JPS642084B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS642084B2 JPS642084B2 JP15249080A JP15249080A JPS642084B2 JP S642084 B2 JPS642084 B2 JP S642084B2 JP 15249080 A JP15249080 A JP 15249080A JP 15249080 A JP15249080 A JP 15249080A JP S642084 B2 JPS642084 B2 JP S642084B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- ulcer
- ulcers
- present
- guanidinomethylcyclohexanecarboxylic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は次の一般式（）
（式中、Ｒは水素原子またはバニリル基を示
す） で表わされるシクロヘキサンカルボン酸誘導体ま
たはその塩を含有する新規消化性潰瘍治療剤に関
する。 消化性潰瘍は胃潰瘍と十二指腸潰瘍をひつくる
めて総称されている。その病因は現在でも完全に
は解明されていないが、攻撃因子と防御因子のバ
ランスがくずれ、攻撃因子が防御因子よりも強く
なつたときにおこるものと考えられている。攻撃
因子としては胃液すなわち、酸およびペプシンが
あげられ、防御因子としては粘膜抵抗や粘液防御
力などがあげられる。すなわち、胃酸やペプシン
などによる胃、十二指腸への攻撃に対し、粘膜抵
抗や粘液防御力が耐えられなくなつたときに消化
性潰瘍が発生すると考えられている。また、その
患者数は再発をくりかえすことから、増加する傾
向にある。 本発明者らは、優れた消化性潰瘍治療剤を見い
だすべく鋭意検討した結果、上記一般式（）で
表わされる化合物が、優れた消化性潰瘍治療作用
を有し、なおかつ安全な薬剤であることを見いだ
し本発明を完成した。 従つて、本発明の目的は優れた消化性潰瘍治療
剤を提供せんとするにある。 本発明の活性成分である一般式（）で表わさ
れる化合物のうち、Ｒが水素の場合、すなわち、
４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸
は、ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミスト
リイ（J.M.C），15(3)，247（1972）に記載されて
いる化合物であるが、抗線溶活性が極めて弱いこ
とが知られているにすぎない。また、Ｒがバニリ
ル基の場合、すなわち、４―グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸バニリルエステルは、４
―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸ま
たはその反応性誘導体にバニリンを反応させるこ
とにより製造される。反応性誘導体としては、酸
クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライドやア
ルキル炭酸エステルなどとの混合酸無水物があげ
られる。また、遊離酸のまま反応させる場合に
は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合
剤を用いるのが好適である。 本発明の活性成分である一般式（）で表わさ
れる化合物は、種々の実験潰瘍モデルに対して優
れた抗潰瘍作用を有する。 すなわち、ラツトを使用した幽門結紮潰瘍、酢
酸潰瘍、ストレス潰瘍などに対して優れた抑制効
果を示した。 例えば、酢酸潰瘍に対しては、４―グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸バニリルエステ
ルの場合、125mg／Kg10日間経口投与で49％，250
mg／Kg10日間経口投与で65％の抑制を示した。 また、幽門結紮潰瘍に対しては、４―グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸バニリルエス
テルの場合は、200mg／Kg腹腔内投与でほぼ完全
に抑制し、また、４―グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸は300mg／Kg腹腔内投与で有意
に抑制した。 また、ラツトにおける急性毒性試験の結果、経
口投与におけるLD50値は４―グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボン酸バニリルエステルは３
ｇ／Kg以上であり、安全であることが確認され
た。 本発明の消化性潰瘍治療剤は、経口、非経口投
与のいずれにおいても作用を発揮するが、経口投
与が投与の簡便さの故に好ましい。 経口投与間の剤型としては、錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤およびシロツプ剤等があげら
れ、これらの剤型にする場合、乳糖、コーンスタ
ーチ、結晶セルロースなどの賦形剤、ステアリン
酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどの結合剤やその他着色剤、香
料、甘味料などを加えることは何ら差し支えな
い。 投与量は、年令、症状などにより増減させるこ
とができるが、成人に対し約50〜1500mg／日が好
ましい。 次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、もとより本発明はこれにより制限されるもの
ではない。 実施例 １ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′―メトキシ―4′―ホルミルフエ
ニルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩7.1ｇ、バニリン5.0ｇおよび
ジシクロヘキシルカルボジイミド7.2ｇをピリジ
ン100mlに懸濁させ、30℃で15時間反応させた。
不溶物を別後、溶媒を留去した。残渣に0.1N
塩酸100ml、酢酸エチル100mlを加え、１時間撹拌
した後不溶物を別し、液部を分液し有機層を濃
縮した。残渣にエーテルを加え撹拌して白色結晶
のトランス―４―グアニジノメチルシクロヘキカ
ルボン酸2′―メトキシ―4′―ホルミルフエニルエ
ステル塩酸塩9.6ｇ（収率86.5％）を得た。この
ものはイソプロピルアルコール―エーテルから再
結晶して、融点110〜111℃の白色結晶を得た。 IR（ヌジヨーン）νmax cm-1：1760 元素分析 C17H23N3O4・HClとして 計算値(%) Ｃ：55.21，Ｈ：6.54，Ｎ：11.36 測定値(%) Ｃ：54.74，Ｈ：6.66，Ｎ：11.22 実施例 ２ 幽門結紮潰瘍に対する作用： 体重160〜180ｇのSD系雄ラツトを用い、20時
間絶食後、エーテル麻酔下に開腹し、幽門―十二
指腸接合部を結紮し、術後18時間目にラツトをエ
ーテル麻酔下に開腹し、噴門を結紮した後、胃を
適出し、大彎に沿つて切開し肉眼的に観察した。
薬物は手術直後に腹腔内に投与した。なお、異の
障害の程度はアダミ（Adami）らの方法により
等級化し、評価した。 結果を表１に示す。 ０＝損傷なし １＝出血斑あり ２＝小潰瘍（径＜３mm）１〜５個 ３＝小潰瘍（＞５個）または大潰瘍（１個） ４＝大潰瘍多数 ５＝せん孔性潰瘍あり
す） で表わされるシクロヘキサンカルボン酸誘導体ま
たはその塩を含有する新規消化性潰瘍治療剤に関
する。 消化性潰瘍は胃潰瘍と十二指腸潰瘍をひつくる
めて総称されている。その病因は現在でも完全に
は解明されていないが、攻撃因子と防御因子のバ
ランスがくずれ、攻撃因子が防御因子よりも強く
なつたときにおこるものと考えられている。攻撃
因子としては胃液すなわち、酸およびペプシンが
あげられ、防御因子としては粘膜抵抗や粘液防御
力などがあげられる。すなわち、胃酸やペプシン
などによる胃、十二指腸への攻撃に対し、粘膜抵
抗や粘液防御力が耐えられなくなつたときに消化
性潰瘍が発生すると考えられている。また、その
患者数は再発をくりかえすことから、増加する傾
向にある。 本発明者らは、優れた消化性潰瘍治療剤を見い
だすべく鋭意検討した結果、上記一般式（）で
表わされる化合物が、優れた消化性潰瘍治療作用
を有し、なおかつ安全な薬剤であることを見いだ
し本発明を完成した。 従つて、本発明の目的は優れた消化性潰瘍治療
剤を提供せんとするにある。 本発明の活性成分である一般式（）で表わさ
れる化合物のうち、Ｒが水素の場合、すなわち、
４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸
は、ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミスト
リイ（J.M.C），15(3)，247（1972）に記載されて
いる化合物であるが、抗線溶活性が極めて弱いこ
とが知られているにすぎない。また、Ｒがバニリ
ル基の場合、すなわち、４―グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸バニリルエステルは、４
―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸ま
たはその反応性誘導体にバニリンを反応させるこ
とにより製造される。反応性誘導体としては、酸
クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライドやア
ルキル炭酸エステルなどとの混合酸無水物があげ
られる。また、遊離酸のまま反応させる場合に
は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合
剤を用いるのが好適である。 本発明の活性成分である一般式（）で表わさ
れる化合物は、種々の実験潰瘍モデルに対して優
れた抗潰瘍作用を有する。 すなわち、ラツトを使用した幽門結紮潰瘍、酢
酸潰瘍、ストレス潰瘍などに対して優れた抑制効
果を示した。 例えば、酢酸潰瘍に対しては、４―グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸バニリルエステ
ルの場合、125mg／Kg10日間経口投与で49％，250
mg／Kg10日間経口投与で65％の抑制を示した。 また、幽門結紮潰瘍に対しては、４―グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸バニリルエス
テルの場合は、200mg／Kg腹腔内投与でほぼ完全
に抑制し、また、４―グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸は300mg／Kg腹腔内投与で有意
に抑制した。 また、ラツトにおける急性毒性試験の結果、経
口投与におけるLD50値は４―グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボン酸バニリルエステルは３
ｇ／Kg以上であり、安全であることが確認され
た。 本発明の消化性潰瘍治療剤は、経口、非経口投
与のいずれにおいても作用を発揮するが、経口投
与が投与の簡便さの故に好ましい。 経口投与間の剤型としては、錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤およびシロツプ剤等があげら
れ、これらの剤型にする場合、乳糖、コーンスタ
ーチ、結晶セルロースなどの賦形剤、ステアリン
酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどの結合剤やその他着色剤、香
料、甘味料などを加えることは何ら差し支えな
い。 投与量は、年令、症状などにより増減させるこ
とができるが、成人に対し約50〜1500mg／日が好
ましい。 次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、もとより本発明はこれにより制限されるもの
ではない。 実施例 １ トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′―メトキシ―4′―ホルミルフエ
ニルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩7.1ｇ、バニリン5.0ｇおよび
ジシクロヘキシルカルボジイミド7.2ｇをピリジ
ン100mlに懸濁させ、30℃で15時間反応させた。
不溶物を別後、溶媒を留去した。残渣に0.1N
塩酸100ml、酢酸エチル100mlを加え、１時間撹拌
した後不溶物を別し、液部を分液し有機層を濃
縮した。残渣にエーテルを加え撹拌して白色結晶
のトランス―４―グアニジノメチルシクロヘキカ
ルボン酸2′―メトキシ―4′―ホルミルフエニルエ
ステル塩酸塩9.6ｇ（収率86.5％）を得た。この
ものはイソプロピルアルコール―エーテルから再
結晶して、融点110〜111℃の白色結晶を得た。 IR（ヌジヨーン）νmax cm-1：1760 元素分析 C17H23N3O4・HClとして 計算値(%) Ｃ：55.21，Ｈ：6.54，Ｎ：11.36 測定値(%) Ｃ：54.74，Ｈ：6.66，Ｎ：11.22 実施例 ２ 幽門結紮潰瘍に対する作用： 体重160〜180ｇのSD系雄ラツトを用い、20時
間絶食後、エーテル麻酔下に開腹し、幽門―十二
指腸接合部を結紮し、術後18時間目にラツトをエ
ーテル麻酔下に開腹し、噴門を結紮した後、胃を
適出し、大彎に沿つて切開し肉眼的に観察した。
薬物は手術直後に腹腔内に投与した。なお、異の
障害の程度はアダミ（Adami）らの方法により
等級化し、評価した。 結果を表１に示す。 ０＝損傷なし １＝出血斑あり ２＝小潰瘍（径＜３mm）１〜５個 ３＝小潰瘍（＞５個）または大潰瘍（１個） ４＝大潰瘍多数 ５＝せん孔性潰瘍あり
【表】
ルシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
また、この時、摘出冑内の胃液量は、コントロ
ール群が約7.3mlであるのに対し、化合物Ａ投与
群では2.62±0.30mlであつた。従つて強力な胃液
分泌抑制作用を示した。 実施例 ３ 酢酸潰瘍に対する作用： 体重200ｇ前後のSD系雄性ラツトを用い、エー
テル麻酔下で開腹し、10％酢酸水溶液0.05mlを胃
の幽門部に近い部位で漿膜と筋肉の間へ注入し、
切開部を縫合した。翌日より0.5％カルボキシメ
チルセルロースに溶解した試料を毎日１回容量１
ml／100ｇの割合で10日間連日経口的に投与した。
その間自由摂餌、摂水させた。10日後ラツトを開
腹し、酢酸注入部位の潰瘍について下記の基準に
より評価し、その結果を表２に示した。 評価基準 １…潰瘍部面積 ０〜10mm2 ２… 〃 11〜20mm2 ３… 〃 21〜30mm2 ４… 〃 31〜40mm2 ５… 〃 40mm2以上
また、この時、摘出冑内の胃液量は、コントロ
ール群が約7.3mlであるのに対し、化合物Ａ投与
群では2.62±0.30mlであつた。従つて強力な胃液
分泌抑制作用を示した。 実施例 ３ 酢酸潰瘍に対する作用： 体重200ｇ前後のSD系雄性ラツトを用い、エー
テル麻酔下で開腹し、10％酢酸水溶液0.05mlを胃
の幽門部に近い部位で漿膜と筋肉の間へ注入し、
切開部を縫合した。翌日より0.5％カルボキシメ
チルセルロースに溶解した試料を毎日１回容量１
ml／100ｇの割合で10日間連日経口的に投与した。
その間自由摂餌、摂水させた。10日後ラツトを開
腹し、酢酸注入部位の潰瘍について下記の基準に
より評価し、その結果を表２に示した。 評価基準 １…潰瘍部面積 ０〜10mm2 ２… 〃 11〜20mm2 ３… 〃 21〜30mm2 ４… 〃 31〜40mm2 ５… 〃 40mm2以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは水素原子またはバニリル基を示
す） で表わされるシクロヘキサンカルボン酸誘導体ま
たはその塩を含有することを特徴とする新規消化
性潰瘍治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15249080A JPS5775921A (en) | 1980-10-29 | 1980-10-29 | Noval remedy for peptic ulcer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15249080A JPS5775921A (en) | 1980-10-29 | 1980-10-29 | Noval remedy for peptic ulcer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5775921A JPS5775921A (en) | 1982-05-12 |
| JPS642084B2 true JPS642084B2 (ja) | 1989-01-13 |
Family
ID=15541606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15249080A Granted JPS5775921A (en) | 1980-10-29 | 1980-10-29 | Noval remedy for peptic ulcer |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5775921A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2586914B2 (ja) * | 1986-11-17 | 1997-03-05 | 富士薬品工業株式会社 | グアニジノ化合物の製造方法 |
| DE69519581T2 (de) | 1994-08-30 | 2001-05-31 | Teikoku Chemical Industry Co., Ltd. | Guanidylmethyl cyclohexancarbonsäure ester derivate |
| US6444703B1 (en) | 1995-12-22 | 2002-09-03 | Teikoku Chemical Industries Co., Ltd. | Cyclohexane carbocyclic ester derivative and cyclodextrin complex and composition for treatment of helicobacter pylori infections |
-
1980
- 1980-10-29 JP JP15249080A patent/JPS5775921A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5775921A (en) | 1982-05-12 |
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