JPS6147833B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6147833B2 JPS6147833B2 JP55136175A JP13617580A JPS6147833B2 JP S6147833 B2 JPS6147833 B2 JP S6147833B2 JP 55136175 A JP55136175 A JP 55136175A JP 13617580 A JP13617580 A JP 13617580A JP S6147833 B2 JPS6147833 B2 JP S6147833B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- thiobiuret
- reaction
- general formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規な置換チオビウレツト化合物に関
するものである。本発明に係る置換チオビウレツ
ト化合物は一般式 （式中、R1、R2およびR3は低級アルキル基
を、R4はフエニル基、置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくは
トリフルオルメチル基を有するフエニル基または
アラルキル基を意味し、ＸおよびＹは相異なつて
酸素原子またはイオウ原子を意味する。）で表わ
される。 上記一般式(1)で示される置換チオビウレツト化
合物のR1、R2、R3で表わされる低級アルキル基
およびR4のフエニル基の置換基として表わされ
る低級アルキル基は、炭素数１〜６の鎖状あるい
は分枝状のアルキル基で、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等を、R4のフエニル基の置換基
の低級アルコキシ基は炭素数１〜５のアルコキシ
基で、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、ペントキシ基等を、ハロゲン原子とし
ては弗素、塩素、臭素、沃素を、アラルキル基と
してはベンジル、フエネチル基等を挙げることが
できる。 本発明の置換チオビウレツト化合物は、新規化
合物であつて、抗炎症作用、鎮痛作用、抗アレル
ギー作用、利尿作用、抗菌作用および抗けいれん
作用を有し、抗炎症剤あるいは鎮痛剤として有用
な化合物である。 本発明に係る置換チオビウレツト化合物は、例
えば下記の反応式で示されるように一般式(2)で示
される尿素あるいはチオ尿素と一般式(3)で示され
るイソシアナートあるいはイソチオシアナートを
反応させることにより合成される。 （式中、R1、R2、R3、R4、ＸおよびＹは前記
と同一である。） 本反応における一般式(2)で示される尿素あるい
はチオ尿素と一般式(3)で示されるイソシアナート
あるいはイソチオシアナートはいずれも公知化合
物であり、その反応は通常溶媒中あるいは無溶媒
下に行われる。溶媒としては反応に関与しないも
のである限り特に限定されず、一般にエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、クロロホルム、ジクロルメタン、ジク
ロルエタン等のハロゲノアルカン類が使用され
る。本反応は無触媒下でも十分進行するが、触媒
としては酸性触媒あるいは塩基性触媒を用いるこ
ともできる。酸性触媒としては、例えば塩化第二
スズ、四塩化チタン、塩化アルミニウム等のルイ
ス酸が使用され、また塩基性触媒としては例えば
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等が使用さ
れる。 一般式(2)で示される尿素あるいはチオ尿素と一
般式(3)で示されるイソシアナートあるいはイソチ
オシアナートおよび触媒の使用割合は適宜選択す
ればよいが、一般に等モル量程度使用するのが有
利である。反応温度も適宜選択すればよいが、一
般に−20℃〜溶媒の還流程度の温度において行な
うと有利に進行する。酸性触媒を用いた反応で
は、反応終了後、チオビウレツトと金属の錯体が
反応溶液中より沈殿してくる。これを取し、水
不混和性溶媒と、水もしくは酸性水溶液の混合液
中で混合させることにより、チオビウレツトが金
属錯体から容易に遊離される。これらは通常の分
離手段、例えば再結晶、カラムクロマトグラフイ
ー等により単離可能である。一般式(1)で示される
置換チオビウレツト誘導体の実施例は下記のとお
りであり、これらの実施例によつて得た化合物を
表１に示す。 実施例 １ ５―（３―トリフルオルメチルフエニル）―
１，１，３―トリメチル―４―チオビウレツト
（化合物No.20）の合成 水素化ナトリウム（50％油性）1.44ｇ（0.03モ
ル）を無水テトラヒドロフラン80ml中懸濁撹拌下
10℃以下で、１，１，３―トリメチル尿素３ｇ
（0.03モル）を加え、室温にて終夜撹拌した。反
応液を０℃以下に冷却し、３―トリフルオルメチ
ルフエニルイソチオシアナート6.0ｇ（0.03モ
ル）の無水テトラヒドロフラン10ml溶液を滴下
後、０℃以下で４時間撹拌した。終了後酢酸酸性
とし、水を加えて溶媒を減圧下留去し、エーテル
抽出後芒硝にて乾燥した。エーテルを留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒
系；ベンゼン：アセトン＝５：１）にて単離後、
エーテルより再結晶して、５―（３―トリフルオ
ルメチルフエニル）―１，１，３―トリメチル―
４―チオビウレツト6.8ｇを得た。（収率75％） 実施例 ２〜６ 化合物No.12、14、16、18、22の化合物の合成 １，１，３―トリメチル尿素とイソチオシアナ
ートとして、それぞれフエニルイソチオシアナー
ト、４―クロルフエニルイソチオシアナート、４
―メチルフエニルイソチオシアナート、４―メト
キシフエニルイソチオシアナート、ベンジルイソ
チオシアナートを使用し、実施例１と同様の操作
で合成した。 実施例 ７，８ 化合物No.23、24の化合物の合成 １―エチル―１，３―ジメチル尿素と、それぞ
れフエニルイソチオシアナート、ベンジルイソチ
オシアナートを使用し、実施例１と同様の操作で
合成した。 実施例 ９ ５―（４―クロルフエニル）―１，１，３―ト
リメチル―２―チオビウレツト（化合物No.15）
の合成 １，１，３―トリメチルチオ尿素5.9ｇ（0.05
モル）を乾燥ジクロルエタン50mlに溶かし、４―
クロルフエニルイソシアナート7.6ｇ（0.05モ
ル）を加えて、０℃以下に冷却し、無水塩化第二
スズ13ｇ（0.05モル）の乾燥ジクロルエタン10ml
溶液を滴下後、室温で終夜撹拌した。その反応混
合物からの析出物を取し、ジクロルエタンにて
洗浄後、クロロホルム50mlおよび10％塩酸水溶液
40mlと混合撹拌した。有機層を分取し、水洗後芒
硝にて乾燥した。クロロホルムを留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイ―（溶媒系；
クロロホルム：エタノール＝10：１）にて単離
後、エーテルより再結晶し、５―（４―クロルフ
エニル）―１，１，３―トリメチル―２―チオビ
ウレツト11.2ｇを得た。（収率83％） 実施例 10〜13 化合物No.13，17，19，21の化合物の合成 １，１，３―トリメチルチオ尿素と、イソシア
ナートとして、それぞれフエニルイソシアナー
ト、４―メチルフエニルイソシアナート、４―メ
トキシフエニルイソシアナート、３―トリフルオ
ルメチルフエニルイソシアナートを使用し、実施
例９と同様の操作で合成した。 次に本発明化合物の抗浮腫作用、鎮痛作用およ
び急性毒性を下記の試験方法により測定したの
で、その結果を表２に示す。 抗浮腫作用 急性カラゲニン浮腫試験法〔目本薬理学雑誌、
56、575（1960）〕に従つて、Wistar系雄性ラツ
ト（体重150〜180ｇ）各群６〜８匹を用い、一夜
絶食後、薬物100mg／Kgまたは200mg／Kgを経口投
与し、その１時間後に起炎物質（１％カラゲニン
液、0.1ml／ラツト）を足蹠皮下に注入し、以後
経時的に足容積を測定した。 抗浮腫作用は、起炎物質注入後３時間目におけ
る浮腫抑制率（％）で示した。 鎮痛作用 １ 酢酸ストレツチング法 Kosterらの方法〔Federation Proceedings
18、412（1959）〕に従つて、ddy系雄性マウス
（体重20〜25ｇ）各群６〜８匹を用い、一夜絶食
後、薬物50mg／Kg、100mg／Kgまたは20mg／Kgを
経口投与した１時間後に、0.7％酢酸を動物一匹
あたり0.2mlずつ腹腔内投与し、ストレツチング
症状を観察して抑制率（％）を求めた。 ２ ハフナー変法 藤村らの変法〔京都大学化学研究所報告第25
集、36（1951）〕に従つて、ddy系雄性マウス
（体重20〜25ｇ）各群６〜８匹を用い、一夜絶食
後、薬物100mg／Kgまたは200mg／Kgを経口投与し
た45分後に、閾値用量の塩酸モルヒネ（1.5〜2.5
mg／Kg）を皮下注射し、以後１時間のクレンメに
よる疼痛反応を観察し、抑制率（％）を求めた。 急性毒性試験 ddy系雄性マウス（体重20〜25ｇ）を用い、一
夜絶食後、薬物を経口投与した。投与後の一般症
状は７日間観察し、投与量（mg／Kg）に対する死
亡数／一群動物数として表わした。 以上の試験において、薬物はすべて0.25％カル
ボキシメチルセルロース液中に懸濁して用いた。
するものである。本発明に係る置換チオビウレツ
ト化合物は一般式 （式中、R1、R2およびR3は低級アルキル基
を、R4はフエニル基、置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくは
トリフルオルメチル基を有するフエニル基または
アラルキル基を意味し、ＸおよびＹは相異なつて
酸素原子またはイオウ原子を意味する。）で表わ
される。 上記一般式(1)で示される置換チオビウレツト化
合物のR1、R2、R3で表わされる低級アルキル基
およびR4のフエニル基の置換基として表わされ
る低級アルキル基は、炭素数１〜６の鎖状あるい
は分枝状のアルキル基で、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等を、R4のフエニル基の置換基
の低級アルコキシ基は炭素数１〜５のアルコキシ
基で、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、ペントキシ基等を、ハロゲン原子とし
ては弗素、塩素、臭素、沃素を、アラルキル基と
してはベンジル、フエネチル基等を挙げることが
できる。 本発明の置換チオビウレツト化合物は、新規化
合物であつて、抗炎症作用、鎮痛作用、抗アレル
ギー作用、利尿作用、抗菌作用および抗けいれん
作用を有し、抗炎症剤あるいは鎮痛剤として有用
な化合物である。 本発明に係る置換チオビウレツト化合物は、例
えば下記の反応式で示されるように一般式(2)で示
される尿素あるいはチオ尿素と一般式(3)で示され
るイソシアナートあるいはイソチオシアナートを
反応させることにより合成される。 （式中、R1、R2、R3、R4、ＸおよびＹは前記
と同一である。） 本反応における一般式(2)で示される尿素あるい
はチオ尿素と一般式(3)で示されるイソシアナート
あるいはイソチオシアナートはいずれも公知化合
物であり、その反応は通常溶媒中あるいは無溶媒
下に行われる。溶媒としては反応に関与しないも
のである限り特に限定されず、一般にエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、クロロホルム、ジクロルメタン、ジク
ロルエタン等のハロゲノアルカン類が使用され
る。本反応は無触媒下でも十分進行するが、触媒
としては酸性触媒あるいは塩基性触媒を用いるこ
ともできる。酸性触媒としては、例えば塩化第二
スズ、四塩化チタン、塩化アルミニウム等のルイ
ス酸が使用され、また塩基性触媒としては例えば
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等が使用さ
れる。 一般式(2)で示される尿素あるいはチオ尿素と一
般式(3)で示されるイソシアナートあるいはイソチ
オシアナートおよび触媒の使用割合は適宜選択す
ればよいが、一般に等モル量程度使用するのが有
利である。反応温度も適宜選択すればよいが、一
般に−20℃〜溶媒の還流程度の温度において行な
うと有利に進行する。酸性触媒を用いた反応で
は、反応終了後、チオビウレツトと金属の錯体が
反応溶液中より沈殿してくる。これを取し、水
不混和性溶媒と、水もしくは酸性水溶液の混合液
中で混合させることにより、チオビウレツトが金
属錯体から容易に遊離される。これらは通常の分
離手段、例えば再結晶、カラムクロマトグラフイ
ー等により単離可能である。一般式(1)で示される
置換チオビウレツト誘導体の実施例は下記のとお
りであり、これらの実施例によつて得た化合物を
表１に示す。 実施例 １ ５―（３―トリフルオルメチルフエニル）―
１，１，３―トリメチル―４―チオビウレツト
（化合物No.20）の合成 水素化ナトリウム（50％油性）1.44ｇ（0.03モ
ル）を無水テトラヒドロフラン80ml中懸濁撹拌下
10℃以下で、１，１，３―トリメチル尿素３ｇ
（0.03モル）を加え、室温にて終夜撹拌した。反
応液を０℃以下に冷却し、３―トリフルオルメチ
ルフエニルイソチオシアナート6.0ｇ（0.03モ
ル）の無水テトラヒドロフラン10ml溶液を滴下
後、０℃以下で４時間撹拌した。終了後酢酸酸性
とし、水を加えて溶媒を減圧下留去し、エーテル
抽出後芒硝にて乾燥した。エーテルを留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒
系；ベンゼン：アセトン＝５：１）にて単離後、
エーテルより再結晶して、５―（３―トリフルオ
ルメチルフエニル）―１，１，３―トリメチル―
４―チオビウレツト6.8ｇを得た。（収率75％） 実施例 ２〜６ 化合物No.12、14、16、18、22の化合物の合成 １，１，３―トリメチル尿素とイソチオシアナ
ートとして、それぞれフエニルイソチオシアナー
ト、４―クロルフエニルイソチオシアナート、４
―メチルフエニルイソチオシアナート、４―メト
キシフエニルイソチオシアナート、ベンジルイソ
チオシアナートを使用し、実施例１と同様の操作
で合成した。 実施例 ７，８ 化合物No.23、24の化合物の合成 １―エチル―１，３―ジメチル尿素と、それぞ
れフエニルイソチオシアナート、ベンジルイソチ
オシアナートを使用し、実施例１と同様の操作で
合成した。 実施例 ９ ５―（４―クロルフエニル）―１，１，３―ト
リメチル―２―チオビウレツト（化合物No.15）
の合成 １，１，３―トリメチルチオ尿素5.9ｇ（0.05
モル）を乾燥ジクロルエタン50mlに溶かし、４―
クロルフエニルイソシアナート7.6ｇ（0.05モ
ル）を加えて、０℃以下に冷却し、無水塩化第二
スズ13ｇ（0.05モル）の乾燥ジクロルエタン10ml
溶液を滴下後、室温で終夜撹拌した。その反応混
合物からの析出物を取し、ジクロルエタンにて
洗浄後、クロロホルム50mlおよび10％塩酸水溶液
40mlと混合撹拌した。有機層を分取し、水洗後芒
硝にて乾燥した。クロロホルムを留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイ―（溶媒系；
クロロホルム：エタノール＝10：１）にて単離
後、エーテルより再結晶し、５―（４―クロルフ
エニル）―１，１，３―トリメチル―２―チオビ
ウレツト11.2ｇを得た。（収率83％） 実施例 10〜13 化合物No.13，17，19，21の化合物の合成 １，１，３―トリメチルチオ尿素と、イソシア
ナートとして、それぞれフエニルイソシアナー
ト、４―メチルフエニルイソシアナート、４―メ
トキシフエニルイソシアナート、３―トリフルオ
ルメチルフエニルイソシアナートを使用し、実施
例９と同様の操作で合成した。 次に本発明化合物の抗浮腫作用、鎮痛作用およ
び急性毒性を下記の試験方法により測定したの
で、その結果を表２に示す。 抗浮腫作用 急性カラゲニン浮腫試験法〔目本薬理学雑誌、
56、575（1960）〕に従つて、Wistar系雄性ラツ
ト（体重150〜180ｇ）各群６〜８匹を用い、一夜
絶食後、薬物100mg／Kgまたは200mg／Kgを経口投
与し、その１時間後に起炎物質（１％カラゲニン
液、0.1ml／ラツト）を足蹠皮下に注入し、以後
経時的に足容積を測定した。 抗浮腫作用は、起炎物質注入後３時間目におけ
る浮腫抑制率（％）で示した。 鎮痛作用 １ 酢酸ストレツチング法 Kosterらの方法〔Federation Proceedings
18、412（1959）〕に従つて、ddy系雄性マウス
（体重20〜25ｇ）各群６〜８匹を用い、一夜絶食
後、薬物50mg／Kg、100mg／Kgまたは20mg／Kgを
経口投与した１時間後に、0.7％酢酸を動物一匹
あたり0.2mlずつ腹腔内投与し、ストレツチング
症状を観察して抑制率（％）を求めた。 ２ ハフナー変法 藤村らの変法〔京都大学化学研究所報告第25
集、36（1951）〕に従つて、ddy系雄性マウス
（体重20〜25ｇ）各群６〜８匹を用い、一夜絶食
後、薬物100mg／Kgまたは200mg／Kgを経口投与し
た45分後に、閾値用量の塩酸モルヒネ（1.5〜2.5
mg／Kg）を皮下注射し、以後１時間のクレンメに
よる疼痛反応を観察し、抑制率（％）を求めた。 急性毒性試験 ddy系雄性マウス（体重20〜25ｇ）を用い、一
夜絶食後、薬物を経口投与した。投与後の一般症
状は７日間観察し、投与量（mg／Kg）に対する死
亡数／一群動物数として表わした。 以上の試験において、薬物はすべて0.25％カル
ボキシメチルセルロース液中に懸濁して用いた。
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1、R2およびR3は低級アルキル基
を、R4はフエニル基、置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくは
トリフルオルメチル基を有するフエニル基または
アラルキル基を意味し、ＸおよびＹは相異なつて
酸素原子またはイオウ原子を意味する。）で表わ
される置換チオビウレツト化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13617580A JPS5759857A (en) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | Subsituted thiobiuret compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13617580A JPS5759857A (en) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | Subsituted thiobiuret compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5759857A JPS5759857A (en) | 1982-04-10 |
| JPS6147833B2 true JPS6147833B2 (ja) | 1986-10-21 |
Family
ID=15169073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13617580A Granted JPS5759857A (en) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | Subsituted thiobiuret compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5759857A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0649768B2 (ja) * | 1985-06-06 | 1994-06-29 | 信越化学工業株式会社 | 水性ゲルの製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3950366A (en) * | 1973-05-10 | 1976-04-13 | Hercules Incorporated | Metal salts of 1,1,5,5-tetrasubstituted dithiobiurets |
| JPS53127436A (en) * | 1977-04-12 | 1978-11-07 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | 1-(n,n-dialkycarbamoyl)-3-(substd, phenyl) thio-ureas and insecticides containing the same |
-
1980
- 1980-09-29 JP JP13617580A patent/JPS5759857A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5759857A (en) | 1982-04-10 |
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