KR20170020792A - 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법 - Google Patents

고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 어떤 종류의 벤조티아(디아)제핀 유도체를 함유하는 고형 제제 중의 당해 유도체의 안정화에 관한 것이다. 본 발명에서는, 상기 벤조티아(디아)제핀 유도체를 함유하는 고형 제제에, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐알코올의 조합을 배합하지 않거나, 또는 당해 고형 제제에 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐알코올을 배합하는 경우에는, 상기 유도체와 폴리에틸렌 글리콜과 폴리비닐알코올의 조합을 격리한다.

Description

고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법{SOLID PREPARATION, AND METHOD FOR PREVENTING OR REDUCING DISCOLORATION THEREOF}
본 발명은 벤조티아(디아)제핀 유도체 또는 그의 의약적으로 수용 가능한 염, 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물을 함유하는 고형 제제의 착색 방지 또는 착색 감소에 관한 것이다.
어떤 종류의 벤조티아(디아)제핀 유도체는 IBAT(Ileal Bile Acid Transporter; 회장 담즙산 수송체) 저해제로서 기능하는 것이 알려져 있다(특허문헌 1). IBAT 저해제는 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 고베타 리포단백질혈증(고LDL), 고전-베타 리포단백질혈증(고VLDL), 고킬로미크론혈증, 저리포단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백질혈증 및 저알파 리포단백질혈증(저HDL) 등의 이지질혈성(異脂質血性) 증상 및 질환의 치료에 유용하다.
또한, 상기 벤조티아(디아)제핀 유도체는 기능적 변비증 및 변비 우세 (constipation dominant) 과민성 장 증후군(Irritable Bowel Syndrome)(C-IBS)의 치료에도 유용하다(특허문헌 2 및 특허문헌 3).
일본 특허 제3665055호 공보 일본 특허 제4870552호 공보 일본 특허 제5421326호 공보
상기 벤조티아(디아)제핀 유도체 또는 그의 의약적으로 수용 가능한 염, 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물(이하, 간단히 「벤조티아(디아)제핀 유도체」라고 칭하는 경우가 있음) 그 자체는 안정한 화합물이며, 예를 들어 고온 및／또는 다습한 환경 하에서도 경시적으로 안정하다.
그러나 상기 벤조티아(디아)제핀 유도체를 고형 제제 중에 배합하는 데 있어서, 당해 제제 중에서 상기 벤조티아(디아)제핀 유도체가 불안정화되어 당해 제제가 착색되는 경우가 있다는 문제점이 존재하는 것이 이번에 판명되었다. 특히, 밀폐 환경 하에서도, 고체 제제 중의 상기 벤조티아(디아)제핀 유도체의 불안정화에서 유래되는 착색(특히 적 착색)이 발생하는 경우가 있다.
본 발명은 어떤 종류의 벤조티아(디아)제핀 유도체를 함유하는 고형 제제 중의 당해 유도체를 안정화하는 것, 그리고, 안정화된 당해 유도체를 함유하는 고형 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 목적은 (A) 어떤 종류의 벤조티아(디아)제핀 유도체를 함유하는 고형 제제에 (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 배합하지 않거나, 또는
상기 고형 제제에 상기 (b)성분 및 상기 (C)성분의 조합을 배합하는 경우에는, 상기 (A)성분과 상기 (b)성분 및 상기 (C)성분의 조합을 격리함으로써 달성된다.
본 발명의 제1형태는
(A) 이하의 식(I) 또는 (I'):
Figure pct00001
[식 중:
Rv 및 Rw는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Ry는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rx 및 Ry의 한쪽은 수소 또는 C1-6 알킬이며, 그리고 다른 한쪽은 히드록시 또는 C1-6 알콕시이며;
Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-6 알킬S(O)a, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐아미노, 우레이드, N'-(C1-6 알킬)우레이드, N-(C1-6 알킬)우레이드, N',N'-(C1-6 알킬)2우레이드, N'-(C1-6 알킬)-N-(C1-6 알킬)우레이드, N',N'-(C1-6 알킬)2-N-(C1-6 알킬)우레이드, N-(C1-6 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6 알킬)2술파모일로부터 선택되고;
v는 0 내지 5이며;
R4 및 R5의 한쪽은 이하의 식(IA):
Figure pct00002
의 기이고;
R3 및 R6, 및 R4 및 R5의 다른 쪽은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R3 및 R6, 및 R4 및 R5의 다른 쪽은 1개 또는 그보다 많은 R16에 의해 탄소에 있어서 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
D는 -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- 또는 -CH(Ra)-이며; 여기에서, Ra는 수소 또는 C1-6 알킬이며, 그리고 b는 0 내지 2이며;
환 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기에서, 환 A는 R17로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
R7은 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기에서, R7은 R18로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
R8은 수소 또는 C1-4 알킬이며;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
R10은 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기에서, R10은 R19로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
R11은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸릴, Rc 및 Rd가 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rd) 또는 -P(O)(ORc)(Rd)이거나; 또는 R11은 이하의 식(IB):
Figure pct00003
의 기이며;
식 중:
X는 -N(Rq)-, -N(Rq)C(O)-, -O- 또는 -S(O)a-이며; 여기에서, a는 0 내지 2이며, 그리고 Rq는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
R12는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
R13 및 R14는 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 R23으로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, 상기 C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 R20으로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 독립적으로 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
R15는 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸릴, Re 및 Rf가 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) 또는 -P(O)(ORe)(Rf)이거나; 또는 R15는 이하의 식(IC):
Figure pct00004
의 기이며;
식 중:
R24는 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R25는 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 R27로부터 선택되고; 여기에서, 상기 C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 R28로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 독립적으로 원한다면 치환될 수 있고;
R26은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸릴, -P(O)(ORg)(ORh), -P(O)(OH)(ORg), -P(O)(OH)(Rg) 또는 -P(O)(ORg)(Rh)로부터 선택되고, 여기에서, Rg 및 Rh는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1 내지 3이며; 여기에서, R13의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
q는 0 내지 1이며;
r은 0 내지 3이며; 여기에서, R14의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
m은 0 내지 2이며; 여기에서, R10의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
n은 1 내지 3이며; 여기에서, R7의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
z는 0 내지 3이며; 여기에서, R25의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
R16, R17 및 R18은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R16, R17 및 R18은 1개 또는 그보다 많은 R21에 의해 탄소에 있어서 독립적으로 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
R19, R20, R23, R27 및 R28은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일, N,N-(C1-4 알킬)2술파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 술포, 술피노, 아미디노, 포스포노, -P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) 또는 -P(O)(ORa)(Rb)로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서, Ra 및 Rb는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R19, R20, R23, R27 및 R28은 1개 또는 그보다 많은 R22에 의해 탄소에 있어서 독립적으로 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
R21 및 R22는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이드, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미드, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸 카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일 및 N,N-디메틸술파모일로부터 독립적으로 선택됨]
의 화합물, 또는 그의 의약적으로 수용 가능한 염, 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물, 및
(B) 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 글리세릴 트리아세테이트, 아세틸시트르산 트리에틸, 세바스산 디부틸, 프탈산 디에틸, 피마자유, 산화프로필렌과 산화에틸렌과의 공중합체, 트리아세틴, 시트르산 트리에틸 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종
을 포함하고,
(b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 포함하지 않거나, 또는
(b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 포함하는 경우에는, 상기 (A)성분과 (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합이 격리되어 있는 것
을 특징으로 하는 고형 제제이다.
상기 고형 제제는
적어도 1개의 코어 및
상기 코어의 적어도 일부를 포위하는 적어도 1개의 피복층 또는 캡슐층을 구비하고 있고,
상기 피복층 또는 캡슐층이 (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 포함하지 않거나, 또는
상기 피복층 또는 캡슐층이 (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 포함하는 경우에는, 상기 코어, 및 상기 피복층 또는 캡슐층 사이에 적어도 1개의 격리층을 구비하는 것이 바람직하다.
상기 코어가 상기 (A)성분을 함유하는 것이 바람직하다.
상기 피복층 또는 캡슐층은 고형 제제의 총중량을 기준으로 해서 1 내지 20중량％의 비율로 존재할 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서, 「중량」은 「질량」과 동일한 의미이다. 따라서, 「중량％」 및 「중량부」는 각각 「질량%」 및 「질량부」와 동일한 의미이다.
상기 피복층 또는 캡슐층은 상기 (b)성분을 피복층 또는 캡슐층의 총중량을 기준으로 해서 0.1 내지 50중량％의 양으로 함유할 수 있다.
상기 피복층 또는 캡슐층은 상기 (C)성분을 피복층 또는 캡슐층의 총중량을 기준으로 해서 50 내지 90중량％의 양으로 함유해도 좋다.
상기 피복층 또는 캡슐층은 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐알코올 이외의 수용성 고분자, 착색제, 활택제 및 왁스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 더 함유하는 것이 바람직하다.
상기 수용성 고분자는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 것이 바람직하다.
상기 착색제는 산화티타늄, 산화철, 산화아연, 타르 색소 및 레이크 색소로 이루어지는 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
상기 활택제는 탈크인 것이 바람직하다.
상기 왁스는 카르나우바 왁스인 것이 바람직하다.
상기 코어는 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 및 유동화제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 첨가제를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 고형 제제는 필름 코팅정 또는 캡슐제인 것이 바람직하다.
상기 (A)성분은
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
으로 이루어지는 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
상기 (A)성분은 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀, 즉, 엘로빅시바트(elobixibat)인 것이 보다 바람직하다.
상기 (A)성분의 함량은 고형 제제의 총중량을 기준으로 해서 0.01 내지 50중량％이어도 좋다.
상기 (A)성분의 함량은 1 내지 20mg이어도 좋다.
상기 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 200 내지 20000인 것이 바람직하다.
본 발명의 고형 제제는 직경이 5 내지 11mm인 정제의 형태인 것이 바람직하다.
본 발명의 고형 제제는 바람직하게는 인간을 포함하는 온혈동물의 변비증 치료용 또는 예방용이다. 상기 변비증이 기능적 변비증 또는 변비 우세 과민성 장증후군이어도 좋다.
본 발명의 제2형태는
(A) 상기 식(I) 또는 (I')로 표현되는 화합물, 또는 그의 의약적으로 수용 가능한 염, 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물을 함유하는 고형 제제의 착색 방지 또는 착색 감소 방법이며,
상기 고형 제제에 (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 첨가하지 않거나, 또는
상기 고형 제제에 (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 첨가하는 경우에는, 상기 (A)성분과 (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 격리하는 것을 특징으로 하는 방법이다.
본 발명에 의해, 어떤 종류의 벤조티아(디아)제핀 유도체를 함유하는 고형 제제 중의 당해 유도체를 안정화하는 것이 가능하게 되어, 안정화된 당해 유도체를 함유하는 고형 제제를 제공할 수 있다.
본 발명의 고형 제제 중의 상기 벤조티아(디아)제핀 유도체는 고온 및／또는 다습한 환경 하에서도 경시적으로 안정하다. 따라서, 본 발명의 고형 제제를 고온 및/또는 다습한 환경 하에서도 상기 벤조티아(디아)제핀 유도체의 불안정화에서 유래되는 고형 제제의 착색(특히 적 착색 현상)의 발생을 회피 내지 감소할 수 있다. 특히, 본 발명의 고형 제제는 밀폐 환경 하에서 안정하다.
따라서, 본 발명의 고형 제제는 장기간에 걸쳐서 보존 가능하고, 또한 당해 고형 제제에 함유되는 상기 벤조티아(디아)제핀 유도체의 약효를 유지할 수 있다. 특히, 본 발명의 고형 제제는 하계의 고온 다습한 환경 하에서도 안정하다.
본 발명자들은 상기 벤조티아(디아)제핀 유도체를 함유하는 고형 제제 중에서의 당해 유도체의 불안정화(특히 적 착색 현상)의 원인에 대해서 예의 검토한 결과, 당해 제제 중에서 상기 벤조티아(디아)제핀 유도체가 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐알코올의 조합과 접촉하는 것이 그 원인인 것을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명에서는, 상기 벤조티아(디아)제핀 유도체를 함유하는 고형 제제에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐알코올의 조합을 첨가하지 않거나, 또는 당해 고형 제제에 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐알코올의 조합을 첨가하는 경우에는, 상기 벤조티아(디아)제핀 유도체와 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐알코올의 조합을 격리함으로써, 벤조티아(디아)제핀 유도체의 불안정화를 회피 내지 감소한다. 이에 의해, 상기 벤조티아(디아)제핀 유도체의 불안정화에서 유래되는 고형 제제의 착색을 회피 내지 감소할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시 형태에 대해서 상세하게 설명한다.
본 발명의 제1형태는 어떤 종류의 벤조티아(디아)제핀 유도체를 함유하고, 또한 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐알코올의 조합을 포함하지 않거나, 또는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐알코올의 조합을 포함하는 경우에는, 당해 벤조티아(디아)제핀 유도체와 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐알코올의 조합이 격리되어 있는 고형 제제이다.
본 발명에서 사용 가능한 벤조티아(디아)제핀 유도체는
(A) 이하의 식(I) 또는 (I'):
Figure pct00005
[식 중:
Rv 및 Rw는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
Rx 및 Ry는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rx 및 Ry의 한쪽은 수소 또는 C1-6 알킬이며, 그리고 다른 쪽은 히드록시 또는 C1-6 알콕시이며;
Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-6 알킬S(O)a, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐아미노, 우레이드, N'-(C1-6 알킬)우레이드, N-(C1-6 알킬)우레이드, N',N'-(C1-6 알킬)2우레이드, N'-(C1-6 알킬)-N-(C1-6 알킬)우레이드, N',N'-(C1-6 알킬)2-N-(C1-6 알킬)우레이드, N-(C1-6 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6 알킬)2술파모일로부터 선택되고;
v는 0 내지 5이며;
R4 및 R5의 한쪽은 이하의 식(IA):
Figure pct00006
의 기이고;
R3 및 R6, 및 R4 및 R5의 다른 쪽은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R3 및 R6, 및 R4 및 R5의 다른 쪽은 1개 또는 그보다 많은 R16에 의해 탄소에 있어서 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
D는 -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- 또는 -CH(Ra)-이며; 여기에서, Ra는 수소 또는 C1-6 알킬이며, 그리고 b는 0 내지 2이며;
환 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기에서, 환 A는 R17로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
R7은 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기에서, R7은 R18로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
R8은 수소 또는 C1-4 알킬이며;
R9는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
R10은 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기에서, R10은 R19로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
R11은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸릴, Rc 및 Rd가 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rd) 또는 -P(O)(ORc)(Rd)이거나; 또는 R11은 이하의 식(IB):
Figure pct00007
의 기이고;
식 중:
X는 -N(Rq)-, -N(Rq)C(O)-, -O- 또는 -S(O)a-이며; 여기에서, a는 0 내지 2이며, 그리고 Rq는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
R12는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
R13 및 R14는 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 R23으로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, 상기 C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 R20으로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 독립적으로 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
R15는 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸릴, Re 및 Rf가 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) 또는 -P(O)(ORe)(Rf)이거나; 또는 R15는 이하의 식(IC):
Figure pct00008
의 기이며;
식 중:
R24는 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R25는 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 R27로부터 선택되고; 여기에서, 상기 C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 R28로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 독립적으로 원한다면 치환될 수 있고;
R26은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸릴, -P(O)(ORg)(ORh), -P(O)(OH)(ORg), -P(O)(OH)(Rg) 또는 -P(O)(ORg)(Rh)로부터 선택되고, 여기에서, Rg 및 Rh는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1 내지 3이며; 여기에서, R13의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
q는 0 내지 1이며;
r은 0 내지 3이며; 여기에서, R14의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
m은 0 내지 2이며; 여기에서, R10의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
n은 1 내지 3이며; 여기에서, R7의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
z는 0 내지 3이며; 여기에서, R25의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
R16, R17 및 R18은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R16, R17 및 R18은 1개 또는 그보다 많은 R21에 의해 탄소에 있어서 독립적으로 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
R19, R20, R23, R27 및 R28은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일, N,N-(C1-4 알킬)2술파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 술포, 술피노, 아미디노, 포스포노, -P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) 또는 -P(O)(ORa)(Rb)로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서, Ra 및 Rb는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R19, R20, R23, R27 및 R28은 1개 또는 그보다 많은 R22에 의해 탄소에 있어서 독립적으로 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
R21 및 R22는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이드, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미드, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸 카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일 및 N,N-디메틸술파모일로부터 독립적으로 선택됨]
의 화합물, 또는 그의 의약적으로 수용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그(이하, 간단히 「(A)성분」이라고 칭하는 경우가 있음)이다.
상기 식(I)의 화합물은 하기 식(I-1)
Figure pct00009
[식 중:
R1 및 R2는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5의 한쪽은 이하의 식(I-1A'):
Figure pct00010
의 기이며;
R3 및 R6, 및 R4 및 R5의 다른 쪽은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R3 및 R6, 및 R4 및 R5의 다른 쪽은 1개 또는 그보다 많은 R12에 의해 탄소에 있어서 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
환 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기에서, 환 A는 R13으로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
R7은 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기에서, R7은 R14로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
R8은 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기에서, R8은 R15로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
R9는 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, Rc 및 Rd가 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rd) 또는 -P(O)(ORc)(Rd)이거나; 또는 R9는 이하의 식(I-1B'):
Figure pct00011
의 기이고;
식 중:
R10은 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기에서, R10은 R16으로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
R11은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) 또는 -P(O)(ORe)(Rf)이며, 여기에서, Re 및 Rf는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1 내지 3이며; 여기에서, R10의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
m은 0 내지 2이며; 여기에서, R8의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
n은 1 내지 3이며; 여기에서, R7의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
R12, R13 및 R14는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R12, R13 및 R14는 1개 또는 그보다 많은 R17에 의해 탄소에 있어서 독립적으로 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
R15 및 R16은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4 알킬)2술파모일, 술포, 술피노, 아미디노, 포스포노, -P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) 또는 -P(O)(ORa)(Rb)로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서, Ra 및 Rb는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R15 및 R16은 1개 또는 그보다 많은 R18에 의해 탄소에 있어서 독립적으로 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
R17 및 R18은 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이드, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미드, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸 카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일 및 N,N-디메틸술파모일로부터 독립적으로 선택됨]
의 화합물인 것이 바람직하다.
상기 식(I)의 화합물은 하기 식(I-2)
Figure pct00012
[식 중:
R1 및 R2는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5의 한쪽은 이하의 식(I-2A"):
Figure pct00013
의 기이고;
R3 및 R6, 및 R4 및 R5의 다른 쪽은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R3 및 R6, 및 R4 및 R5의 다른 쪽은 1개 또는 그보다 많은 R16에 의해 탄소에 있어서 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
환 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기에서, 환 A는 R17로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
R7은 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기에서, R7은 R18로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
R8은 수소 또는 C1-4 알킬이며;
R9는 수소, C1-4 알킬이며;
R10은 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기에서, R10은 R19로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
R11은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, Rc 및 Rd가 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rd) 또는 -P(O)(ORc)(Rd)이거나; 또는 R11은 이하의 식(I-2B"):
Figure pct00014
의 기이며;
식 중,
X는 -N(Rq)-, -N(Rq)C(O)-, -O- 또는 -S(O)a-이며; 여기에서, a는 0 내지 2이며, 그리고 Rq는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
R12는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
R13 및 R14는 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R13 및 R14는 R20으로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 독립적으로 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
R15는 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) 또는 -P(O)(ORe)(Rf)이며, 여기에서, Re 및 Rf는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1 내지 3이며; 여기에서, R13의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
q는 0-1이며;
r은 0 내지 3이며; 여기에서, R14의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
m은 0 내지 2이며; 여기에서, R10의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
n은 1 내지 3이며; 여기에서, R7의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
R16, R17 및 R18은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R16, R17 및 R18은 1개 또는 그보다 많은 R21에 의해 탄소에 있어서 독립적으로 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
R19 및 R20은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일 아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일, N,N-(C1-4 알킬)2술파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 술포, 술피노, 아미디노, 포스포노, -P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) 또는 -P(O)(ORa)(Rb)로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서, Ra 및 Rb는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R19 및 R20은 1개 또는 그보다 많은 R22에 의해 탄소에 있어서 독립적으로 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
R21 및 R22는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이드, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미드, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸 카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일 및 N,N-디메틸술파모일로부터 독립적으로 선택됨]
의 화합물인 것이 보다 바람직하다.
이하에서, 식(I)의 화합물이 언급될 경우, 이것은 이 측면이 또한 식(I-1)의 화합물 및 식(I-2)의 화합물에도 관한 것이다.
또한, 식(I)의 화합물 및 식(I-1)의 화합물 간의 번호 부여계가 상이한 것을 당업자는 인식하는 것이다. 본 명세서 중에서 이하에서 사용되는 번호 부여계는 식(I)의 화합물을 참조하지만, 이들 기술(記述)이 식(I-1)의 대응하는 의의에도 적용된다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기의 양쪽을 포함하지만, "프로필"과 같은 개개의 알킬기에 대한 언급은 직쇄 변종에만 특정적이다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 C1-4 알킬, C1-3 알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그렇지만, '프로필'과 같은 개개의 알킬기에 대한 언급은 직쇄 변종에 대해서만 특정적이고, 그리고 '이소프로필'과 같은 개개의 분지쇄 알킬기에 대한 언급은 분지쇄 변종에 대해서만 특정적이다. 마찬가지 관례는 다른 라디칼에 적용되어, 예를 들어 "페닐 C1-6 알킬"은 페닐 C1-4 알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함하는 것이다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 가리킨다.
원하는 것에 의한 치환기가 "1개 또는 그보다 많은" 기로부터 선택되는 경우, 이 정의가 2개 또는 그보다 많은 규정된 기로부터 선택되는, 규정된 기 또는 치환기의 하나로부터 선택되는 모든 치환기를 포함한다.
"헤테로아릴"은 완전히 불포화한, 그의 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는, 3 내지 12개의 원자를 함유하는 단환식 또는 2환식 환이며, 이것은 달리 규정하지 않는 한 탄소 또는 질소 연결일 수 있다. 바람직한 "헤테로아릴"은 완전히 불포화한, 그의 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는, 5 또는 6개의 원자를 함유하는 단환식 환 혹은 9 또는 10개의 원자를 함유하는 2환식 환을 가리키고, 이것은 달리 규정하지 않는 한 탄소 또는 질소 연결일 수 있다. 본 발명의 또 하나의 측면에 있어서, "헤테로아릴"은 완전히 불포화한, 그의 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는, 5 또는 6개의 원자를 함유하는 단환식 환 혹은 8, 9 또는 10개의 원자를 함유하는 2환식 환을 가리키고, 이것은 달리 규정하지 않는 한 탄소 또는 질소 연결일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"의 예 및 적합한 의의는 티에닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 퀴놀릴이다. 바람직하게는, 용어 "헤테로아릴"은 티에닐 또는 인돌릴을 가리킨다.
"아릴"은 완전히 불포화한, 3 내지 12개의 원자를 함유하는 단환식 또는 2환식 탄소 환이다. 바람직한 "아릴"은 5 또는 6개의 원자를 함유하는 단환식 환 혹은 9 또는 10개의 원자를 함유하는 2환식 환이다. "아릴"의 적합한 의의는 페닐 또는 나프틸을 포함한다. 특히 바람직하게는 "아릴"은 페닐이다.
"헤테로시클릴"은 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화한, 그의 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 3 내지 12개의 원자를 함유하는 단환식 또는 2환식 환이며, 이것은 달리 규정하지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결일 수 있고, 여기에서, -CH2-기는 원한다면 -C(O)-에 의해 원한다면 치환될 수 있고, 또는 환의 황 원자는, 원한다면 산화되어서 S-옥시드를 형성할 수 있다. 바람직하게는 "헤테로시클릴"은 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화한, 그의 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 5 또는 6개의 원자를 함유하는 단환식 또는 2환식 환이며, 이것은 달리 규정하지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결일 수 있고, 여기에서, -CH2-기는, 원한다면 -C(O)-에 의해 원한다면 치환될 수 있거나, 또는 환의 황 원자는, 원한다면 산화되어서 S-옥시드(단수 또는 복수)를 형성할 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"의 예 및 적합한 의의는 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2-벤조옥사졸리노닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2,4-디옥소이미도졸리디닐, 2-옥소-1,3,4-(4-트리아졸리닐), 2-옥사졸리디노닐, 5,6-디히드로우라실릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 4-티아졸리도닐, 모르폴리노, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 1-옥소-1,3-디히드로이소인돌릴, 피페라지닐, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 테트라히드로피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 호모피페라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 피리미딜, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 4-피리도닐, 퀴놀릴 및 1-이소퀴놀로닐이다.
"카르보시클릴"은 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화한, 3 내지 12개의 원자를 함유하는 단환식 또는 2환식의 탄소 환이며; 여기에서, -CH2-기는 -C(O)-에 의해 원한다면 치환될 수 있다. 바람직하게는 "카르보시클릴"은 5 또는 6개의 원자를 함유하는 단환식 환, 혹은 9 또는 10개의 원자를 함유하는 2환식 환이다. "카르보시클릴"의 적합한 의의는 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐을 포함한다. 특별히 "카르보시클릴"은 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐 또는 1-옥소인다닐이다.
"C1-6 알카노일옥시" 및 "C1-4 알카노일옥시"의 예는 아세톡시이다. "C1 -6 알콕시카르보닐" 및 "C1-4 알콕시카르보닐"의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐을 포함한다. "C1 -6 알콕시" 및 "C1-4 알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. "C1 -6 알카노일아미노" 및 "C1-4 알카노일아미노"의 예는 포름아미드, 아세트아미드 및 프로피오닐아미노를 포함한다. "a가 0 내지 2인 C1-6 알킬S(O)a" 및 "a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a"의 예는 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실 및 에틸술포닐을 포함한다. "C1 -6 알카노일" 및 "C1-4 알카노일"의 예는 C1-3 알카노일, 프로피오닐 및 아세틸을 포함한다. "N-(C1-6 알킬)아미노" 및 "N-(C1-4 알킬)아미노"의 예는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다. "N,N-(C1-6 알킬)2아미노" 및 "N,N-(C1-4 알킬)2아미노"의 예는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 포함한다. "C2-6 알케닐" 및 "C2-4 알케닐"의 예는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이다. "C2 -6 알키닐" 및 "C2-4 알키닐"의 예는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이다. "N-(C1-6 알킬)술파모일" 및 "N-(C1-4 알킬)술파모일"의 예는 N-(C1-3 알킬)술파모일, N-(메틸)술파모일 및 N-(에틸)술파모일이다. "N-(C1-6 알킬)2술파모일" 및 "N-(C1-4 알킬)2술파모일"의 예는 N,N-(디메틸)술파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)술파모일이다. " N-(C1-6 알킬)카르바모일" 및 "N-(C1-4 알킬)카르바모일"의 예는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이다. "N,N-(C1-6 알킬)2카르바모일" 및 "N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일"의 예는 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이다. "C1 -6 알콕시카르보닐아미노"의 예는 에톡시카르보닐아미노 및 t-부톡시카르보닐아미노이다. "N'-(C1-6 알킬)우레이드"의 예는 N'-메틸우레이드 및 N'-에틸우레이드이다. "N-(C1-6 알킬)우레이드"의 예는 N-메틸우레이드 및 N-에틸우레이드이다. "N',N'-(C1-6 알킬)2우레이드"의 예는, N',N'-디메틸우레이드 및 N'-메틸-N'-에틸우레이드이다. "N'-(C1-6 알킬)-N-(C1-6 알킬)우레이드"의 예는 N'-메틸-N-메틸우레이드 및 N'-프로필-N-메틸우레이드이다. "N',N'-(C1-6 알킬)2-N-(C1-6 알킬)우레이드"의 예는 N',N'-디메틸-N-메틸우레이드 및 N'-메틸-N'-에틸-N-프로필우레이드이다.
상기 화합물의 적합한 그의 의약적으로 수용 가능한 염은 예를 들어, 충분히 염기성인 본 발명 화합물의 산 부가염, 예를 들어 무기 또는 유기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 아세트산 또는 말레산과의 산 부가염이다. 또한, 충분히 산성인 상기 화합물의 적합한 그의 의약적으로 수용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리학적으로 수용 가능한 양이온을 부여하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
식(I)의 화합물은 인간 또는 동물의 신체에서 분해되어, 식(I)의 화합물을 부여하는 프로드러그의 형태로 투여할 수 있다. 프로드러그의 예는 식(I)의 화합물의 생체내(in vivo)에서 가수분해 가능한 에스테르 및 in vivo에서 가수분해 가능한 아미드를 포함한다.
카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 식(I)의 화합물의 in vivo에서 가수분해 가능한 에스테르는, 예를 들어 인간 또는 동물의 신체에서 가수분해되어서, 모체 산 또는 알코올을 생성하는 의약적으로 수용 가능한 에스테르이다. 카르복시에 대한 적합한 의약적으로 수용 가능한 에스테르는 C1-6 알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8 시클로알콕시카르보닐옥시C1 -6 알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-6 알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하고, 그리고 본 발명의 화합물 모두의 카르복시기에 있어서 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 식(I)의 화합물의 in vivo에서 가수분해 가능한 에스테르는 인산 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르와 같은 무기 에스테르 및 in vivo의 에스테르 분해의 가수분해 결과로서 모체 히드록시기를 부여하는 관련하는 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 in vivo에서 가수분해 가능한 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐 아세틸, 및 치환된 벤조일 및 페닐 아세틸, 알콕시카르보닐(탄산 알킬 에스테르를 부여함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르밤산 에스테르를 부여함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일의 치환기의 예는 환의 질소 원자로부터 메틸렌기를 경유해서 벤조일 환의 3- 또는 4-위치에 연결되는 모르폴리노 및 피페라지노를 포함한다.
카르복시기를 함유하는 식(I)의 화합물의 in vivo에서 가수분해 가능한 아미드에 대한 적합한 의의는 예를 들어, N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드와 같은 N-C1-6 알킬 또는 N,N-디-C1-6 알킬 아미드이다.
상기한 화합물은 IBAT 저해 활성을 갖는다. 식(I)의 몇몇 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성 중심(E- 및 Z-이성체)을 가질 수 있고, 그리고 본 발명에서의 (A)성분이 IBAT 저해 활성을 보유하는 모든 이러한 광학, 디아스테레오 이성체 및 기하 이성체를 포함한다.
본 발명에서의 (A)성분은 IBAT 저해 활성을 보유하는 모든 것, 그리고 모든 식(I)의 화합물의 호변 이성형에 관한 것이다.
어떤 종류의 식(I)의 화합물이, 예를 들어 수화물과 같은 용매화물, 및 용매화되지 않는 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서의 (A)성분이 IBAT 저해 활성을 보유하는 모든 이러한 용매화된 형태를 포함한다.
식(I)의 화합물로서 더욱 보다 바람직한 것은 하기 식(I-3)으로 표현되는 것이다.
Figure pct00015
[식 중, R1 및 R2는 독립하여, C1-4 알킬에서 선택되고;
R3은 수소, 히드록시 또는 할로이며;
R4는 수소 또는 C1-4 알킬이며, 히드록시, 메톡시 및 메틸S(O)a(식 중, a는 0 내지 2임)로 치환될 수도 있는 것이며;
R5는 히드록시 또는 HOC(O)CH(R6)NH-이며;
R6은 수소 및 C1-3 알킬이며, 히드록시, 메톡시 및 메틸 S(O)a(식 중, a는 0 내지 2임)로 치환될 수도 있는 것에서 선택되고;
단, R1 및 R2가 양쪽 모두 부틸이며, R5가 히드록시이며, 그리고 R4가 메틸티오메틸, 메틸술피닐메틸, 2-메틸티오에틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸일 경우; R3은 수소가 아니라는 조건부이며; 그리고 R1 및 R2가 양쪽 모두 부틸이며, R5가 HOC(O)CH(R6)NH-이며, R6이 히드록시메틸이며, 그리고 R4가 히드록시메틸일 경우; R3은 수소가 아니라는 조건부임]
식(I)의 화합물로서, 구체적으로는, 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀, 즉, 엘로빅시바트가 바람직하다.
한편, 식(I')의 화합물로서는, 구체적으로는,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀
이 바람직하다.
식(I) 또는 (I')의 화합물 또는 그의 의약적으로 수용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이들의 프로드러그는 예를 들어, 일본 특허 제3665005호 공보(본 명세서 중에 참고 문헌으로서 원용됨)에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 (A)성분은 IBAT 저해 활성을 보유한다. 이들 특성은, 예를 들어 IBAT로 형질감염된 세포의 담즙산의 도입에 대한 효과를 연구하기 위한 시험관내(in vitro) 시험 분석(Smith L., Price-Jones M. J., Hugnes K. T., and Jones N. R. A.; J Biomolecular Screening, 3, 227-230)을 사용하거나, 또는 in vivo에서, 마우스/래트에서의 방사성 표지된 담즙산의 흡수에 대한 효과(Lewis M. C., Brieaddy L. E. and Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098-1105)를 연구함으로써 평가할 수 있다.
상기 (A)성분은 인간과 같은 온혈동물에서, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 고베타 리포단백질혈증(고LDL), 고전-베타 리포단백질혈증(고VLDL), 고킬로미크론혈증, 저리포단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백질혈증 및 저알파 리포단백질혈증(저HDL)과 같은 이지질혈성 증상 및 질환의 치료에 사용할 수 있다.
또한, 상기 (A)성분은 인간과 같은 온혈동물에서, 아테로마성 동맥 경화, 동맥 경화, 부정맥, 고트롬빈 증상, 혈관 기능 장애, 내피 기능 장애, 심부전, 관동맥성 심장 질병, 심장 혈관 질병, 심근경색, 협심증, 말초혈관 질병, 심장, 판, 혈관계통, 동맥 및 정맥과 같은 심장 혈관 조직의 염증, 동맥 혹, 협착, 재협착, 혈관 플라크, 혈관 지방 줄무늬, 백혈구, 단구 및/또는 매크로파지의 침윤, 동맥내 막의 비후, 중막의 박화, 감염성 및 수술성 외상 및 혈관 혈전증, 졸중, 및 일과성허혈성과 같은 상이한 임상적 증상의 치료에 사용할 수 있다.
IBAT 저해제가 담석의 치료 및/또는 예방에서 잠재적으로 유용할 수 있는 증거가 존재한다. 상기 (A)성분은 인간과 같은 온혈동물에서, 담석의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
본 발명에서, 상기 (A)성분은 위장 장애의 치료에도 사용할 수 있고, 예를 들어 변비증, 보다 구체적으로는, 만성 변비증, 기능적 변비증 및 과민성 장증후군, 특히 변비 우세(constipation dominant) 과민성 장증후군(C-IBS)의 치료에 사용할 수 있다.
본 명세서 중에 있어서, 「기능적 변비증」 및 「C-IBS」라고 하는 용어가 사용되는 경우, 그들은 「Rome 2 Criteria」(Gut 45(Suppl 2):43, 1999, II43-II47)에 따라서 정의된다고 하는 것은 이해될 것이다.
본 발명의 고형 제제 중의 (A)성분의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 고형 제제의 총중량을 기준으로 하여, 0.01 내지 50중량％일 수 있고, 0.05 내지 40중량%가 바람직하고, 0.1 내지 30중량％가 보다 바람직하고, 0.2 내지 20중량％가 보다 더 바람직하고, 0.5 내지 10중량％가 더욱 보다 바람직하고, 0.8 내지 5중량％가 특히 바람직하다.
본 발명의 고형 제제 중의 (A)성분의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 0.1 내지 100mg일 수 있고, 0.3 내지 75mg이 바람직하고, 0.5 내지 50mg이 보다 바람직하고, 0.8 내지 30mg이 보다 더 바람직하고, 1 내지 20mg인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 제1형태에서의 (b) 폴리에틸렌 글리콜(이하, 간단히 「(b)성분」이라고 칭하는 경우가 있음)은, 평균 분자량은 200 내지 20000이 바람직하고, 300 내지 10000이 보다 바람직하고, 400 내지 6000이 보다 더 바람직하다. 여기에서의 평균 분자량은 수 평균 분자량이어도 된다.
본 발명의 제1형태에서의 (C) 폴리비닐알코올(이하, 간단히 「(C)성분」이라고 칭하는 경우가 있음)은 통상 의약품의 필름 코팅에 사용되는 것이라면 특별히 한정은 없고, 완전 비누화물 또는 부분 비누화물 중 어느 것이어도 된다. 부분 비누화물로서는, 예를 들어 비누화도 70 내지 95몰%, 특히 80 내지 90몰%, 또한 85 내지 90몰%의 것이 바람직하게 사용된다. 또한, 중합도도 특별히 한정되는 것은 아니나, 100 내지 3000이 바람직하고, 300 내지 1000이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제1형태에서는, (A)성분을 함유하는 고형 제제가 (b)성분 및 (C)성분의 조합을 포함하지 않거나, 또는 당해 고형 제제가 (b)성분 및 (C)성분의 조합을 포함하는 경우에는, (A)성분과 (b)성분 및 (C)성분의 조합을 격리한다.
또한, 「함유하지 않는」이란, 본 발명의 고형 제제 중에 실질적으로 존재하지 않는 것을 의미하고, 본 발명의 고형 제제의 착색이 회피 내지 감소되는 범위에서 미량의 (b)성분 및 (C)성분이 공존해도 된다. 구체적으로는, (A)성분과 (b)성분 및 (C)성분의 조합이 접촉 가능하여도, 고형 제제의 총중량을 기준으로 해서 1중량％ 미만의 (b)성분이 존재해도 되고, 또한 0.1중량％ 미만, 나아가 0.01중량％ 미만의 (b)성분이 존재해도 된다. 또한, (A)성분과 (b)성분 및 (C)성분의 조합이 접촉 가능하여도, 고형 제제의 총중량을 기준으로 해서 10중량％ 미만의 (C)성분이 존재해도 되고, 또한 5중량％ 미만의 (C)성분이 존재해도 되고, 나아가 1중량％ 미만의 (C)성분이 존재해도 된다.
(A)성분과, (b)성분 및 (C)성분의 조합과의 격리에 관한 구체적인 형태는 특별히 한정되는 것은 아니고, (A)성분과, (b)성분 및 (C)성분의 조합과의 직접 접촉이 회피되는 것이라면, 임의의 수단을 사용할 수 있다. 예를 들어, (A)성분과 (b)성분 및/또는 (C)성분 사이에 적어도 1개의 격리층을 형성할 수 있다.
상기 격리층의 재질은 (b)성분 및 (C)성분을 모두 함유하지 않는 한 특별히 한정되는 것은 아니고, 예를 들어 히프로멜로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체의 수용성 고분자, 수용성 비닐 유도체(폴리비닐알코올 등), 폴리에틸렌 글리콜, 전분류 등의 수용성 고분자일 수 있다. 또한, 상기 격리층의 재질로서, 스테아르산 칼슘, 모노스테아르산 글리세린, 팔미토스테아르산 글리세릴, 스테아르산 마그네슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 자당 지방산 에스테르, 스테아르산 아연, 스테아르산, 탈크 등의 활택제를 사용할 수도 있다. 또한 산화티타늄 등의 코팅제를 사용할 수도 있다. 보다 확실한 격리를 위해서는, 수용성 고분자를 사용하는 것이 바람직하고, 히프로멜로오스를 사용하는 것이 보다 바람직하다.
상기 격리층의 중량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 고형 제제의 총중량을 기준으로 해서 0.1 내지 20중량%가 바람직하고, 0.5 내지 15중량％가 보다 바람직하고, 1 내지 10중량％가 보다 더 바람직하다.
상기 격리층의 두께도 특별히 한정되는 것은 아니나, 0.01 내지 5mm가 바람직하고, 0.05 내지 3mm가 보다 바람직하고, 0.1 내지 1mm가 보다 더 바람직하다.
(A)성분과 (b)성분 및 (C)성분의 조합이 격리되는 경우에는, 본 발명의 고형 제제에 함유되는 (b)성분 및 (C)성분의 함량에 제한은 없다.
(A)성분이 (b)성분 및 (C)성분의 조합으로부터 격리되어 있는 경우에는, 본 발명의 고형 제제에 함유되는 (b)성분의 함량은, 고형 제제의 총중량을 기준으로 해서, 예를 들어 0.1 내지 20중량％로 할 수 있고, 또한 0.2 내지 10중량％ 또는 0.3 내지 5중량％이어도 좋다. 또한, 본 발명의 고형 제제에 함유되는 (b)성분의 함량은 (A)성분의 총중량을 기준으로 해서, 예를 들어 1 내지 50중량％로 할 수 있고, 또한 3 내지 45중량％ 또는 5 내지 40중량％이어도 좋다.
(A)성분이 (b)성분 및 (C)성분의 조합으로부터 격리되어 있을 경우에는, 본 발명의 고형 제제에 함유되는 (C)성분의 함량은, 고형 제제의 총중량을 기준으로 해서, 예를 들어 0.1 내지 20중량％로 할 수 있고, 또한 1.0 내지 10중량％ 또는 2.0 내지 5중량％이어도 좋다. 또한, 본 발명의 고형 제제에 함유되는 (C)성분의 함량은 (A)성분의 총중량을 기준으로 해서, 예를 들어 10 내지 80중량％로 할 수 있고, 또한 20 내지 75중량％ 또는 30 내지 50중량％이어도 좋다.
본 발명의 고형 제제는
적어도 1개의 코어, 및
상기 코어의 적어도 일부를 포위하는 적어도 1개의 피복층 또는 캡슐층을 구비하고 있고,
상기 피복층 또는 캡슐층이 (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 포함하지 않거나, 또는
상기 피복층 또는 캡슐층이 (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 포함하는 경우에는, 상기 코어, 및 상기 피복층 또는 캡슐층 사이에 적어도 1개의 격리층을 구비하는 것이 바람직하다.
본 발명의 고형 제제 중에 상기 코어는 1개만 존재해도 되고, 또는 2개 이상 존재해도 된다. 상기 코어가 (A)성분을 함유하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 코어는 (B)성분을 함유하지 않는 것이 바람직하다. 상기 코어의 형태는 특별히 한정되는 것은 아니고, 예를 들어 단순한 분말, 과립 등의 혼합물이어도 된다. 한편, 본 발명의 고형 제제가 필름 코팅정일 경우, 상기 코어는 필름 코팅 전의 소정(素錠)을 구성할 수 있다. 또한, 본 발명의 고형 제제가 캡슐제일 경우, 상기 코어는 캡슐화되는 과립을 구성할 수 있다.
상기 코어는 (A)성분과 함께 불활성 담체를 함유하는 것이 바람직하다. 상기 불활성 담체는 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 및 유동화제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 첨가제를 포함하는 것이 바람직하다.
부형제로서는 당류, 당알코올류, 무기 부형제 및 결정 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이 바람직하다. 당류로서는 예를 들어, 유당(유당 수화물, 무수 유당), 백당, 자당, 과당, 프룩토올리고당, 포도당, 말토오스, 환원 맥아당, 가루당, 분말 엿, 환원 유당 등을 들 수 있고, 당알코올류로서는 예를 들어, 에리트리톨, 소르비톨, 말티톨, 크실리톨, 만니톨 등을 들 수 있고, 무기 부형제로서는 예를 들어, 무수 인산 수소 칼슘, 무수 인산 칼슘, 침강 탄산 칼슘, 규산 칼슘 등을 들 수 있다. 이들 중에서 2종 이상을 조합해서 사용해도 된다. 만니톨, 결정 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 상기 코어 중의 부형제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 코어의 총중량을 기준으로 하여, 60 내지 99중량％가 통상이며, 바람직하게는 70 내지 95중량％이며, 보다 바람직하게는 80 내지 90중량％이다.
붕괴제로서는, 천연 전분류, 전분 유도체, 크로스포비돈, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 및 카르멜로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이 바람직하다. 예를 들어, 천연 전분류로서는 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 소맥 전분 등을 들 수 있고, 전분 유도체로서는 천연 전분을 가공해서 얻어지는 히드록시프로필 스타치 등을 들 수 있다. 이들 중에서 2종 이상을 조합해서 사용해도 된다. 카르멜로오스가 바람직하고, 크로스카르멜로오스가 보다 바람직하고, 크로스카르멜로오스 나트륨이 보다 더 바람직하다. 상기 코어 중의 붕괴제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 코어의 총중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 20중량％가 통상이며, 바람직하게는 1.0 내지 10중량％, 더욱 바람직하게는 2.0 내지 5중량％이다.
결합제로서는 예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 히프로멜로오스(히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 한천, 젤라틴 등을 들 수 있다. 이들 중에서 2종 이상을 조합해서 사용해도 된다. 히프로멜로오스가 바람직하다. 상기 코어 중의 결합제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 코어의 총중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 20중량％가 통상이며, 바람직하게는 1.0 내지 10중량％, 보다 바람직하게는 2.0 내지 5중량％이다.
활택제로서는 예를 들어, 스테아르산 칼슘, 모노스테아르산 글리세린, 팔미토스테아르산 글리세릴, 스테아르산 마그네슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 자당 지방산 에스테르, 스테아르산 아연, 스테아르산, 탈크 등을 들 수 있다. 이들 중에서 2종 이상을 조합해서 사용해도 된다. 스테아르산 마그네슘이 바람직하다. 상기 코어 중의 활택제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 코어의 총중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 20중량％가 통상이며, 바람직하게는 0.5 내지 10중량％, 보다 바람직하게는 1.0 내지 5중량％이다.
유동화제로서는 예를 들어, 경질 무수 규산, 함수 이산화규소 등을 들 수 있다. 이들 중에서 2종 이상을 조합해서 사용해도 된다. 경질 무수 규산이 바람직하다. 상기 코어 중의 유동화제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 코어의 총중량을 기준으로 하여, 0.01 내지 10중량％가 통상이며, 바람직하게는 0.1 내지 5중량％, 보다 바람직하게는 0.5 내지 3중량％이다.
상기 코어에는, 구강 내에서의 양호한 복용성을 갖게 하기 위해서, 감미료 및/또는 착향제·향료를 첨가하는 것이 바람직하다. 감미료로서는, 예를 들어, 글리시리진산 2칼륨, 사카린 나트륨, 사카린, 스테비아, 아스파탐, 수크랄로스, 타우마틴, 아세술팜 K, 네오탐 등을 들 수 있다. 착향제·향료로서는, 예를 들어 레몬, 오렌지, 자몽 등의 감귤계 향료, 페퍼민트, 스피아민트, 멘톨, 파인, 체리, 프루츠, 요구르트, 커피 등을 들 수 있다.
상기 코어에는, 본 발명의 효과에 영향을 주지 않는 범위라면, 제제 분야에 있어서 통상 사용되는 무독성이며 또한 불활성인 기타 첨가제를 첨가할 수도 있다. 사용하는 첨가제로서는, 예를 들어 계면 활성제, 유기 산, 착색제 등을 들 수 있다.
상기 코어의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 상기 코어가 과립일 경우에는, 플로우 코터(후로인트 산교(주)제), GPCG(Glatt Powder Coater Granulator), WSG(Wirbel Schicht Granulator), 멀티플렉스(GLATT/파우렉스제) 등으로 대표되는 유동층 조립기(造粒機), 또는 버티컬 그래뉼레이터(파우렉스제) 등으로 대표되는 교반 조립기 등을 사용해서 상기 코어를 제조할 수 있다.
또한, 상기 코어가 소정(素錠)일 경우에는, 상기 제조 방법에 의해 제조된 과립을 성형하는 습식 조립 타정법, 각종 원료를 적절하게 혼합해 그 혼합 분말을 성형하는 직접 타정법, 또는 건식 조립 타정법을 사용할 수 있다. 상기 성형 방법으로서는, 상업적으로는 로터리식 타정기 등을 사용한 압축 성형법이 바람직하다. 또한, 소정(素錠)은 외부 활택법을 사용해도 성형 가능하다. 이 경우에는, 활택제를 제외한 성분을 혼합한 후, 활택제를 저구(杵臼)에 분무하면서 타정을 행하거나, 또는 활택제의 일부를 미리 혼합한 후, 나머지 활택제를 저구에 분무하면서 타정을 행한다. 또한, 소정은 유핵 타정기, 2층 타정기, 3층 타정기라는 특수한 타정기에 의해서도 제조할 수 있다.
상기 코어가 소정일 경우에는, 붕괴시간과 경도를 밸런스 좋게 유지하기 위해서, 소정을 제조할 때에 적당한 타정 압이 선택되는 것이 바람직하다. 타정 압으로서는 통상 2kN(약 200kgf) 이상을 들 수 있고, 바람직하게는 4kN(약 400kgf) 이상이며, 보다 바람직하게는 6kN(약 600kgf) 이상이다.
상기 형태의 본 발명의 고형 제제에 있어서,
상기 코어를 포위하는 상기 피복층 또는 캡슐층은 1개만이어도 되고, 또는 2개 이상 존재해도 된다. 여기서 「포위」란, 상기 코어를 상기 피복층 또는 캡슐층이 둘러싸는 것을 의미하고, 반드시 상기 코어에 상기 피복층 또는 캡슐층이 접촉할 필요는 없다. 예를 들어, 상기 코어, 및 상기 피복층 또는 캡슐층 사이에 적어도 1개의 앞서 서술한 격리층이 존재해도 된다. 이 경우에는, 상기 코어와 상기 피복층 또는 캡슐층은 직접 접촉하지 않는다. 한편, 상기 코어, 및 상기 피복층 또는 캡슐층은 직접 접촉해도 되고, 그 경우에는, 상기 피복층 또는 캡슐층은 (b)성분과 (C)성분의 양쪽을 함유하지 않는다. 한편, 상기 코어, 및 상기 피복층 또는 캡슐층이 직접 접촉하는 경우에도, 상기 피복층 또는 캡슐층은 (b)성분 또는 (C)성분의 한쪽만을 함유할 수 있다.
상기 격리층의 중량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 고형 제제의 총중량을 기준으로 해서 0.1 내지 20중량%가 바람직하고, 0.5 내지 15중량％가 보다 바람직하고, 1 내지 10중량％가 보다 더 바람직하다.
상기 격리층의 두께도 특별히 한정되는 것은 아니나, 0.01 내지 5mm가 바람직하고, 0.05 내지 3mm가 보다 바람직하고, 0.1 내지 1mm가 보다 더 바람직하다.
상기 피복층 또는 캡슐층은 고형 제제의 총중량을 기준으로 해서 0.1 내지 20중량％의 비율로 존재할 수 있고, 0.5 내지 15중량%가 바람직하고, 1 내지 10중량％가 보다 더 바람직하다.
상기 피복층 또는 캡슐층은 (A)성분을 소량 함유해도 좋지만, 그 경우의 (A)성분의 함량은 당해 층의 전체 중량을 기준으로 해서 10중량％ 이하가 바람직하고, 5중량％ 이하가 보다 바람직하고, 1중량％ 이하가 보다 더 바람직하고, 0.1중량％ 이하가 또한 보다 바람직하다. 상기 피복층 또는 캡슐층이 (A)성분을 함유하지 않는 편이 특히 바람직하다.
상기 피복층 또는 캡슐층은 (b)성분을, 피복층 또는 캡슐층의 총중량을 기준으로 해서 0.1 내지 50중량％의 양으로 함유할 수 있고, 0.1 내지 40중량％, 또는 1 내지 30중량％의 범위이어도 좋다.
상기 피복층 또는 캡슐층은 상기 (C)성분을, 피복층 또는 캡슐층의 총중량을 기준으로 해서 50 내지 90중량％의 양으로 함유할 수 있고, 50 내지 80중량％, 또는 50 내지 70중량％의 범위이어도 좋다.
상기 피복층 또는 캡슐층은 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐알코올 이외의 수용성 고분자, 착색제, 활택제 및 왁스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 더 함유하는 것이 바람직하다.
상기 수용성 고분자로서는 예를 들어, 히프로멜로오스(히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 등의 셀룰로오스계 유도체, 전분, 풀루란 등의 전분류, 폴리비닐피롤리돈 등의 수용성 비닐 유도체, 알긴산 나트륨, 아라비아 고무 분말, 젤라틴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히프로멜로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 수용성 비닐 유도체 및 전분류를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 히프로멜로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 수용성 비닐 유도체를 들 수 있고, 가장 바람직하게는 히프로멜로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 들 수 있다. 또한, 수용성 고분자 이외에, 장용성 고분자 또는 수불용성 고분자와 붕괴 보조제와의 혼합물을 함유해도 좋다. 장용성 고분자로서는 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(예를 들어, 상품명: 신에쓰 AQOAT, 신에쓰 가가꾸 고교), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등의 장용성 셀룰로오스 에스테르류, 메타크릴산 공중합체 L(예를 들어, 상품명: 유드라기트 L, 에보닉 데구사 재팬제), 메타크릴산 공중합체 LD(예를 들어, 상품명: 유드라기트 L30D-55, 에보닉 데구사 재팬제, 상품명: 폴리퀴드 PA30, 폴리퀴드 PA30-S, 산요 가세이사제, 상품명: 콜리코트 MAE30DP, 바스프(BASF)사제), 메타크릴산 공중합체 S(예를 들어, 상품명: 유드라기트 S, 유드라기트 S100, 유드라기트 FS30D, 에보닉 데구사 재팬제) 등의 장용성 아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다. 이들 고분자는 2종류 이상을 혼합하여 사용해도 좋다.
상기 수용성 고분자는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 것이 바람직하다. 상기 피복층 또는 캡슐층 중의 상기 수용성 고분자의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 피복층 또는 캡슐층의 총 중량을 기준으로 하여, 50 내지 99중량％가 통상이며, 바람직하게는 60 내지 95중량％이며, 보다 바람직하게는 70 내지 90중량％이다.
상기 착색제는 산화티타늄, 산화철, 산화아연, 타르 색소 및 레이크 색소로 이루어지는 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
산화철로서는 예를 들어, 흑색 산화철, 적색 삼산화 이철, 황색 삼산화 이철 등을 들 수 있다. 타르 색소로서는 예를 들어, 식용 황색 5호, 식용 청색 2호 등의 수용성 식용 타르 색소를 들 수 있다. 레이크 색소로서는 예를 들어, 황색 5호 알루미늄 레이크 등을 들 수 있다. 이들 중에서 2종 이상을 조합해서 사용해도 된다. 산화티타늄이 바람직하다. 상기 피복층 또는 캡슐층 중의 착색제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 피복층 또는 캡슐층의 총중량을 기준으로 하여, 1 내지 20중량％가 통상이며, 바람직하게는 3 내지 15중량％이며, 보다 바람직하게는 5 내지 10중량％이다.
활택제로서는 예를 들어, 스테아르산 칼슘, 모노스테아르산 글리세린, 팔미토스테아르산 글리세릴, 스테아르산 마그네슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 자당 지방산 에스테르, 스테아르산 아연, 스테아르산, 탈크 등을 들 수 있다. 이들 중에서 2종 이상을 조합해서 사용해도 된다. 탈크가 바람직하다. 상기 피복층 또는 캡슐층 중의 활택제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 피복층 또는 캡슐층의 총중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 20중량％가 통상이며, 바람직하게는 0.5 내지 15중량％이며, 보다 바람직하게는 1.0 내지 10중량％이다.
왁스로서는 예를 들어, 카르나우바 왁스, 밀랍, 스테아르산 등을 들 수 있다. 이들 중에서 2종 이상을 조합해서 사용해도 된다. 카르나우바 왁스가 바람직하다. 상기 피복층 또는 캡슐층 중의 왁스의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 피복층 또는 캡슐층의 총중량을 기준으로 하여, 0.01 내지 10중량％가 통상이며, 바람직하게는 0.05 내지 1중량％, 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.1중량％이다.
상기 피복층 또는 캡슐층은 (b)성분 이외의 가소제를 함유할 수 있다. 가소제의 종류는 특별히 한정되는 것은 아니고, 예를 들어 (B) 프로필렌 글리콜, 글리세린, 글리세릴 트리아세테이트, 아세틸시트르산 트리에틸, 세바스산 디부틸, 프탈산 디에틸, 피마자유, 산화프로필렌과 산화에틸렌과의 공중합체, 트리아세틴, 시트르산 트리에틸 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종(이하, 간단히 「(B)성분」이라고 칭하는 경우가 있음)을 사용할 수 있다.
본 발명의 고형 제제 중의 (A)성분의 경시적인 분해를 또한 회피 내지 감소하기 위해서는, 상기 코어가 상기 피복층 또는 캡슐층과 접촉하는 경우에는, 상기 피복층 또는 캡슐층은 (B)성분을 함유하지 않거나, 또는 함유한다고 해도 그 함량을 고형 제제의 총중량을 기준으로 해서 0.9중량％ 이하로 하는 것이 바람직하고, 0.8중량％ 이하가 보다 바람직하고, 0.6중량％ 이하가 보다 더 바람직하고, 0.4중량％ 이하가 또한 보다 바람직하고, 0.3중량％ 이하가 특히 바람직하다. 구체적으로는, 상기 코어가 상기 피복층 또는 캡슐층과 접촉하는 경우에는, 상기 피복층 또는 캡슐층은 (B)성분을, 피복층 또는 캡슐층의 총중량을 기준으로 해서, 예를 들어 0.1 내지 40중량％의 양으로 함유할 수 있고, 1 내지 35중량%가 바람직하고, 5 내지 10중량％가 보다 더 바람직하다.
상기 피복층 또는 캡슐층은 (B)성분 및 (b)성분 이외의 가소제를 함유하는 것이 바람직하다. 상기 가소제로서는 예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 등의 폴리소르베이트류 등을 들 수 있다. 상기 가소제의 양은 상기 피복층 또는 캡슐층의 총중량을 기준으로 하여, 예를 들어 1 내지 20중량％이며, 바람직하게는 3 내지 15중량％이며, 보다 바람직하게는 5 내지 10중량％이다.
상기 피복층 또는 캡슐층의 형성 방법은 특별히 한정되는 것은 아니나, 상기 코어가 상기 피복층 또는 캡슐층과 직접 접촉하는 경우에는, 하이 코터, 뉴 하이 코터, 아쿠아 코터(후로인트 산교제), 도리아 코터, 파우렉스 코터(파우렉스제) 등으로 대표되는 코팅 장치나, 당의 팬, 워스터(Wurster)형 코팅 장치 등을 사용하여, 상기 코어의 표면에 상기 피복층 또는 캡슐층을 직접 형성할 수 있다. 한편, 상기 코어가 상기 피복층 또는 캡슐층과 직접 접촉하지 않을 경우에는, 예를 들어 상기 코팅 장치를 사용해서 상기 코어 표면에 적어도 1개의 앞서 서술한 격리층을 형성한 후에, 마찬가지로, 상기 코팅 장치를 사용해서 당해 격리층 표면에 상기 피복층 또는 캡슐층을 형성할 수 있다. 또한, 상기 피복층 또는 캡슐층을 형성 후, 가습 등을 해서 구강 내 붕괴성을 더욱 향상시킬 수도 있다.
상기 피복층 또는 캡슐층의 형성 및 상기 격리층의 형성은 수계 코팅액을 사용해서 실시하는 것이 바람직하다. 상기 수계 코팅액이란, 상기 피복층 또는 캡슐층, 또는 상기 격리층의 구성 성분의 수계 분산액 또는 용액을 의미하고, 물, 또는 물/수용성 유기 용매의 혼합 용액을 매체로서 함유하는 코팅액을 의미한다.
수계 코팅액 내의 수분량은 각 성분의 종류 및 배합량, 나아가 수용성 유기 용매의 첨가량에 따라서 적절하게 설정되지만, 바람직한 수분량은 상기 피복층 또는 캡슐층, 또는 상기 격리층의 구성 성분 1중량부에 대하여, 예를 들어 5 내지 1000중량부이며, 바람직하게는 7 내지 100중량부, 보다 바람직하게는 8 내지 50중량부이다.
수계 코팅액 내에 첨가해도 좋은 수용성 유기 용매로서는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 특히 에탄올이 바람직하다. 수용성 유기 용매의 첨가량은 각 성분의 종류 및 배합량에 따라 다르지만, 물 1중량부에 대하여 0 내지 8.0중량부가 바람직하고, 0 내지 2.4중량부가 보다 바람직하고, 0 내지 1.3중량부, 또는 0 내지 0.4중량부가 더욱 바람직하다. 그 중에서도, 수용성 유기 용매는 첨가하지 않아 매체는 물만인 것이 특히 바람직하다. 여기서 매체는 물만이라는 것은 실질적으로 물만이라면 되고, 약간의(예를 들어, 물 1중량부에 대하여 0.03중량부 이하의) 유기 용제의 혼입은 허용된다.
본 발명에서는, 코팅 공정 중의 코팅 장치의 배기 온도가 30℃보다 높고, 또한 60℃보다 낮아지도록 온도 관리하는 것이 바람직하다. 여기서, 코팅 공정이란, 코어에 대한 코팅액의 스프레이 등에 의한 부여 공정이며, 이때, 급기 및 배기가 행하여진다. 상기 배기 온도는 바람직하게는 32℃ 이상 55℃ 이하이고, 보다 바람직하게는 35℃ 이상 45℃ 이하이다. 상기 배기 온도를 30℃ 이하 또는 60℃ 이상으로 하면, 피막의 박리가 발생하기 쉽고, 또한 거칠음이 커지는 등, 양호한 피막이 형성되지 않을 우려가 있다.
또는 본 발명에서는, 코팅 공정 중의 품온이 20℃보다 높고, 또한 56℃보다 낮아지도록 온도 관리하는 것이 바람직하다. 여기서, 코팅 공정 중의 품온이란, 코팅 공정 중의 상기 코어의 온도이다. 품온은 적외선식 온도계로 측정 가능하다. 상기 품온은 바람직하게는 25℃ 이상 50℃ 이하이고, 보다 바람직하게는 35℃ 이상 45℃ 이하이다. 상기 품온을, 20℃ 이하 또는 56℃ 이상으로 하면, 피막의 박리가 발생하기 쉽고, 또한 거칠음이 커지는 등, 양호한 피막이 형성되지 않을 우려가 있다.
배기 온도나 품온의 관리에 있어서, 배기 온도나 품온의 조절은 예를 들어, 급기 온도, 급기 풍량, 또는 코팅액의 부가 속도(스프레이 속도 등)를 조절함으로써 행할 수 있다. 특히 급기 온도를 조절하는 것에 의한 것이 바람직하다.
코팅액의 부가는 주가(注加)에 의해서도 스프레이에 의해서도 되지만, 스프레이가 바람직하다. 코팅은 예를 들어, 1kg의 소정(素錠)(250mg/정)을 하이 코터(후로인트 산교사) 등의 통기식 코팅 장치를 사용해서 스프레이 코팅할 경우, 송풍 온도를 배기온도 기준에 기초하여 설정하고, 풍량 1.5 내지 3.5m3/분, 스프레이 속도 5g/분 내지 50g/분으로 행할 수 있다.
본 발명의 고형 제제의 구체적인 구조는 특별히 한정되는 것은 아니고, 예를 들어 미립, 과립, 캡슐제, 정제의 어느 것이어도 되고, 정제일 경우에는, 분할을 용이하게 하기 위한 1 내지 2의 할선을 마련해도 된다. 또한, 정제의 형상은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 원형, 타원형(정원(正圓)을 제외한 모든 장원형(長圓形): 오벌(oval)형, 계란형, 타원 동형(胴形), 소판형(小判形) 등), 마름모꼴, 삼각형 등을 들 수 있다. 소위 이형정이어도 좋다. 할선의 형상은 평홈형, U자 홈형 또는 V자 홈형의 어느 것이어도 되고, 정제가 타원 형상인 경우에는, 단축을 따라 형성하는 것이 바람직하다.
본 발명의 고형 제제는 정제 또는 캡슐제인 것이 바람직하고, 정제로서는 필름 코팅정인 것이 보다 바람직하다.
상기 정제의 사이즈는 특별히 한정되는 것은 아니나, 대략 원기둥 형상인 경우에는, 당해 원기둥의 직경이 5 내지 11mm인 것이 바람직하고, 5 내지 10mm인 것이 보다 바람직하고, 5 내지 9mm인 것이 보다 더 바람직하다. 상기 정제가 이형정일 경우에는 당해 이형정의 최대 길이가 5 내지 11mm일 수 있고, 5 내지 10mm인 것이 보다 바람직하고, 5 내지 9mm인 것이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제2형태는 어떤 종류의 벤조티아(디아)제핀 유도체를 함유하는 고형 제제의 착색 방지 또는 착색 감소 방법이며,
상기 고형 제제에 (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 첨가하지 않거나, 또는
상기 고형 제제에 (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 첨가하는 경우에는, 상기 벤조티아(디아)제핀 유도체와 (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 격리하는 것을 특징으로 하는 방법이다.
상기 벤조티아(디아)제핀 유도체는 본 발명의 제1형태에서의 (A)성분과 동일하다. 따라서, 이하에 있어서는 (A)성분이라고 칭한다.
상기 (b) 폴리에틸렌 글리콜은 본 발명의 제1형태에서의 (b)성분과 동일하다. 따라서, 이하에 있어서는 (b)성분이라고 칭한다.
상기 (C) 폴리비닐알코올은 본 발명의 제1형태에서의 (C)성분과 동일하다. 따라서, 이하에 있어서는 (C)성분이라고 칭한다.
(A)성분과, (b)성분과 (C)성분의 조합이 격리되는 경우에는, 본 발명의 고형 제제에 함유되는 (b)성분 및/또는 (C)성분의 함량에 제한은 없다.
한편, (A)성분과, (b)성분 및 (C)성분의 조합이 격리되지 않을 경우, 즉, (A)성분과, (b)성분 및 (C)성분의 조합이 접촉 가능한 경우에는, 본 발명의 고형 제제 중에는 (b)성분 및 (C)성분의 조합은 배합되지 않는다. 또한, 여기에서의 「배합되지 않는」이란, 본 발명의 고형 제제 중에 실질적으로 배합되지 않는 것을 의미하고, 본 발명의 고형 제제의 착색이 회피 내지 감소되는 범위에서 미량의 (b)성분 및 (C)성분이 공존해도 된다. 구체적으로는, (A)성분과 (b)성분 및 (C)성분의 조합이 접촉 가능해도, 고형 제제의 총중량을 기준으로 해서 1.0중량％ 미만의 (b)성분이 존재해도 되고, 또한 0.1중량％ 미만, 나아가 0.01중량％ 미만의 (b)성분이 존재해도 된다. 또한, (A)성분과 (b)성분 및 (C)성분의 조합이 접촉 가능해도, 고형 제제의 총중량을 기준으로 해서 10중량％ 미만의 (C)성분이 존재해도 되고, 또한 5중량％ 미만의 (C)성분이 존재해도 되고, 나아가 1중량％ 미만의 (C)성분이 존재해도 된다.
본 발명의 제2형태에서의 고형 제제에는, 본 발명의 제1형태에서의 상기 설명이 적합하다. 따라서, 예를 들어 고형 제제 중의 (A)성분의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 고형 제제의 총중량을 기준으로 하여, 0.01 내지 50중량％일 수 있고, 0.05 내지 40중량%가 바람직하고, 0.1 내지 30중량％가 보다 바람직하고, 0.2 내지 20중량％가 보다 더 바람직하고, 0.5 내지 10중량％가 또한 보다 바람직하고, 0.8 내지 5중량％가 특히 바람직하다.
또한, 고형 제제 중의 (A)성분의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 0.1 내지 100mg일 수 있고, 0.3 내지 75mg이 바람직하고, 0.5 내지 50mg이 보다 바람직하고, 0.8 내지 30mg이 보다 더 바람직하고, 1 내지 20mg인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 의해, (A)성분을 함유하는 고형 제제 중의 당해 유도체를 안정화하는 것이 가능하게 되어, 안정화된 (A)성분을 함유하는 고형 제제를 제공할 수 있다.
상기 고형 제제 중의 (A)성분은 고온 및/또는 다습한 환경 하에서도 경시적으로 안정하다. 따라서, 본 발명의 고형 제제를 고온 및/또는 다습한 환경 하에서도 (A)성분의 불안정화에서 유래되는 고형 제제의 착색(특히 적 착색)의 발생을 회피 내지 감소할 수 있다. 특히, 본 발명의 고형 제제는 밀폐 환경 하에서 안정할 수 있다.
따라서, 본 발명에 의해 고형 제제를 장기간에 걸쳐서 보존하는 것이 가능하고, 또한 당해 고형 제제에 함유되는 (A)성분의 약효를 유지할 수 있다. 특히, 본 발명에 의해 (A)성분을 함유하는 고형 제제는 하계의 고온 다습한 환경 하에서도 안정하다.
본 발명은 특정한 벤조티아(디아)제핀 유도체를 함유하는 안정화된 고형 제제를 제공할 수 있다. 상기 특정한 벤조티아(디아)제핀 유도체는 IBAT 저해제로서 기능할 수 있으므로, 본 발명에 따른 고형 제제는 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 고베타 리포단백질혈증(고LDL), 고전-베타 리포단백질혈증(고VLDL), 고킬로미크론혈증, 저리포단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백질혈증 및 저알파 리포단백질혈증(저HDL) 등의 이지질혈성 증상 및 질환의 치료, 및 기능적 변비증 및 변비 우세 과민성 장증후군의 치료에 장기간에 걸쳐서 유용하다.
실시예
이하에 실시예 및 비교예를 나타내서 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예 등에 의해 한정되는 것은 아니다.
<참고예 1 내지 9>
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(엘로빅시바트)과 표 1에 나타내는 첨가제를 육안의 분량으로 1:1의 부피비가 되게 혼합하여, 참고예 3 내지 9의 혼합물을 얻었다. 단, 참고예 8 및 9에서는, 표 1에 나타내는 2종류의 첨가물을 1:1의 중량비로 혼합한 뒤에, 얻어진 혼합물과 엘로빅시바트를 육안의 분량으로 1:0.5의 부피비가 되게 혼합하였다. 참고예 3 내지 9의 혼합물, 및 참고예 1로서 엘로빅시바트만을, 또한 참고예 2로서 매크로골 6000만을, 60℃, 또한 75%의 상대 습도의 환경 하에서, 알루미늄 주머니에서 밀봉해 기밀 상태로 2주일 보존하였다. 보존 후의 참고예 1 내지 2 및 참고예 3 내지 9의 혼합물의 착색 유무를 육안으로 관찰하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure pct00016
표 1로부터 명백해진 바와 같이, 엘로빅시바트 단독(참고예 1) 또는 매크로골 6000 단독(참고예 2)에서는 착색이 보이지 않았다. 또한, 엘로빅시바트와, 폴리비닐알코올 부분 비누화물(참고예 3), 히프로멜로오스(참고예 4), 탈크(참고예 5) 또는 산화티타늄(참고예 6)과의 혼합물에서도 착색은 보이지 않았다.
한편, 엘로빅시바트, 폴리비닐알코올 부분 비누화물 및 매크로골 6000의 3성분계(참고예 9)에서는 엷은 핑크색의 착색이 발생하였다.
엘로빅시바트 및 매크로골 6000의 2성분계(참고예 7), 엘로빅시바트, 매크로골 6000 및 산화티타늄의 3성분계(참고예 8)에서는, 조금 담황색으로 착색했지만, 참고예 9와 같은 엷은 핑크색은 아니었다.
따라서, 엘로빅시바트 함유 제제에서의 적 착색의 원인은 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐알코올의 조합과 엘로빅시바트와의 접촉인 것을 알 수 있다.
<실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2>
결정 셀룰로오스(부형제), D-만니톨(부형제), 히프로멜로오스(결합제), 크로스카르멜로오스 나트륨(붕괴제), 경질 무수 규산(유동화제), 스테아르산 마그네슘(활택제) 및 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(엘로빅시바트)을 통상의 방법(주머니 혼합 또는 용기 회전식 혼합기로 혼합, 로터리식 타정기로 타정)으로 제정(製錠)하고, 엘로빅시바트(원약)를 5중량％의 농도로 함유하는 소정(素錠)(소정(素錠) 중량: 110mg 또는 320mg)을 얻었다.
정제수에 히프로멜로오스(코팅제) 또는 폴리비닐알코올 부분 비누화물(코팅제) 및 매크로골 6000(가소제)을 첨가하고, 용해할 때까지 잘 혼합하였다. 용해 후에 산화티타늄(착색제)을 첨가해 잘 혼합하고, 분산시켰다. 이 액을 필름 코팅액으로 하였다. 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2의 필름 코팅의 조성을 표 2에 나타내었다.
상기 소정(素錠)에 상기 필름 코팅액을 팬형 코팅기에서 분무하고, 실시예 1, 3, 비교예 1 및 비교예 2의 필름 코팅정을 얻었다.
한편, 정제수에 히프로멜로오스를 첨가하고, 용해할 때까지 잘 혼합하여, 차폐 코팅액으로 하였다. 소정(素錠)에 차폐 코팅액을 팬형 코팅기에서 분무하고, 차폐 코팅을 행하였다. 그 후, 차폐 코팅을 행한 정제에 상기 폴리비닐알코올을 함유한 필름 코팅액을 분무하여, 차폐 코팅층을 부여한 실시예 2 및 실시예 4의 필름 코팅정을 얻었다.
얻어진 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2의 필름 코팅정을, 알루미늄 주머니에서 밀봉해 기밀 상태로, 60℃, 또한 75%의 상대 습도의 환경 하에서 2주일 보존하였다. 보존 전후의 정제 외관을 관찰하여, 착색 상태를 평가하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure pct00017
표 2로부터 명백해진 바와 같이, 필름 코팅이 폴리비닐알코올 부분 비누화물 및 매크로골 6000을 모두 함유하고, 또한 당해 필름 코팅이 소정(素錠)에 접촉하는 비교예 1 및 비교예 2에서는 정제의 표면이 엷은 핑크색으로 착색되었다.
한편, 필름 코팅이 폴리비닐알코올 부분 비누화물 및 매크로골 6000을 모두 함유하지 않고, 또한 당해 필름 코팅이 소정에 접촉하는 실시예 1 및 실시예 3에서는 정제 표면의 적 착색은 보이지 않았다. 또한, 필름 코팅이 폴리비닐알코올 부분 비누화물을 매크로골 6000과 함께 함유하는 경우에도, 소정과 필름 코팅 사이에 차폐 코팅층을 형성한 실시예 2 및 실시예 4에서는 착색 억제가 가능하였다.

Claims (22)

  1. (A) 이하의 식(I) 또는 (I'):
    Figure pct00018

    [식 중:
    Rv 및 Rw는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    Rx 및 Ry는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rx 및 Ry의 한쪽은 수소 또는 C1-6 알킬이며, 그리고 다른 쪽은 히드록시 또는 C1-6 알콕시이며;
    Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-6 알킬S(O)a, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐아미노, 우레이드, N'-(C1-6 알킬)우레이드, N-(C1-6 알킬)우레이드, N',N'-(C1-6 알킬)2우레이드, N'-(C1-6 알킬)-N-(C1-6 알킬)우레이드, N',N'-(C1-6 알킬)2-N-(C1-6 알킬)우레이드, N-(C1-6 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6 알킬)2술파모일로부터 선택되고;
    v는 0 내지 5이며;
    R4 및 R5의 한쪽은 이하의 식(IA):
    Figure pct00019

    의 기이고;
    R3 및 R6, 및 R4 및 R5의 다른 쪽은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R3 및 R6, 및 R4 및 R5의 다른 쪽은 1개 또는 그보다 많은 R16에 의해 탄소에 있어서 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
    D는 -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- 또는 -CH(Ra)-이며; 여기에서, Ra는 수소 또는 C1-6 알킬이며, 그리고 b는 0 내지 2이며;
    환 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기에서, 환 A는 R17로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
    R7은 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기에서, R7은 R18로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
    R8은 수소 또는 C1-4 알킬이며;
    R9는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
    R10은 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기에서, R10은 R19로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
    R11은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸릴, Rc 및 Rd가 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rd) 또는 -P(O)(ORc)(Rd)이거나; 또는 R11은 이하의 식(IB):
    Figure pct00020

    의 기이고;
    식 중:
    X는 -N(Rq)-, -N(Rq)C(O)-, -O- 또는 -S(O)a-이며; 여기에서, a는 0 내지 2이며, 그리고 Rq는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
    R12는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
    R13 및 R14는 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 R23으로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, 상기 C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 R20으로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 독립적으로 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
    R15는 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸릴, Re 및 Rf가 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) 또는 -P(O)(ORe)(Rf)이거나; 또는 R15는 이하의 식(IC):
    Figure pct00021

    의 기이며;
    식 중:
    R24는 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R25는 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 R27로부터 선택되고; 여기에서, 상기 C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 R28로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 독립적으로 원한다면 치환될 수 있고;
    R26은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸릴, -P(O)(ORg)(ORh), -P(O)(OH)(ORg), -P(O)(OH)(Rg) 또는 -P(O)(ORg)(Rh)로부터 선택되고, 여기에서, Rg 및 Rh는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 1 내지 3이며; 여기에서, R13의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
    q는 0 내지 1이며;
    r은 0 내지 3이며; 여기에서, R14의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
    m은 0 내지 2이며; 여기에서, R10의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
    n은 1 내지 3이며; 여기에서, R7의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
    z는 0 내지 3이며; 여기에서, R25의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
    R16, R17 및 R18은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R16, R17 및 R18은 1개 또는 그보다 많은 R21에 의해 탄소에 있어서 독립적으로 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
    R19, R20, R23, R27 및 R28은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일, N,N-(C1-4 알킬)2술파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 술포, 술피노, 아미디노, 포스포노, -P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) 또는 -P(O)(ORa)(Rb)로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서, Ra 및 Rb는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R19, R20, R23, R27 및 R28은 1개 또는 그보다 많은 R22에 의해 탄소에 있어서 독립적으로 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
    R21 및 R22는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이드, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미드, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸 카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일 및 N,N-디메틸술파모일로부터 독립적으로 선택됨]
    의 화합물, 또는 그의 의약적으로 수용 가능한 염, 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물
    을 함유하고,
    (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 포함하지 않거나, 또는
    (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 포함하는 경우에는, 상기 (A)성분과 (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합이 격리되어 있는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고형 제제가
    적어도 1개의 코어, 및
    상기 코어의 적어도 일부를 포위하는 적어도 1개의 피복층 또는 캡슐층을 구비하고 있고,
    상기 피복층 또는 캡슐층이 (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 포함하지 않거나, 또는
    상기 피복층 또는 캡슐층이 (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 포함하는 경우에는, 상기 코어, 및 상기 피복층 또는 캡슐층 사이에 적어도 1개의 격리층을 구비하는, 고형 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 코어가 상기 (A)성분을 함유하는, 고형 제제.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 피복층 또는 캡슐층이 고형 제제의 총중량을 기준으로 해서 1 내지 20중량％의 비율로 존재하는, 고형 제제.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피복층 또는 캡슐층이, 상기 (b)성분을, 피복층 또는 캡슐층의 총중량을 기준으로 해서 0.1 내지 50중량％의 양으로 함유하는, 고형 제제.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피복층 또는 캡슐층이, 상기 (C)성분을, 피복층 또는 캡슐층의 총중량을 기준으로 해서 50 내지 90중량％의 양으로 함유하는, 고형 제제.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피복층 또는 캡슐층이 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐알코올 이외의 수용성 고분자, 착색제, 활택제 및 왁스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 더 함유하는, 고형 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 수용성 고분자가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인, 고형 제제.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 착색제가 산화티타늄, 산화철, 산화아연, 타르 색소 및 레이크 색소로 이루어지는 군에서 선택되는, 고형 제제.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활택제가 탈크인, 고형 제제.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 왁스가 카르나우바 왁스인, 고형 제제.
  12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 및 유동화제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 첨가제를 함유하는, 고형 제제.
  13. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 코팅정 또는 캡슐제인, 고형 제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (A)성분이
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
    으로 이루어지는 군에서 선택되는, 고형 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (A)성분이 엘로빅시바트(elobixibat)인, 고형 제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (A)성분의 함량이 고형 제제의 총중량을 기준으로 해서 0.01 내지 50중량％인, 고형 제제.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (A)성분의 함량이 1 내지 20mg인, 고형 제제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (b)성분의 평균 분자량이 200 내지 20000인, 고형 제제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 직경이 5 내지 11mm인 정제의 형태인, 고형 제제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 인간을 포함하는 온혈동물의 변비증 치료용 또는 예방용인, 고형 제제.
  21. 제20항에 있어서, 상기 변비증이 기능적 변비증 또는 변비 우세 과민성 장증후군인, 고형 제제.
  22. (A) 이하의 식(I) 또는 (I'):
    Figure pct00022

    [식 중:
    Rv 및 Rw는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    Rx 및 Ry는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rx 및 Ry의 한쪽은 수소 또는 C1-6 알킬이며, 그리고 다른 쪽은 히드록시 또는 C1-6 알콕시이며;
    Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-6 알킬S(O)a, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐아미노, 우레이드, N'-(C1-6 알킬)우레이드, N-(C1-6 알킬)우레이드, N',N'-(C1-6 알킬)2우레이드, N'-(C1-6 알킬)-N-(C1-6 알킬)우레이드, N',N'-(C1-6 알킬)2-N-(C1-6 알킬)우레이드, N-(C1-6 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6 알킬)2술파모일로부터 선택되고;
    v는 0 내지 5이며;
    R4 및 R5의 한쪽은 이하의 식(IA):
    Figure pct00023

    의 기이고;
    R3 및 R6, 및 R4 및 R5의 다른 쪽은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R3 및 R6, 및 R4 및 R5의 다른 쪽은 1개 또는 그보다 많은 R16에 의해 탄소에 있어서 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
    D는 -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- 또는 -CH(Ra)-이며; 여기에서, Ra는 수소 또는 C1-6 알킬이며, 그리고 b는 0 내지 2이며;
    환 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기에서, 환 A는 R17로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
    R7은 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기에서, R7은 R18로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
    R8은 수소 또는 C1-4 알킬이며;
    R9는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
    R10은 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기에서, R10은 R19로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 원한다면 치환되고;
    R11은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸릴, Rc 및 Rd가 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rd) 또는 -P(O)(ORc)(Rd)이거나; 또는 R11은 이하의 식(IB):
    Figure pct00024

    의 기이며;
    식 중:
    X는 -N(Rq)-, -N(Rq)C(O)-, -O- 또는 -S(O)a-이며; 여기에서, a는 0 내지 2이며, 그리고 Rq는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
    R12는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
    R13 및 R14는 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 R23으로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, 상기 C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 R20으로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 독립적으로 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
    R15는 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸릴, Re 및 Rf가 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) 또는 -P(O)(ORe)(Rf)이거나; 또는 R15는 이하의 식(IC):
    Figure pct00025

    의 기이며;
    식 중:
    R24는 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R25는 수소, C1-4 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 R27로부터 선택되고; 여기에서, 상기 C1-4 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 R28로부터 선택되는 1개 또는 그보다 많은 치환기에 의해 독립적으로 원한다면 치환될 수 있고;
    R26은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸릴, -P(O)(ORg)(ORh), -P(O)(OH)(ORg), -P(O)(OH)(Rg) 또는 -P(O)(ORg)(Rh)로부터 선택되고, 여기에서, Rg 및 Rh는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 1 내지 3이며; 여기에서, R13의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
    q는 0 내지 1이며;
    r은 0 내지 3이며; 여기에서, R14의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
    m은 0 내지 2이며; 여기에서, R10의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
    n은 1 내지 3이며; 여기에서, R7의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
    z는 0 내지 3이며; 여기에서, R25의 의의는 동일하거나 또는 상이할 수도 있고;
    R16, R17 및 R18은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4 알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R16, R17 및 R18은 1개 또는 그보다 많은 R21에 의해 탄소에 있어서 독립적으로 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
    R19, R20, R23, R27 및 R28은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-4 알킬S(O)a, C1-4 알콕시카르보닐, N-(C1-4 알킬)술파모일, N,N-(C1-4 알킬)2술파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 술포, 술피노, 아미디노, 포스포노, -P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) 또는 -P(O)(ORa)(Rb)로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서, Ra 및 Rb는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, R19, R20, R23, R27 및 R28은 1개 또는 그보다 많은 R22에 의해 탄소에 있어서 독립적으로 원한다면 치환되어 있을 수 있고;
    R21 및 R22는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이드, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미드, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸 카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일 및 N,N-디메틸술파모일로부터 독립적으로 선택됨]
    의 화합물, 또는 그의 의약적으로 수용 가능한 염, 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물을 함유하는 고형 제제의 착색 방지 또는 착색 감소 방법이며,
    상기 고형 제제에 (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 첨가하지 않거나, 또는
    상기 고형 제제에 (b)폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 첨가하는 경우에는, 상기 (A)성분과 (b) 폴리에틸렌 글리콜 및 (C) 폴리비닐알코올의 조합을 격리하는 것을 특징으로 하는 방법.
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Patent event code: PJ02011S01I

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

Appeal identifier: 2022101001217

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Free format text: TRIAL NUMBER: 2022101001217; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20220602

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PJ1301 Trial decision

Patent event code: PJ13011S01D

Patent event date: 20230523

Comment text: Trial Decision on Objection to Decision on Refusal

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

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Decision date: 20230523

Appeal identifier: 2022101001217

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