5（3H、ｓ、CH₃）、3.79（3H、ｓ、CH₃）、
3.2〜4.0（8H、ｍ、CH₂×４）、4.3〜4.6（4H、
ｍ、CH₂、CH×２）、5.02（1H、ｓ、CH）、
6.85（1H、ｓ、CH）、7.2〜7.4（10H、ｓ、
C₆H₅×２）、8.52（1H、ｓ、NH）、9.55（1H、
ｄ、NH） (4) ジフエニルメチル＝7β−（Ｄ−α−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）−β−（Ｓ）−ヒドロキシブタナミ
ド〕−7α−メトキシ−３−〔５−（１−メチル−
１，２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕
−△³−セフエム−４−カルボキシラート0.5ｇ
をアニソール５mlに溶解し、氷冷下トリフルオ
ロ酢酸５mlを加え、同温度で30分間撹拌する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル10
ml、水10mlを加え、次いで撹拌下飽和炭酸水素
ナトリウム溶液を加え、PH6.5となし溶解させ
る。水層を分取し、酢酸メチル10mlを加え2N
−塩酸でPH2.0とし、有機層を分取する。水層
をさらに酢酸メチル10mlで２回抽出し、先の有
機層と合し、飽和食塩水で洗浄する。 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去し残留物にエーテルを加えて処理すれば、
融点118〜120℃（分解）を示す7β−〔Ｄ−α−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−β−（Ｓ）−ヒドロキシ
ブタナミド〕−7α−メトキシ−３−〔５−（１−
メチル−１，２，３，４−テトラゾリル）チオ
メチル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸0.25
ｇ（収率63.3％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝O1770、1705、1675 NMR（DMSO−d₆）ppm値； 1.10（3H、ｔ、CH₃）、1.15（3H、ｄ、CH₃）、
3.40（3H、ｓ、CH₃）、3.93（3H、ｓ、CH₃）、
3.5〜4.0（8H、ｍ、CH₂×４）、4.1〜4.4（4H、
ｍ、CH₂、CH×２）、5.03（1H、ｓ、CH）、
9.2（2H、ｄ、NH×２） 同様にして次の化合物を得る。 ●7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−β
−ヒドロキシプロパナミド〕−7α−メトキシ
−３−〔５−（１−メチル−１，２，３，４−
テトラゾル）チオメチル〕−△³−セフエム−
４−カルボン酸 融点 125〜130℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νC＝O1780、1720、1710、
1670 NMR（DMSO−d₆）ppm値； 1.15（3H、ｔ、CH₃）、3.30〜4.10（10H、
ｍ、CH₂×５）、3.45（3H、ｓ、CH₃）、
3.95（3H、ｓ、CH₃）、4.33（2H、ABq、
CH₂）、4.50（1H、ｍ、CH）、5.05（1H、
ｓ、CH）、9.30（2H、bs、NH×２） ●7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−β
−（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド〕−7α−メト
キシ−３−〔２−（１，３，４−チアジアゾリ
ル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カル
ボン酸 融点 108〜112℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νC＝O1780、1720、1680 NMR（DMSO−d₆＋D₂O）ppm値； 1.02〜1.39（6H、ｍ、CH₃×２）、3.50（3H、
ｓ、CH₃）、3.3〜4.5（12H、ｍ、CH₂×５、
CH×２）、5.05（1H、ｓ、CH）、9.42（1H、
ｓ、CH） ●7β−〔Ｄ−α−（４−ｎ−オクチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−β−（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド〕−
7α−メトキシ−３−〔５−（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−
△³−セフエム−４−カルボン酸 融点 113〜115℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νC＝O1780、1660〜1720 NMR（CD₃COCD₃）ppm値； 0.80〜1.60（18H、ｍ、CH₂×６、CH₃×
２）、3.30〜4.50（12H、ｍ、CH₂×５、CH
×２）、3.48（3H、ｓ、CH₃）、3.95（3H、
ｓ、CH₃）、5.00（1H、ｓ、CH）、8.37
（1H、ｓ、NH）、9.40（1H、ｄ、NH） ●7β−〔Ｄ−α−（４−ｎ−ブチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
−β−（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド〕−7α−
メトキシ−３−〔５−（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−△³−
セフエム−４−カルボン酸 融点 125〜133℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νC＝O1785、1710、1680 NMR（DMSO−d₆）ppm値； 0.80〜1.60（10H、ｍ、CH₂×２、CH₃×
２）、3.20〜4.40（12H、ｍ、CH₅×５、CH
×２）、3.41（3H、ｓ、CH₃）、3.94（3H、
ｓ、CH₃）、5.08（1H、ｓ、CH）、9.27
（1H、ｓ、NH）、9.30（1H、ｄ、NH） ●7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−β
−（Ｒ）−ヒドロキシブタナミド〕−7α−メト
キシ−３−〔５−（１−メチル−１，２，３，
４−テトラゾリル）チオメチル〕−△³−セフ
エム−４−カルボン酸 融点 144〜150℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νC＝O1780、1735〜1660 NMR（CD₃COCD₃：DMSO−d₆＝４：１）
ppm値； 0.96〜1.37（6H、ｍ、CH₃×２）、3.30〜
4.92（12H、ｍ、CH₂×５、CH×２）、3.54
（3H、ｓ、CH₃）、4.04（3H、ｓ、CH₃）、
5.10（1H、ｓ、CH）、9.23（1H、bs、
NH）、9.46（1H、ｄ、NH） 実施例 ２ (1) Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−β−（Ｓ）−
ヒドロキシブタノイツクアシツド4.5ｇを塩化
メチレン45mlに懸濁し、これにＮ−メチルモル
ホリン1.60ｇを加えて溶解させる。この溶液を
−20℃に冷却し、クロル炭酸エチル1.78ｇを加
えて−13〜−16℃で1.5時間反応させる。その
後−30℃でジフエニルメチル＝7β−アミノ−
３−アセトキシメチル−△³−セフエム−４−
カルボキシレート6.50ｇを添加する。−10〜−
15℃で30分間、−10〜０℃で30分間反応させた
のち、溶媒を減圧下に留去する。残留物に酢酸
エチル50ml、酢酸メチル50mlおよび水40mlを加
えて溶解させる。有機層を分取し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出液；クロロホルム：エタノール＝60：１）
で分離精製すれば、白色粉末のジフエニルメチ
ル＝7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−β
−（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド〕−３−アセト
キシメチル−△³−セフエム−４−カルボキシ
レート8.2ｇ（収率78.2％）を得た。 IR（KBr）cm＝¹；νC＝O1780、1705、1670 (2) (1)で得たジフエニルメチル＝7β−〔Ｄ−α−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−β−（Ｓ）−ヒドロキシ
ブタナミド〕−３−アセトキシメチル−△³−セ
フエム−４−カルボキシレート8.0ｇを塩化メ
チレン80mlに溶かし、−70℃でリチウムメトキ
シドのメタノール溶液26ml（リチウムメトキシ
ドの含量；1.51ｍmol／ml）を加える。−65〜
−70℃で３分間撹拌後、tert.−ブチルハイポク
ロライト1.60ｇを加え、同温度で15分間反応さ
せ、ついで酢酸３mlを加える。反応液を０℃ま
で徐々に昇温させたのち、溶媒を減圧下に留去
する。残留物に酢酸エチル100mlおよび水50ml
を加えて溶かし、有機層を分取して硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
出液；酢酸エチル）で分離精製すれば、白色粉
末のジフエニルメチル＝7β−〔Ｄ−α−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカ
ルボキサミド）−β−（Ｓ）−ヒドロキシブタナ
ミド〕−7α−メトキシ−３−アセトキシメチル
−△³−セフエム−４−カルボキシレート2.65
ｇ（収率31.8％）を得た。 IR（KBr）cm^-1；1780、1740、1710、1680 (3) (2)で得たジフエニルメチル＝7β−〔Ｄ−α−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−β−（Ｓ）−ヒドロキシ
ブタナミド〕−7α−メトキシ−３−アセトキシ
メチル−△³−セフエム−４−カルボキシレー
ト2.65ｇに氷冷下アニソール26mlとトリフルオ
ロ酢酸26mlを加え、同温度で30分間反応させ
る。反応後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に
ジエチルエーテルを加えて洗浄すれば、融点
142〜145℃（分解）を示す白色粉末の7β−〔Ｄ
−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）−β−（Ｓ）−ヒド
ロキシブタナミド〕−7α−メトキシ−３−アセ
トキシメチル−△³−セフエム−４−カルボン
酸2.0ｇ（収率97.6％）を得た。 IR（KBR）cm^-1；νC＝O1780、1605、1670 NMR（CD₃COCD₃：DMSO−d₆＝４：１）
ppm値； 0.85〜1.45（6H、ｍ、CH₃×２）、2.03（3H、
ｓ、CH₃）、3.15〜4.95（12H、ｍ、CH₂×５、
CH×２）、3.48（3H、ｓ、CH₃）、5.06（1H、
ｓ、CH）、8.84（1H、ｓ、NH）、9.34（1H、
ｄ、NH） 実施例 ３ 7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−β−（Ｓ）
−ヒドロキシブタナミド〕−7α−メトキシ−３−
アセトキシメチル−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸0.71ｇと１−（２−ヒドロキシエチル）−５−
メルカプト−1H−テトラゾール0.22ｇをニトロ
メタン24mlに溶かし、80℃で５時間反応させる。
反応後、溶媒を減圧下に留去し、残留物に酢酸エ
チル20mlおよびアセトン20mlを加えて溶解させ
る。ついで、この溶液にジフエニルジアゾメタン
を赤紫色が消失しなくなるまで加えたのち、溶媒
を減圧下に留去する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出液；クロロホルム：エ
タノール＝20：１）により分離精製すれば淡黄色
粉末を得る。この粉末に氷冷下アニソール3.5ml
とトリフルオロ酢酸3.5mlを加え、同温度で30分
間反応させる。反応後、減圧下に溶媒を留去し、
残留物に酢酸エチルを加えて洗浄すれば、融点
128〜135℃（分解）を示す淡黄色粉末の7β−〔Ｄ
−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサミド）−β−（Ｓ）−ヒドロキ
シブタナミド〕−7α−メトキシ−３−〔５−〔１−
（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テト
ラゾリル〕チオメチル〕−△³−セフエム−４−カ
ルボン酸0.28ｇ（収率34％）を得た。 IR（KBr）cm^-1；νC＝O1780、1710、1675 NMR（CD₃COCD₃：DMSO−d₆＝４：１）ppm
値； 0.9〜1.4（6H、ｍ、CH₃×２）、3.47（3H、ｓ、
CH₃）、3.20〜4.60（16H、ｍ、CH₂×７、CH×
２）、5.03（1H、ｓ、CH）、9.01（1H、ｓ、
NH）、9.31（1H、ｄ、NH） 実施例 ４ Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）−β−（Ｓ）−ｔ−
ブトキシブチリツクアシツド0.20ｇを無水塩化メ
チレン７mlに溶かし、氷冷下オキザリルクロリド
0.10ｇ、さらにジメチルホルムアミド１滴を加え
たのち室温で30分間反応させる。反応液を減圧下
に溶媒を留去する。残留物を無水塩化メチレン８
mlに溶解し、この溶液を−50℃に冷却する。この
反応液にジフエニルメチル＝7β−アミノ−7α−
メトキシ−３−〔５−（１−メチル−１，２，３，
４−テトラゾリル）チオメチル〕−△³−セフエム
−４−カルボキシラート0.3ｇ、さらにジメチル
アニリン0.1mlを加えたのち−20℃で一夜反応さ
せる。反応液より減圧下に溶媒を留去し、残留物
を水10ml、酢酸エチル15mlに溶解したのち、酢酸
エチル層を分取し、十分水洗後、溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフ
イー（溶出液；ベンゼン：酢酸エチル＝２：１）
を用いて分離精製すれば、ジフエニルメチル＝
7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−β−（Ｓ）−
ｔ−ブトキシブタナミド〕−7α−メトキシ−３−
〔５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾリ
ル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カルボキ
シラート0.31ｇ（収率63％）を得る。次にこれを
アニソール２ml、トリフルオロ酢酸の混合溶媒に
溶解し、室温で30分間反応させる。反応液を減圧
下乾固したのち残留物に酢酸エチル10mlを加え１
時間撹拌し析出した結晶を取し、乾燥すれば、
7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−β−（Ｓ）−
ヒドロキシブタナミド〕−7α−メトキシ−３−
〔５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾリ
ル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カルボン
酸0.21ｇ（収率55.7％）得る。このものは実施例
１で示した標品と融点（分解）、IRスペクトルお
よびNMRスペクトルが一致した。 製剤例 １ 7β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−β−（Ｓ）
−ヒドロキシブタナミド〕−7α−メトキシ−３−
〔５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾリ
ル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カルボン
酸に重炭酸ナトリウムを加え常法により処理し、
凍結乾燥滅菌したナトリウム塩を得る。そのナト
リウム塩１ｇ（力価）を生理食塩水20mlに溶かし
注射液を得る。 製剤例 ２ 製剤例１と同じ化合物１ｇ（力価）を0.5（Ｗ／
Ｖ％）リドカイン塩酸塩を含む溶液４mlに溶解さ
せれば、用時溶解型注射液が得られる。 製剤例 ３ 製剤例１と同じ化合物１ｇ（力価）を５％ブド
ウ糖液20mlに溶解し注射液を得る。 なお、本発明の他の化合物も上記製剤例と同様
に操作すれば、それぞれの化合物（ナトリウム
塩）の凍結乾燥物が得られ、又それぞれ注射液が
得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹は水素原子又は低級アルキル基を、
   R²はアルキル基を、R³はアシルオキシ基または
   含窒素五員環よりなる複素環チオ基を、R⁴は水
   素原子又はカルボキシル保護形成基をそれぞれ示
   す。］ で表わされる7α−メトキシセフアロスポリン類
   又はその非毒性塩を含有する抗菌剤。 ２ 7α−メトキシセフアロスポリン類又はその
   非毒性塩が、7β−［Ｄ−α−（４−エチル−２，
   ３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
   −β−（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド］−7α−メト
   キシ−３−［５−（１−メチル−１，２，３，４−
   テトラゾリル）チオメチル］−△³−セフエム−４
   −カルボン酸又はその非毒性塩である特許請求の
   範囲第１項記載の抗菌剤。 ３ 7α−メトキシセフアロスポリン類又はその
   非毒性塩が、7β−［Ｄ−α−（４−エチル−２，
   ３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
   −β−（Ｓ）−ヒドロキシプロパナミド］−7α−メ
   トキシ−３−［５−（１−メチル−１，２，３，４
   −テトラゾリル）チオメチル］−△³−セフエム−
   ４−カルボン酸又はその非毒性塩である特許請求
   の範囲第１項記載の抗菌剤。