KR20170100547A - 살진균 활성을 갖는 피콜린아미드 - Google Patents

살진균 활성을 갖는 피콜린아미드 Download PDF

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케빈 지 메이어
유 루
브라이언 로이
데이비드 엠 존스
로날드 제이 힘스트라
제프리 비 에프
조나단 이 델로르베
카일 에이 데코르버
시니어 존 에프 다에우블
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 피콜린아미드 및 살진균제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

살진균 활성을 갖는 피콜린아미드 {PICOLINAMIDES WITH FUNGICIDAL ACTIVITY}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 12월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/098089, 2014년 12월 30일에 출원된 62/098097, 2015년 11월 13일에 출원된 62/255144 및 2015년 11월 13일에 출원된 62/255152를 우선권 주장하며, 이들은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
살진균제는 농업 관련 진균에 의해 유발되는 손상에 대해 식물을 보호 및/또는 치유하는 작용을 하는 천연 또는 합성 기원의 화합물이다. 일반적으로, 단일 살진균제가 모든 상황에서 유용하지는 않다. 따라서, 보다 우수한 성능을 가질 수 있고 사용하기에 보다 용이하며 보다 적은 비용의 살진균제를 생산하기 위한 연구가 진행 중이다.
본 개시내용은 피콜린아미드 및 살진균제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용의 화합물은 자낭균류, 담자균류, 불완전균류 및 난균류에 대한 보호를 제공할 수 있다.
본 개시내용의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다:
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
X는 수소 또는 C(O)R5이고;
Y는 수소, C(O)R5, 또는 Q이고;
Q는
Figure pct00002
이고;
R1은 CH2OCH3, 또는 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
R2는 메틸이고;
R3은 C(O)OCH3 또는 알킬, 알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
R4는 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
R5는 알콕시이고, 이는 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
R6은 수소 또는 알콕시로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
R7은 수소, -C(O)R9, 또는 -CH2OC(O)R9로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, 아릴, 할로, 알케닐, 또는 페녹시로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R10으로 임의로 치환되고;
R9는 알킬, 알콕시, 또는 아릴로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
R10은 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 할로아릴, 알케닐, 또는 알콕시로부터 선택되고;
R11은 수소 또는 메틸로부터 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 상기 기재된 화합물 및 식물학상 허용되는 담체 물질을 포함하는, 진균 공격을 방제 또는 예방하기 위한 살진균 조성물을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 살진균 유효량의 상기 기재된 화합물 중 1종 이상을 진균, 식물 및 식물에 인접한 구역 중 적어도 하나에 적용하는 단계를 포함하는, 식물에 대한 진균 공격을 방제 또는 예방하는 방법을 포함할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 용어가 그의 정의 내에 일반적 "R"-기를 포함할 수 있으며, 예를 들어 "용어 알콕시는 -OR 치환기를 지칭한다"는 것을 이해할 것이다. 또한, 하기 용어에 대한 정의 내에서, 이들 "R" 기는 예시의 목적을 위해 포함되며, 화학식 I에 대한 치환을 제한하거나 또는 이에 의해 제한되는 것으로 간주되지 않아야 하는 것으로 이해된다.
용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 포화 분지형, 비분지형 또는 시클릭 탄소 쇄를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 이소프로페닐, 이소부테닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 분지형, 비분지형 또는 시클릭 탄소 쇄를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 프로피닐, 부티닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 분지형 또는 비분지형 탄소 쇄를 지칭한다.
용어 "아릴"은 0개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족, 모노- 또는 비-시클릭을 지칭한다.
용어 "헤테로사이클"은 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족 또는 비-방향족 모노- 또는 비-시클릭 고리를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -OR 치환기를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 Cl, F, I 또는 Br, 또는 그의 임의의 조합으로 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I로 정의되는 1개 이상의 할로겐 원자를 지칭한다.
본 개시내용의 전반에 걸쳐, 화학식 I의 화합물에 대한 지칭은 또한 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 해석된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I은 또한 그의 염 또는 수화물을 포함하는 것으로 해석된다. 예시적인 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 및 히드로아이오다이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 달리 나타내지 않는 한, 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족되고 생성물이 여전히 살진균 활성을 나타내는 한 추가의 치환이 허용가능하다는 것을 이해한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 토양, 식물, 식물의 부분, 잎 및/또는 뿌리에 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 식물병원성 유기체에 의한 공격에 대한 식물의 보호 또는 식물병원성 유기체에 의해 감염된 식물의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
추가적으로, 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 식물학상 허용되는 담체 물질을 포함하는, 식물병원성 유기체에 의한 공격에 대한 식물의 보호 및/또는 식물병원성 유기체에 의해 감염된 식물의 치료에 유용한 조성물이다.
본 개시내용의 화합물은 임의의 다양한 공지된 기술에 의해 화합물로서 또는 화합물을 포함하는 제제로서 적용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 식물의 상업적 가치를 손상시키지 않으면서 다양한 진균의 방제를 위해 식물의 뿌리 또는 잎에 적용될 수 있다. 물질은 임의의 일반적으로 사용되는 제제 유형의 형태, 예를 들어 용액, 분진, 습윤성 분말, 유동성 농축물 또는 유화성 농축물로서 적용될 수 있다.
바람직하게는, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I의 화합물 중 1종 이상과 식물학상 허용되는 담체를 포함하는 제제의 형태로 적용된다. 농축된 제제는 적용을 위해 물 또는 다른 액체 중에 분산될 수 있거나, 또는 제제는 분진-유사 또는 과립상일 수 있으며, 이는 이어서 추가의 처리 없이 적용될 수 있다. 제제는 농업 화학 기술분야에서 통상적인 절차에 따라 제조될 수 있다.
본 개시내용은 화합물 중 1종 이상을 살진균제로서 전달 및 사용하기 위해 제제화시킬 수 있는 모든 비히클을 고려한다. 전형적으로, 제제는 수성 현탁액 또는 에멀젼으로서 적용된다. 이러한 현탁액 또는 에멀젼은 통상적으로 습윤성 분말로 공지된 고체; 또는 통상적으로 유화성 농축물, 수성 현탁액 또는 현탁 농축물로 공지된 액체인, 수용성, 수현탁성 또는 유화성 제제로부터 생산될 수 있다. 용이하게 인지되는 바와 같이, 이들 화합물에 첨가될 수 있으나 항진균제로서의 이들 화합물의 활성에 대한 유의한 방해 없이 목적하는 유용성을 생성하는 임의의 물질이 사용될 수 있다.
압축되어 수분산성 과립을 형성할 수 있는 습윤성 분말은 화학식 I의 화합물 중 1종 이상, 불활성 담체 및 계면활성제의 친밀한 혼합물을 포함한다. 습윤성 분말 중 화합물의 농도는 습윤성 분말의 총 중량에 기초하여 약 10 중량 퍼센트 내지 약 90 중량 퍼센트, 보다 바람직하게는 약 25 중량 퍼센트 내지 약 75 중량 퍼센트일 수 있다. 습윤성 분말 제제의 제조에서, 화합물은 임의의 미분된 고체, 예컨대 프로필라이트, 활석, 백악, 석고, 풀러토, 벤토나이트, 아타풀자이트, 전분, 카세인, 글루텐, 몬모릴로나이트 점토, 규조토, 정제된 실리케이트 등과 함께 배합될 수 있다. 이러한 작업에서, 미분된 담체 및 계면활성제는 전형적으로 화합물(들)과 함께 블렌딩되고 밀링된다.
화학식 I의 화합물의 유화성 농축물은 농축물의 총 중량에 기초하여 적합한 액체 중에 편리한 농도, 예컨대 약 1 중량 퍼센트 내지 약 50 중량 퍼센트의 화합물을 포함할 수 있다. 화합물은 수혼화성 용매 또는 수불혼화성 유기 용매 및 유화제의 혼합물인 불활성 담체 중에 용해될 수 있다. 농축물은 물 및 오일로 희석되어 수중유 에멀젼 형태의 분무 혼합물을 형성할 수 있다. 유용한 유기 용매는 방향족, 특히 석유의 고비점 나프탈렌 및 올레핀 부분, 예컨대 중질 방향족 나프타를 포함한다. 또한, 다른 유기 용매, 예를 들어 테르펜 용매 (로진 유도체 포함), 지방족 케톤, 예컨대 시클로헥사논, 및 복합 알콜, 예컨대 2-에톡시에탄올이 사용될 수 있다.
본원에서 유리하게 사용될 수 있는 유화제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 다양한 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽성 유화제, 또는 2종 이상의 유화제의 블렌드를 포함할 수 있다. 유화성 농축물을 제조하는데 유용한 비이온성 유화제의 예는 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 및 알킬 및 아릴 페놀, 지방족 알콜, 지방족 아민 또는 지방산과 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 에톡실화 알킬 페놀 및 폴리올 또는 폴리옥시알킬렌으로 가용화된 카르복실산 에스테르를 포함한다. 양이온성 유화제는 4급 암모늄 화합물 및 지방 아민 염을 포함한다. 음이온성 유화제는 알킬아릴 술폰산의 유용성 염 (예를 들어, 칼슘), 술페이트화 폴리글리콜 에테르의 유용성 염 및 포스페이트화 폴리글리콜 에테르의 적절한 염을 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 유화성 농축물을 제조하는데 사용될 수 있는 대표적인 유기 액체는 방향족 액체, 예컨대 크실렌, 프로필 벤젠 분획; 또는 혼합 나프탈렌 분획, 미네랄 오일, 치환된 방향족 유기 액체, 예컨대 디옥틸 프탈레이트; 케로센; 다양한 지방산의 디알킬 아미드, 특히 지방 글리콜 및 글리콜 유도체의 디메틸 아미드, 예컨대 디에틸렌 글리콜의 n-부틸 에테르, 에틸 에테르 또는 메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜의 메틸 에테르, 석유 분획 또는 탄화수소, 예컨대 미네랄 오일, 방향족 용매, 파라핀계 오일 등; 식물성 오일, 예컨대 대두 오일, 평지씨 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 해바라기씨 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 아마씨 오일, 팜 오일, 땅콩 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 유동 오일 등; 상기 식물성 오일의 에스테르 등이다. 2종 이상의 유기 액체의 혼합물이 또한 유화성 농축물의 제조에 사용될 수 있다. 유기 액체는 크실렌 및 프로필 벤젠 분획을 포함하며, 일부 경우에 크실렌이 가장 바람직하다. 표면-활성 분산제는 전형적으로 액체 제제로 화합물 중 1종 이상과 분산제의 합한 중량에 기초하여 0.1 내지 20 중량 퍼센트의 양으로 사용된다. 제제는 또한 다른 상용성 첨가제, 예를 들어 식물 성장 조절제 및 농업에서 사용되는 다른 생물학적 활성 화합물을 함유할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 총 중량에 기초하여 약 1 내지 약 50 중량 퍼센트 범위의 농도로 수성 비히클 중에 분산된 화학식 I의 1종 이상의 수불용성 화합물의 현탁액을 포함한다. 현탁액은 화합물 중 1종 이상을 미세하게 분쇄하고, 분쇄된 물질을 물 및 상기 논의된 것과 동일한 유형으로부터 선택된 계면활성제로 구성된 비히클 내로 격렬하게 혼합하여 제조된다. 다른 성분, 예컨대 무기 염 및 합성 또는 천연 검을 또한 첨가하여 수성 비히클의 밀도 및 점도를 증가시킬 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 토양에 적용하기에 특히 유용한 과립상 제제로서 적용될 수 있다. 과립상 제제는 일반적으로, 거칠게 분할된 불활성 물질, 예컨대 아타풀자이트, 벤토나이트, 규조토, 점토 또는 유사한 저렴한 물질로 전적으로 또는 대부분 이루어지는 불활성 담체 중에 분산된, 과립상 제제의 총 중량에 기초하여 약 0.5 내지 약 10 중량 퍼센트의 화합물(들)을 함유한다. 이러한 제제는 통상적으로 화합물을 적합한 용매 중에 용해시키고, 이를 약 0.5 내지 약 3 mm의 범위의 적절한 입자 크기로 예비형성된 과립상 담체에 적용함으로써 제조된다. 적합한 용매는 화합물이 실질적으로 또는 완전히 가용성인 용매이다. 또한, 이러한 제제는 담체 및 화합물 및 용매의 도우 또는 페이스트를 제조하고, 분쇄 및 건조시켜 목적하는 과립상 입자를 수득함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 분진은 분말화된 형태의 화합물 중 1종 이상을 적합한 분진성 농업용 담체, 예컨대, 예를 들어 카올린 점토, 분쇄된 화산암 등과 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 분진은 적합하게는 분진의 총 중량에 기초하여 약 1 내지 약 10 중량 퍼센트의 화합물을 함유할 수 있다.
제제는 표적 작물 및 유기체에 대한 화합물의 침착, 습윤화 및 침투를 증진시키기 위한 보조 계면활성제를 추가로 함유할 수 있다. 이들 보조 계면활성제는 제제의 성분으로서 또는 탱크 믹스로서 임의로 사용될 수 있다. 보조 계면활성제의 양은 물의 분무-부피에 기초하여 전형적으로 0.01 내지 1.0 부피 퍼센트, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 부피 퍼센트로 달라질 것이다. 적합한 보조 계면활성제는 에톡실화 노닐 페놀, 에톡실화 합성 또는 천연 알콜, 에스테르 또는 술포숙신산의 염, 에톡실화 유기실리콘, 에톡실화 지방 아민, 계면활성제와 미네랄 또는 식물성 오일, 작물 오일 농축물과의 블렌드 (미네랄 오일 (85%) + 유화제 (15%)); 노닐페놀 에톡실레이트; 벤질코코알킬디메틸 4급 암모늄 염; 석유 탄화수소, 알킬 에스테르, 유기 산 및 음이온성 계면활성제의 블렌드; C9 - C11 알킬폴리글리코시드; 포스페이트화 알콜 에톡실레이트; 천연 1급 알콜 (C12 - C16) 에톡실레이트; 디-sec-부틸페놀 EO-PO 블록 공중합체; 폴리실록산-메틸 캡; 노닐페놀 에톡실레이트 + 우레아 암모늄 니트레이트; 유화된 메틸화 종자 오일; 트리데실 알콜 (합성) 에톡실레이트 (8EO); 탈로우 아민 에톡실레이트 (15 EO); PEG (400) 디올레에이트-99를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 제제는 미국 특허 출원 일련 번호 11/495,228에 개시된 것과 같은 수중유 에멀젼을 포함할 수 있으며, 그의 개시내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
제제는 임의로 다른 살충 화합물을 함유하는 조합물을 포함할 수 있다. 이러한 추가의 살충 화합물은 적용을 위해 선택된 매질 중에서 본 개시내용의 화합물과 상용성이며 본 발명의 화합물의 활성에 길항성이 아닌 살진균제, 살곤충제, 제초제, 살선충제, 살응애제, 살절지동물제, 살박테리아제 또는 그의 조합일 수 있다. 따라서, 이러한 실시양태에서, 다른 살충 화합물은 동일하거나 상이한 살충 용도를 위한 보충 독성물질로서 사용된다. 조합물 중 화학식 I의 화합물 및 살충 화합물은 일반적으로 1:100 내지 100:1의 중량비로 존재할 수 있다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 다른 살진균제와 조합되어 살진균 혼합물 및 그의 상승작용적 혼합물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 살진균 화합물은 종종 1종 이상의 다른 살진균제와 함께 적용되어 보다 다양한 바람직하지 않은 질병을 방제한다. 다른 살진균제(들)와 함께 사용되는 경우에, 본원에서 청구된 화합물은 다른 살진균제(들)와 함께 제제화되거나, 다른 살진균제(들)와 함께 탱크-믹스되거나, 또는 다른 살진균제(들)와 함께 순차적으로 적용될 수 있다. 이러한 다른 살진균제는 2-(티오시아네이토메틸티오)-벤조티아졸, 2-페닐페놀, 8-히드록시퀴놀린 술페이트, 아메톡트라딘, 아미술브롬, 안티마이신, 암펠로미세스 퀴스쿠알리스(Ampelomyces quisqualis), 아자코나졸, 아족시스트로빈, 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실루스 서브틸리스 균주 QST713, 베날락실, 베노밀, 벤티아발리카르브-이소프로필, 벤질아미노벤젠-술포네이트 (BABS) 염, 비카르보네이트, 비페닐, 비스메르티아졸, 비테르타놀, 빅사펜, 블라스티시딘-S, 보락스, 보르도 혼합물, 보스칼리드, 브로무코나졸, 부피리메이트, 칼슘 폴리술피드, 캅타폴, 캅탄, 카르벤다짐, 카르복신, 카르프로파미드, 카르본, 클라자페논, 클로로네브, 클로로탈로닐, 클로졸리네이트, 코니오티리움 미니탄스(Coniothyrium minitans), 수산화구리, 옥탄산구리, 옥시염화구리, 황산구리, 황산구리 (삼염기성), 산화제1구리, 시아조파미드, 시플루페나미드, 시목사닐, 시프로코나졸, 시프로디닐, 다조메트, 데바카르브, 디암모늄 에틸렌비스-(디티오카르바메이트), 디클로플루아니드, 디클로로펜, 디클로시메트, 디클로메진, 디클로란, 디에토펜카르브, 디페노코나졸, 디펜조쿼트 이온, 디플루메토림, 디메토모르프, 디목시스트로빈, 디니코나졸, 디니코나졸-M, 디노부톤, 디노캅, 디페닐아민, 디티아논, 도데모르프, 도데모르프 아세테이트, 도딘, 도딘 유리 염기, 에디펜포스, 에네스트로빈, 에네스트로부린, 에폭시코나졸, 에타복삼, 에톡시퀸, 에트리디아졸, 파목사돈, 페나미돈, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜푸람, 펜헥사미드, 페녹사닐, 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜피라자민, 펜틴, 펜틴 아세테이트, 펜틴 히드록시드, 페르밤, 페림존, 플루아지남, 플루디옥소닐, 플루모르프, 플루오피콜리드, 플루오피람, 플루오로이미드, 플루옥사스트로빈, 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루술파미드, 플루티아닐, 플루톨라닐, 플루트리아폴, 플룩사피록사드, 폴페트, 포름알데히드, 포세틸, 포세틸-알루미늄, 푸베리다졸, 푸랄락실, 푸라메트피르, 구아자틴, 구아자틴 아세테이트, GY-81, 헥사클로로벤젠, 헥사코나졸, 히멕사졸, 이마잘릴, 이마잘릴 술페이트, 이미벤코나졸, 이미녹타딘, 이미녹타딘 트리아세테이트, 이미녹타딘 트리스(알베실레이트), 아이오도카르브, 이프코나졸, 이프펜피라졸론, 이프로벤포스, 이프로디온, 이프로발리카르브, 이소프로티올란, 이소피라잠, 이소티아닐, 카수가마이신, 카수가마이신 히드로클로라이드 수화물, 크레속심-메틸, 라미나린, 만코퍼, 만코제브, 만디프로파미드, 마네브, 메페녹삼, 메파니피림, 메프로닐, 멥틸-디노캅, 염화제2수은, 산화제2수은, 염화제1수은, 메탈락실, 메탈락실-M, 메탐, 메탐-암모늄, 메탐-칼륨, 메탐-소듐, 메트코나졸, 메타술포카르브, 아이오딘화메틸, 메틸 이소티오시아네이트, 메티람, 메토미노스트로빈, 메트라페논, 밀디오마이신, 미클로부타닐, 나밤, 니트로탈-이소프로필, 누아리몰, 옥틸리논, 오푸레이스, 올레산 (지방산), 오리사스트로빈, 옥사딕실, 옥신-구리, 옥스포코나졸 푸마레이트, 옥시카르복신, 페푸라조에이트, 펜코나졸, 펜시쿠론, 펜플루펜, 펜타클로로페놀, 펜타클로로페닐 라우레이트, 펜티오피라드, 페닐수은 아세테이트, 포스폰산, 프탈리드, 피콕시스트로빈, 폴리옥신 B, 폴리옥신, 폴리옥소림, 중탄산칼륨, 칼륨 히드록시퀴놀린 술페이트, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로시미돈, 프로파모카르브, 프로파모카르브 히드로클로라이드, 프로피코나졸, 프로피네브, 프로퀴나지드, 프로티오코나졸, 피라클로스트로빈, 피라메토스트로빈, 피라옥시스트로빈, 피라조포스, 피리벤카르브, 피리부티카르브, 피리페녹스, 피리메타닐, 피리오페논, 피로퀼론, 퀴노클라민, 퀴녹시펜, 퀸토젠, 레이노우트리아 사칼리넨시스(Reynoutria sachalinensis) 추출물, 세닥산, 실티오팜, 시메코나졸, 소듐 2-페닐페녹시드, 중탄산나트륨, 소듐 펜타클로로페녹시드, 스피록사민, 황, SYP-Z048, 타르 오일, 테부코나졸, 테부플로퀸, 테크나젠, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티플루자미드, 티오파네이트-메틸, 티람, 티아디닐, 톨클로포스-메틸, 톨릴플루아니드, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리아족시드, 트리시클라졸, 트리데모르프, 트리플록시스트로빈, 트리플루미졸, 트리포린, 트리티코나졸, 발리다마이신, 발리페날레이트, 발리페날, 빈클로졸린, 지네브, 지람, 족사미드, 칸디다 올레오필라(Candida oleophila), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum), 글리오클라디움(Gliocladium) 종, 플레비옵시스 기간테아(Phlebiopsis gigantea), 스트렙토미세스 그리세오비리디스(Streptomyces griseoviridis), 트리코더마(Trichoderma) 종, (RS)-N-(3,5-디클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-숙신이미드, 1,2-디클로로프로판, 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라플루오로아세톤 수화물, 1-클로로-2,4-디니트로나프탈렌, 1-클로로-2-니트로프로판, 2-(2-헵타데실-2-이미다졸린-1-일)에탄올, 2,3-디히드로-5-페닐-1,4-디티-인 1,1,4,4-테트라옥시드, 2-메톡시에틸수은 아세테이트, 2-메톡시에틸수은 클로라이드, 2-메톡시에틸수은 실리케이트, 3-(4-클로로페닐)-5-메틸로다닌, 4-(2-니트로프로프-1-에닐)페닐 티오시아네이트, 암프로필포스, 아닐라진, 아지티람, 바륨 폴리술피드, 바이엘 32394, 베노다닐, 벤퀴녹스, 벤탈루론, 벤자마크릴, 벤자마크릴-이소부틸, 벤자모르프, 비나파크릴, 비스(메틸수은) 술페이트, 비스(트리부틸주석) 옥시드, 부티오베이트, 카드뮴 칼슘 구리 아연 크로메이트 술페이트, 카르바모르프, CECA, 클로벤티아존, 클로라니포르메탄, 클로르페나졸, 클로르퀴녹스, 클림바졸, 구리 비스(3-페닐살리실레이트), 구리 아연 크로메이트, 쿠프라네브, 제2구리 히드라지늄 술페이트, 쿠프로밤, 시클라푸라미드, 시펜다졸, 시프로푸람, 데카펜틴, 디클론, 디클로졸린, 디클로부트라졸, 디메티리몰, 디녹톤, 디노술폰, 디노테르본, 디피리티온, 디탈림포스, 도디신, 드라족솔론, EBP, ESBP, 에타코나졸, 에템, 에티림, 페나미노술프, 페나파닐, 페니트로판, 플루오트리마졸, 푸르카르바닐, 푸르코나졸, 푸르코나졸-시스, 푸르메시클록스, 푸로파네이트, 글리오딘, 그리세오풀빈, 할라크리네이트, 허큘레스 3944, 헥실티오포스, ICIA0858, 이소팜포스, 이소발레디온, 메베닐, 메카르빈지드, 메타족솔론, 메트푸록삼, 메틸수은 디시안디아미드, 메트술포박스, 밀네브, 뮤코염소산 무수물, 미클로졸린, N-3,5-디클로로페닐-숙신이미드, N-3-니트로페닐이타콘이미드, 나타마이신, N-에틸메르쿠리오-4-톨루엔술폰아닐리드, 니켈 비스(디메틸디티오카르바메이트), OCH, 페닐수은 디메틸디티오카르바메이트, 페닐수은 니트레이트, 포스디펜, 프로티오카르브; 프로티오카르브 히드로클로라이드, 피라카르볼리드, 피리디니트릴, 피록시클로르, 피록시푸르, 퀴나세톨; 퀴나세톨 술페이트, 퀴나자미드, 퀸코나졸, 라벤자졸, 살리실아닐리드, SSF-109, 술트로펜, 테코람, 티아디플루오르, 티시오펜, 티오클로르펜핌, 티오파네이트, 티오퀴녹스, 티옥시미드, 트리아미포스, 트리아리몰, 트리아즈부틸, 트리클라미드, 우르바시드, 자릴아미드, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
추가적으로, 본원에 기재된 화합물은 적용을 위해 선택된 매질 중에서 본 개시내용의 화합물과 상용성이며 본 발명의 화합물의 활성에 길항성이 아닌 살곤충제, 살선충제, 살응애제, 살절지동물제, 살박테리아제 또는 그의 조합을 포함한 다른 살충제와 조합되어 살충 혼합물 및 그의 상승작용적 혼합물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 살진균 화합물은 1종 이상의 다른 살충제와 함께 적용되어 보다 다양한 바람직하지 않은 해충을 방제할 수 있다. 다른 살충제와 함께 사용되는 경우에, 본원에서 청구된 화합물은 다른 살충제(들)와 함께 제제화되거나, 다른 살충제(들)와 함께 탱크-믹스되거나, 또는 다른 살충제(들)와 함께 순차적으로 적용될 수 있다. 전형적 살곤충제는 1,2-디클로로프로판, 아바멕틴, 아세페이트, 아세타미프리드, 아세티온, 아세토프롤, 아크리나트린, 아크릴로니트릴, 알라니카르브, 알디카르브, 알독시카르브, 알드린, 알레트린, 알로사미딘, 알릭시카르브, 알파-시페르메트린, 알파-엑디손, 알파-엔도술판, 아미디티온, 아미노카르브, 아미톤, 아미톤 옥살레이트, 아미트라즈, 아나바신, 아티다티온, 아자디라크틴, 아자메티포스, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 아조토에이트, 바륨 헥사플루오로실리케이트, 바르트린, 벤디오카르브, 벤푸라카르브, 벤술탑, 베타-시플루트린, 베타-시페르메트린, 비펜트린, 비오알레트린, 비오에타노메트린, 비오페르메트린, 비스트리플루론, 보락스, 붕산, 브롬펜빈포스, 브로모시클렌, 브로모-DDT, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 부펜카르브, 부프로페진, 부타카르브, 부타티오포스, 부토카르복심, 부토네이트, 부톡시카르복심, 카두사포스, 비산칼슘, 칼슘 폴리술피드, 캄페클로르, 카르바놀레이트, 카르바릴, 카르보푸란, 이황화탄소, 사염화탄소, 카르보페노티온, 카르보술판, 카르탑, 카르탑 히드로클로라이드, 클로란트라닐리프롤, 클로르비시클렌, 클로르단, 클로르데콘, 클로르디메포름, 클로르디메포름 히드로클로라이드, 클로르에톡시포스, 클로르페나피르, 클로르펜빈포스, 클로르플루아주론, 클로르메포스, 클로로포름, 클로로피크린, 클로르폭심, 클로르프라조포스, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 클로르티오포스, 크로마페노지드, 시네린 I, 시네린 II, 시네린, 시스메트린, 클로에토카르브, 클로산텔, 클로티아니딘, 아세토아비산구리, 비산구리, 나프텐산구리, 올레산구리, 쿠마포스, 쿠미토에이트, 크로타미톤, 크로톡시포스, 크루포메이트, 크리올라이트, 시아노펜포스, 시아노포스, 시안토에이트, 시안트라닐리프롤, 시클레트린, 시클로프로트린, 시플루트린, 시할로트린, 시페르메트린, 시페노트린, 시로마진, 시티오에이트, DDT, 데카르보푸란, 델타메트린, 데메피온, 데메피온-O, 데메피온-S, 데메톤, 데메톤-메틸, 데메톤-O, 데메톤-O-메틸, 데메톤-S, 데메톤-S-메틸, 데메톤-S-메틸술폰, 디아펜티우론, 디알리포스, 규조토, 디아지논, 디캅톤, 디클로펜티온, 디클로르보스, 디크레실, 디크로토포스, 디시클라닐, 디엘드린, 디플루벤주론, 딜로르, 디메플루트린, 디메폭스, 디메탄, 디메토에이트, 디메트린, 디메틸빈포스, 디메틸란, 디넥스, 디넥스-디클렉신, 디노프로프, 디노삼, 디노테푸란, 디오페놀란, 디옥사벤조포스, 디옥사카르브, 디옥사티온, 디술포톤, 디티크로포스, d-리모넨, DNOC, DNOC-암모늄, DNOC-칼륨, DNOC-소듐, 도라멕틴, 엑디스테론, 에마멕틴, 에마멕틴 벤조에이트, EMPC, 엠펜트린, 엔도술판, 엔도티온, 엔드린, EPN, 에포페노난, 에프리노멕틴, 에스데팔레트린, 에스펜발레레이트, 에타포스, 에티오펜카르브, 에티온, 에티프롤, 에토에이트-메틸, 에토프로포스, 에틸 포르메이트, 에틸-DDD, 에틸렌 디브로마이드, 에틸렌 디클로라이드, 에틸렌 옥시드, 에토펜프록스, 에트림포스, EXD, 팜푸르, 페나미포스, 페나자플로르, 펜클로르포스, 페네타카르브, 펜플루트린, 페니트로티온, 페노부카르브, 페녹사크림, 페녹시카르브, 펜피리트린, 펜프로파트린, 펜술포티온, 펜티온, 펜티온-에틸, 펜발레레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플루벤디아미드, 플루코푸론, 플루시클록수론, 플루시트리네이트, 플루페네림, 플루페녹수론, 플루펜프록스, 플루발리네이트, 포노포스, 포르메타네이트, 포르메타네이트 히드로클로라이드, 포르모티온, 포름파라네이트, 포름파라네이트 히드로클로라이드, 포스메틸란, 포스피레이트, 포스티에탄, 푸라티오카르브, 푸레트린, 감마-시할로트린, 감마-HCH, 할펜프록스, 할로페노지드, HCH, HEOD, 헵타클로르, 헵테노포스, 헤테로포스, 헥사플루무론, HHDN, 히드라메틸논, 시안화수소, 히드로프렌, 히퀸카르브, 이미다클로프리드, 이미프로트린, 인독사카르브, 아이오도메탄, IPSP, 이사조포스, 이소벤잔, 이소카르보포스, 이소드린, 이소펜포스, 이소펜포스-메틸, 이소프로카르브, 이소프로티올란, 이소티오네이트, 이속사티온, 이베르멕틴, 자스몰린 I, 자스몰린 II, 조드펜포스, 유충 호르몬 I, 유충 호르몬 II, 유충 호르몬 III, 켈레반, 키노프렌, 람다-시할로트린, 비산납, 레피멕틴, 렙토포스, 린단, 리림포스, 루페누론, 리티다티온, 말라티온, 말로노벤, 마지독스, 메카르밤, 메카르폰, 메나존, 메포스폴란, 염화제1수은, 메술펜포스, 메타플루미존, 메타크리포스, 메타미도포스, 메티다티온, 메티오카르브, 메토크로토포스, 메토밀, 메토프렌, 메톡시클로르, 메톡시페노지드, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 메토플루트린, 메톨카르브, 메톡사디아존, 메빈포스, 멕사카르베이트, 밀베멕틴, 밀베마이신 옥심, 미파폭스, 미렉스, 몰로술탑, 모노크로토포스, 모노메히포, 모노술탑, 모르포티온, 목시덱틴, 나프탈로포스, 날레드, 나프탈렌, 니코틴, 니플루리디드, 니텐피람, 니티아진, 니트릴라카르브, 노발루론, 노비플루무론, 오메토에이트, 옥사밀, 오시데메톤-메틸, 옥시데프로포스, 옥시디술포톤, 파라-디클로로벤젠, 파라티온, 파라티온-메틸, 펜플루론, 펜타클로로페놀, 페르메트린, 펜캅톤, 페노트린, 펜토에이트, 포레이트, 포살론, 포스폴란, 포스메트, 포스니클로르, 포스파미돈, 포스핀, 폭심, 폭심-메틸, 피리메타포스, 피리미카르브, 피리미포스-에틸, 피리미포스-메틸, 아비산칼륨, 티오시안산칼륨, pp'-DDT, 프랄레트린, 프레코센 I, 프레코센 II, 프레코센 III, 프리미도포스, 프로페노포스, 프로플루랄린, 프로마실, 프로메카르브, 프로파포스, 프로페탐포스, 프로폭수르, 프로티다티온, 프로티오포스, 프로토에이트, 프로트리펜부트, 피라클로포스, 피라플루프롤, 피라조포스, 피레스메트린, 피레트린 I, 피레트린 II, 피레트린, 피리다벤, 피리달릴, 피리다펜티온, 피리플루퀴나존, 피리미디펜, 피리미테이트, 피리프롤, 피리프록시펜, 콰시아, 퀴날포스, 퀴날포스-메틸, 퀴노티온, 라폭사니드, 레스메트린, 로테논, 리아니아, 사바딜라, 쉬라단, 셀라멕틴, 실라플루오펜, 실리카 겔, 아비산나트륨, 플루오린화나트륨, 소듐 헥사플루오로실리케이트, 티오시안산나트륨, 소파미드, 스피네토람, 스피노사드, 스피로메시펜, 스피로테트라마트, 술코푸론, 술코푸론-소듐, 술플루라미드, 술포텝, 술폭사플로르, 술푸릴 플루오라이드, 술프로포스, 타우-플루발리네이트, 타짐카르브, TDE, 테부페노지드, 테부펜피라드, 테부피림포스, 테플루벤주론, 테플루트린, 테메포스, TEPP, 테랄레트린, 테르부포스, 테트라클로로에탄, 테트라클로르빈포스, 테트라메트린, 테트라메틸플루트린, 세타-시페르메트린, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티크로포스, 티오카르복심, 티오시클람, 티오시클람 옥살레이트, 티오디카르브, 티오파녹스, 티오메톤, 티오술탑, 티오술탑-이나트륨, 티오술탑-일나트륨, 투린기엔신, 톨펜피라드, 트랄로메트린, 트랜스플루트린, 트랜스페르메트린, 트리아라텐, 트리아자메이트, 트리아조포스, 트리클로르폰, 트리클로르메타포스-3, 트리클로로나트, 트리페노포스, 트리플루무론, 트리메타카르브, 트리프렌, 바미도티온, 바닐리프롤, XMC, 크실릴카르브, 제타-시페르메트린, 졸라프로포스, 및 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가적으로, 본원에 기재된 화합물은 적용을 위해 선택된 매질 중에서 본 개시내용의 화합물과 상용성이며 본 발명의 화합물의 활성에 길항성이 아닌 제초제와 조합되어 살충 혼합물 및 그의 상승작용적 혼합물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 살진균 화합물은 1종 이상의 제초제와 함께 적용되어 매우 다양한 바람직하지 않은 식물을 방제할 수 있다. 제초제와 함께 사용되는 경우에, 본원에서 청구된 화합물은 제초제(들)와 함께 제제화되거나, 제초제(들)와 함께 탱크-믹스되거나, 또는 제초제(들)와 함께 순차적으로 적용될 수 있다. 전형적인 제초제는 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; 아세토클로르, 아시플루오르펜, 아클로니펜, 아크롤레인, 알라클로르, 알리도클로르, 알록시딤, 알릴 알콜, 알로락, 아메트리디온, 아메트린, 아미부진, 아미카르바존, 아미도술푸론, 아미노시클로피라클로르, 아미노피랄리드, 아미프로포스-메틸, 아미트롤, 술팜산암모늄, 아닐로포스, 아니수론, 아술람, 아트라톤, 아트라진, 아자페니딘, 아짐술푸론, 아지프로트린, 바르반, BCPC, 베플루부타미드, 베나졸린, 벤카르바존, 벤플루랄린, 벤푸레세이트, 벤술푸론, 벤술리드, 벤타존, 벤자독스, 벤즈펜디존, 벤지프람, 벤조비시클론, 벤조페납, 벤조플루오르, 벤조일프로프, 벤즈티아주론, 비시클로피론, 비페녹스, 빌라나포스, 비스피리박, 보락스, 브로마실, 브로모보닐, 브로모부티드, 브로모페녹심, 브로목시닐, 브롬피라존, 부타클로르, 부타페나실, 부타미포스, 부테나클로르, 부티다졸, 부티우론, 부트랄린, 부트록시딤, 부투론, 부틸레이트, 카코딜산, 카펜스트롤, 염소산칼슘, 칼슘 시안아미드, 캄벤디클로르, 카르바술람, 카르베타미드, 카르복사졸, 클로르프로카르브, 카르펜트라존, CDEA, CEPC, 클로메톡시펜, 클로람벤, 클로라노크릴, 클로라지포프, 클로라진, 클로르브로무론, 클로르부팜, 클로레투론, 클로르페낙, 클로르펜프로프, 클로르플루라졸, 클로르플루레놀, 클로리다존, 클로리무론, 클로르니트로펜, 클로로폰, 클로로톨루론, 클로록수론, 클로록시닐, 클로르프로팜, 클로르술푸론, 클로르탈, 클로르티아미드, 시니돈-에틸, 신메틸린, 시노술푸론, 시스아닐리드, 클레토딤, 클리오디네이트, 클로디나포프, 클로포프, 클로마존, 클로메프로프, 클로프로프, 클로프록시딤, 클로피랄리드, 클로란술람, CMA, 황산구리, CPMF, CPPC, 크레다진, 크레졸, 쿠밀루론, 시아나트린, 시아나진, 시클로에이트, 시클로술파무론, 시클록시딤, 시클루론, 시할로포프, 시페르쿼트, 시프라진, 시프라졸, 시프로미드, 다이무론, 달라폰, 다조메트, 델라클로르, 데스메디팜, 데스메트린, 디-알레이트, 디캄바, 디클로베닐, 디클로랄우레아, 디클로르메이트, 디클로르프로프, 디클로르프로프-P, 디클로포프, 디클로술람, 디에탐쿼트, 디에타틸, 디페노펜텐, 디페녹수론, 디펜조쿼트, 디플루페니칸, 디플루펜조피르, 디메푸론, 디메피페레이트, 디메타클로르, 디메타메트린, 디메테나미드, 디메테나미드-P, 디멕사노, 디미다존, 디니트라민, 디노페네이트, 디노프로프, 디노삼, 디노세브, 디노테르브, 디페나미드, 디프로페트린, 디쿼트, 디술, 디티오피르, 디우론, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, 에글리나진, 엔도탈, 에프로나즈, EPTC, 에르본, 에스프로카르브, 에탈플루랄린, 에타메트술푸론, 에티디무론, 에티올레이트, 에토푸메세이트, 에톡시펜, 에톡시술푸론, 에티노펜, 에트니프로미드, 에토벤자니드, EXD, 페나술람, 페노프로프, 페녹사프로프, 페녹사프로프-P, 페녹사술폰, 펜테라콜, 펜티아프로프, 펜트라자미드, 페누론, 황산제1철, 플람프로프, 플람프로프-M, 플라자술푸론, 플로라술람, 플루아지포프, 플루아지포프-P, 플루아졸레이트, 플루카르바존, 플루세토술푸론, 플루클로랄린, 플루페나세트, 플루페니칸, 플루펜피르, 플루메트술람, 플루메진, 플루미클로락, 플루미옥사진, 플루미프로핀, 플루오메투론, 플루오로디펜, 플루오로글리코펜, 플루오로미딘, 플루오로니트로펜, 플루오티우론, 플루폭삼, 플루프로파실, 플루프로파네이트, 플루피르술푸론, 플루리돈, 플루로클로리돈, 플루록시피르, 플루르타몬, 플루티아세트, 포메사펜, 포람술푸론, 포사민, 푸릴옥시펜, 글루포시네이트, 글루포시네이트-P, 글리포세이트, 할로사펜, 할로술푸론, 할록시딘, 할록시포프, 할록시포프-P, 헥사클로로아세톤, 헥사플루레이트, 헥사지논, 이마자메타벤즈, 이마자목스, 이마자픽, 이마자피르, 이마자퀸, 이마제타피르, 이마조술푸론, 인다노판, 인다지플람, 아이오도보닐, 아이오도메탄, 아이오도술푸론, 이옥시닐, 이파진, 이프펜카르바존, 이프리미담, 이소카르바미드, 이소실, 이소메티오진, 이소노루론, 이소폴리네이트, 이소프로팔린, 이소프로투론, 이소우론, 이속사벤, 이속사클로르톨, 이속사플루톨, 이속사피리포프, 카르부틸레이트, 케토스피라독스, 락토펜, 레나실, 리누론, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-티오에틸, MCPB, 메코프로프, 메코프로프-P, 메디노테르브, 메페나세트, 메플루이디드, 메소프라진, 메소술푸론, 메소트리온, 메탐, 메타미포프, 메타미트론, 메타자클로르, 메타조술푸론, 메트플루라존, 메타벤즈티아주론, 메탈프로팔린, 메타졸, 메티오벤카르브, 메티오졸린, 메티우론, 메토메톤, 메토프로트린, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸딤론, 메토벤주론, 메토브로무론, 메톨라클로르, 메토술람, 메톡수론, 메트리부진, 메트술푸론, 몰리네이트, 모날리드, 모니소우론, 모노클로로아세트산, 모노리누론, 모누론, 모르팜쿼트, MSMA, 나프로아닐리드, 나프로파미드, 나프탈람, 네부론, 니코술푸론, 니피라클로펜, 니트랄린, 니트로펜, 니트로플루오르펜, 노르플루라존, 노루론, OCH, 오르벤카르브, 오르토-디클로로벤젠, 오르토술파무론, 오리잘린, 옥사디아르길, 옥사디아존, 옥사피라존, 옥사술푸론, 옥사지클로메폰, 옥시플루오르펜, 파라플루론, 파라쿼트, 페불레이트, 펠라르곤산, 펜디메탈린, 페녹스술람, 펜타클로로페놀, 펜타노클로르, 펜톡사존, 퍼플루이돈, 페톡사미드, 펜이소팜, 펜메디팜, 펜메디팜-에틸, 페노벤주론, 페닐수은 아세테이트, 피클로람, 피콜리나펜, 피녹사덴, 피페로포스, 아비산칼륨, 아지드화칼륨, 시안산칼륨, 프레틸라클로르, 프리미술푸론, 프로시아진, 프로디아민, 프로플루아졸, 프로플루랄린, 프로폭시딤, 프로글리나진, 프로메톤, 프로메트린, 프로파클로르, 프로파닐, 프로파퀴자포프, 프로파진, 프로팜, 프로피소클로르, 프로폭시카르바존, 프로피리술푸론, 프로피자미드, 프로술팔린, 프로술포카르브, 프로술푸론, 프록산, 프리나클로르, 피다논, 피라클로닐, 피라플루펜, 피라술포톨, 피라졸리네이트, 피라조술푸론, 피라족시펜, 피리벤족심, 피리부티카르브, 피리클로르, 피리다폴, 피리데이트, 피리프탈리드, 피리미노박, 피리미술판, 피리티오박, 피록사술폰, 피록스술람, 퀸클로락, 퀸메락, 퀴노클라민, 퀴논아미드, 퀴잘로포프, 퀴잘로포프-P, 로데타닐, 림술푸론, 사플루페나실, S-메톨라클로르, 세부틸라진, 세크부메톤, 세톡시딤, 시두론, 시마진, 시메톤, 시메트린, SMA, 아비산나트륨, 아지드화나트륨, 소듐 클로레이트, 술코트리온, 술팔레이트, 술펜트라존, 술포메투론, 술포술푸론, 황산, 술글리카핀, 스웨프, TCA, 테부탐, 테부티우론, 테푸릴트리온, 템보트리온, 테프랄록시딤, 테르바실, 테르부카르브, 테르부클로르, 테르부메톤, 테르부틸라진, 테르부트린, 테트라플루론, 테닐클로르, 티아자플루론, 티아조피르, 티디아지민, 티디아주론, 티엔카르바존-메틸, 티펜술푸론, 티오벤카르브, 티오카르바질, 티오클로림, 토프라메존, 트랄콕시딤, 트리아파몬, 트리-알레이트, 트리아술푸론, 트리아지플람, 트리베누론, 트리캄바, 트리클로피르, 트리디판, 트리에타진, 트리플록시술푸론, 트리플루랄린, 트리플루술푸론, 트리포프, 트리포프심, 트리히드록시트리아진, 트리메투론, 트리프로핀단, 트리탁, 트리토술푸론, 베르놀레이트, 및 크실라클로르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 진균 공격을 방제 또는 예방하는 방법이다. 이 방법은 살진균 유효량의 화학식 I의 화합물 중 1종 이상을 토양, 식물, 뿌리, 잎, 진균의 생육지 또는 침입이 예방되어야 하는 생육지에 적용하는 것 (예를 들어 곡류 또는 포도 식물에 적용하는 것)을 포함한다. 화합물은 낮은 식물독성을 나타내면서 살진균 수준에서의 다양한 식물의 처리에 적합하다. 화합물은 보호제 및/또는 박멸제 방식 둘 다에서 유용할 수 있다.
화합물은 특히 농업 용도에 유의한 살진균 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 많은 화합물이 농업 작물 및 원예 식물과 함께 사용하기에 특히 효과적이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 진균에 대한 화합물의 효능이 살진균제로서의 화합물의 일반적 유용성을 확립한다는 것을 이해할 것이다.
화합물은 진균 병원체에 대해 광범위한 활성을 갖는다. 예시적인 병원체는 밀 잎무늬병 (지모세프토리아 트리티시(Zymoseptoria tritici)), 밀 갈색녹병 (푹시니아 트리티시나(Puccinia triticina)), 밀 줄녹병 (푹시니아 스트리이포르미스(Puccinia striiformis)), 사과 흑성병 (벤투리아 이나에쿠알리스(Venturia inaequalis)), 포도덩굴 흰가루병 (운시눌라 네카토르(Uncinula necator)), 보리 갈색잎마름병 (린코스포리움 세칼리스(Rhynchosporium secalis)), 도열병 (피리쿨라리아 오리자에(Pyricularia oryzae)), 대두 녹병 (파코프소라 파키리지(Phakopsora pachyrhizi)), 밀 껍질마름병 (렙토스파에리아 노도룸(Leptosphaeria nodorum)), 밀 흰가루병 (블루메리아 그라미니스 분화형 트리티시(Blumeria graminis f. sp. tritici)), 보리 흰가루병 (블루메리아 그라미니스 분화형 호르데이(Blumeria graminis f. sp. hordei)), 오이 흰가루병 (에리시페 시코라세아룸(Erysiphe cichoracearum)), 오이 탄저병 (콜레토트리쿰 라게나리움(Colletotrichum lagenarium)), 사탕무 점무늬병 (세르코스포라 베티콜라(Cercospora beticola), 토마토 하역병 (알테르나리아 솔라니(Alternaria solani)), 및 보리 점무늬병 (코클리오볼루스 사티부스(Cochliobolus sativus))을 유발하는 작용제를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 적용될 활성 물질의 정확한 양은 적용되는 구체적 활성 물질 뿐만 아니라 목적하는 특정한 작용, 방제될 진균 종 및 그의 성장 단계, 뿐만 아니라 화합물과 접촉될 식물의 부분 또는 다른 생성물에 따라 좌우된다. 따라서, 모든 화합물 및 그를 함유하는 제제는 유사한 농도에서 또는 동일한 진균 종에 대해 동등하게 효과적이지 않을 수 있다.
화합물은 식물에서 질병-억제 및 식물학상 허용되는 양으로 사용하기에 효과적이다. 용어 "질병-억제 및 식물학상 허용되는 양"은 방제가 요구되는 식물 질병을 사멸시키거나 억제하기는 하지만 식물에 대해 유의하게 독성은 아닌 화합물의 양을 지칭한다. 이 양은 일반적으로 약 0.1 내지 약 1000 ppm (백만분율), 바람직하게는 1 내지 500 ppm일 것이다. 요구되는 화합물의 정확한 농도는 방제될 진균성 질병, 사용되는 제제의 유형, 적용 방법, 특정한 식물 종, 기후 조건 등에 따라 달라진다. 적합한 적용률은 전형적으로 약 0.10 내지 약 4 파운드/에이커 (약 0.01 내지 0.45 제곱 미터당 그램, g/m2)의 범위이다.
본원의 교시를 이해하기 위해 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 본원에 주어진 임의의 범위 또는 바람직한 값은 목적하는 효과의 손실 없이 확장 또는 변경될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 널리 공지된 화학적 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 본 개시내용에서 구체적으로 언급되지 않은 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 화학 문헌에 개시된 경로에 의해 제조될 수 있거나, 표준 절차를 사용하여 상업적 출발 물질로부터 용이하게 합성될 수 있다.
일반 반응식
하기 반응식은 화학식 I의 피콜린아미드 화합물을 생성하기 위한 접근법을 예시한다. 하기 기재 및 실시예는 예시적 목적으로 제공되며, 치환기 또는 치환 패턴의 관점에서 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
화학식 1.3의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같으나, 알콕시아릴은 아님)은 반응식 1, 단계 a - c에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다. 단계 a에 제시된 바와 같이 화학식 1.1의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같으나, 알콕시아릴은 아님)은 -50℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)로의 처리에 의해 형성된 화학식 1.0의 에스테르의 이음이온을 알킬 할라이드, 예컨대 벤질 브로마이드, 또는 알릴 할라이드와 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 극저온, 예컨대 -78℃에서 반응시켜 수득될 수 있다. 단계 b에 제시된 바와 같이 화학식 1.2의 화합물 (여기서 R4는 알킬임)은 화학식 1.1의 화합물 (여기서 R4는 알케닐 관능기임)을 수소 가스로 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 (Pd/C)의 존재 하에 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 (EtOAc) 중에서 처리하여 수득될 수 있다. 단계 c에 도시된 바와 같이 화학식 1.3의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같으나, 알콕시아릴은 아님)은 화학식 1.1의 화합물 (여기서 R4는 상기 정의된 바와 같으나, 알콕시아릴은 아님), 및 화학식 1.2의 화합물 (여기서 R4는 상기 정의된 바와 같으나, 알콕시아릴은 아님)로부터 알킬화제, 예컨대 4-메톡시벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트, 또는 벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트로 산, 예컨대 캄포르 술폰산 (CSA), 또는 트리플산의 존재 하에 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중에서 처리하여 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00003
화학식 2.2 및 2.3의 화합물은 반응식 2, 단계 a - b에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다. 단계 a에 제시된 바와 같이 화합물 2.1은 -50℃에서 LDA로 처리하여 형성된 화학식 2.0의 에스테르의 이음이온을 알킬 할라이드, 예컨대 4-메톡시벤질 브로마이드와 용매, 예컨대 THF 중에서 극저온, 예컨대 -78℃에서 반응시켜 수득될 수 있다. 단계 b에 도시된 바와 같이 화학식 2.2 및 2.3의 화합물은 화학식 2.1의 화합물로부터 알킬화제, 예컨대 벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트로 산, 예컨대 트리플산의 존재 하에 용매, 예컨대 DCM 중에서 처리하여 수득될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00004
화학식 3.2, 3.3, 3.4, 및 3.5의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 3, 단계 a - d에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다. 단계 a에 도시된 바와 같이 화학식 3.1의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 3.0의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같음)을 환원제, 예컨대 디에틸실란과 전이 금속 촉매, 예컨대 클로로비스(시클로옥텐)이리듐(I) 이량체의 존재 하에 용매, 예컨대 DCM 중에서 예컨대 0℃의 온도에서 반응시켜 수득될 수 있다. 단계 b에 제시된 바와 같이 화학식 3.2 및 3.3의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 3.1의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같음)로부터 비닐마그네슘 브로마이드로 극저온, 예컨대 -78℃에서 용매, 예컨대 THF 중에서 처리하여 제조될 수 있다. 단계 c에 제시된 바와 같이 화학식 3.4의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 3.0의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같음)을 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드 (LAH)와 용매, 예컨대 THF 중에서 약 -78℃ 내지 약 23℃의 온도에서 반응시켜 수득될 수 있다. 추가적으로, 단계 d에 기재된 바와 같이 화학식 3.0의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같음)은 친핵체, 예컨대 메틸리튬으로 용매, 예컨대 THF 중에서 약 -78℃ 내지 약 23℃의 온도에서 처리되어 화학식 3.5의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00005
화학식 4.2, 4.4, 및 4.7의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬 또는 아릴이고, R10은 알킬임)은 반응식 4, 단계 a - g에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 단계 a에 도시된 바와 같이 화학식 4.0의 화합물은 염기, 예컨대 칼륨 t-부톡시드 및 알킬화제, 예컨대 n-프로필토실레이트로 용매, 예컨대 디메톡시에탄 (DME) 중에서 약 40℃의 온도에서 처리되어 화학식 4.1의 화합물 (여기서 R4는 본래 기재된 바와 같고, R8은 알킬임)을 제공할 수 있다. 단계 b에 제시된 바와 같이 화학식 4.2의 화합물 (여기서 R4는 본래 기재된 바와 같고, R8은 알킬임)은 화학식 4.1의 화합물 (여기서 R4는 본래 기재된 바와 같고, R8은 알킬임)을 전이 금속 촉매, 예컨대 Pd/C로 수소 (H2) 분위기 하에 극성 용매, 예컨대 EtOAc 또는 메탄올 (MeOH) 중에서 처리하여 수득될 수 있다. 추가적으로, 단계 c에 제시된 바와 같이 화학식 4.0의 화합물 (여기서 R4는 본래 기재된 바와 같음)은 시약, 예컨대 트리스(o-톨릴)비스무트(V) 디아세테이트를 사용하여 아민 염기, 예컨대 N,N-디시클로헥실-N-메틸아민 및 촉매, 예컨대 아세트산구리(II)의 존재 하에 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 약 65℃의 온도에서 아릴화되어 화학식 4.3의 화합물 (여기서 R4는 본래 기재된 바와 같고, R8은 아릴임)을 제공할 수 있다. 단계 d에 제시된 바와 같이 화학식 4.4의 화합물 (여기서 R4는 본래 기재된 바와 같고, R8은 아릴임)은 화학식 4.3의 화합물 (여기서 R4는 본래 기재된 바와 같고, R8은 아릴임)을 전이 금속 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재 하에 H2 분위기 하에 극성 용매, 예컨대 EtOAc 또는 MeOH 중에서 수소화시켜 수득될 수 있다. 추가로, 단계 e에 제시된 바와 같이 화학식 4.3의 화합물 (여기서 R4는 본래 기재된 바와 같고, R8은 아릴임)은 오존 (O3)에 산 스캐빈저, 예컨대 중탄산나트륨 (NaHCO3), 및 지시약, 예컨대 수단 III의 존재 하에 용매, 예컨대 DCM 중에서 약 -78℃의 온도에서 적용되고, 이어서 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨을 용매, 예컨대 메탄올 중에서 약 -78℃ 내지 약 23℃의 온도에서 첨가하여 화학식 4.5의 화합물 (여기서 R4는 본래 기재된 바와 같고, R8은 아릴임)을 제공할 수 있다. 단계 f에 도시된 바와 같이 화학식 4.5의 화합물 (여기서 R4는 본래 기재된 바와 같고, R8은 아릴임)은 염기, 예컨대 수소화나트륨, 및 알킬화제, 예컨대 아이오딘화에틸을 사용하여 용매, 예컨대 THF 중에서 약 0℃ 내지 23℃의 온도에서 알킬화되어 화학식 4.6의 화합물 (여기서 R4는 본래 기재된 바와 같고, R8은 아릴이고, R10은 알킬임)을 제공한다. 단계 g에 제시된 바와 같이 화학식 4.7의 화합물 (여기서 R4는 본래 기재된 바와 같고, R8은 아릴이고, R10은 알킬임)은 화학식 4.6의 화합물 (여기서 R4는 본래 기재된 바와 같고, R8은 아릴이고, R10은 알킬임)을 2,3-디클로로-5,6-디시아노퀴논 (DDQ)으로 용매, 예컨대 DCM 중에서 약 0℃의 온도에서 처리하여 수득될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00006
화학식 5.1, 5.2, 및 5.3의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 수소 또는 알킬이고, R10은 알킬 또는 아릴임)은 반응식 5, 단계 a - c에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다. 단계 a에 제시된 바와 같이 화학식 5.0의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 수소 또는 메틸임)은 메틸화제, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 염기, 예컨대 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌의 존재 하에 용매, 예컨대 DCM 중에서 약 0℃ 내지 23℃의 온도에서 처리되어 화학식 5.1의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 수소 또는 메틸이고, R10은 메틸임)을 제공한다. 단계 b에 제시된 바와 같이 화학식 5.2의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 수소 또는 메틸이고, R10은 알킬 또는 알케닐임)은 화학식 5.0의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 수소 또는 메틸임), 및 적절한 알킬 또는 알케닐 할라이드, 예컨대 벤질 브로마이드 또는 알릴 브로마이드를 염기, 예컨대 수소화나트륨, 및 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 아이오다이드의 존재 하에 용매, 예컨대 DMF 중에서 약 0℃ 내지 23℃의 온도에서 반응시켜 수득될 수 있다. 추가적으로, 단계 c에 제시된 바와 같이 화학식 5.0의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 수소 또는 메틸임)은 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡시드, 및 아릴 플루오라이드, 예컨대 1,2,4-트리플루오로벤젠으로 크라운 에테르, 예컨대 15-크라운-5의 존재 또는 부재 하에 용매, 예컨대 DMF 중에서 약 0℃ 내지 약 70℃의 온도에서 처리되어 화학식 5.3의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 수소 또는 메틸이고, R10은 아릴임)을 제공할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00007
화학식 6.2의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬 또는 아릴임)은 반응식 6, 단계 a - c에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 단계 a에 제시된 바와 같이 화학식 6.0의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 아릴, 알케닐, 또는 알킬이나, 벤질은 아님)은 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재 하에 H2의 분위기 하에 극성 용매, 예컨대 EtOAc 또는 EtOH 중에서, 또는 수소의 대안적 공급원, 예컨대 시클로헥센으로 극성 용매, 예컨대 EtOH 중에서 가수소분해되어 화학식 6.2의 생성물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬 또는 아릴이나, 알케닐, 벤질 또는 아릴 클로라이드는 아님)을 제공한다. 단계 b에 제시된 바와 같이 화학식 6.1의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬, 알케닐, 또는 아릴이나, 벤질은 아님)은 촉매, 예컨대 Pd/C로 H2의 분위기 하에 극성 용매, 예컨대 EtOAc 또는 EtOH 중에서 처리되어 화학식 6.2의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬 또는 아릴이나, 알케닐, 벤질 또는 아릴 클로라이드는 아님)을 제공한다. 대안적으로, 단계 c에 제시된 바와 같이 화학식 6.2의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬, 벤질 또는 아릴임)은 화학식 6.1의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬, 벤질 또는 아릴임)을 산화제, 예컨대 질산세륨암모늄 (CAN)으로 용매, 예컨대 습윤 아세토니트릴 중에서 약 0℃ 내지 23℃의 온도에서 처리하여 수득될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00008
화학식 7.2의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬 또는 아릴임)은 반응식 7, 단계 a - c에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 단계 a에 제시된 바와 같이 화학식 7.0의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 아릴, 알케닐, 또는 알킬이나, 벤질은 아님)은 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재 하에 극성 용매, 예컨대 EtOAc 또는 EtOH 중에서 H2의 분위기 하에서 가수소분해되어 화학식 7.2의 생성물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬 또는 아릴이나, 알케닐, 벤질 또는 아릴 클로라이드는 아님)을 제공한다. 단계 b에 제시된 바와 같이 화학식 7.1의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬 또는 알케닐이나, 벤질은 아님)은 촉매, 예컨대 Pd/C로 H2의 분위기 하에 극성 용매, 예컨대 EtOAc 또는 EtOH 중에서 처리되어 화학식 7.2의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬 또는 아릴이나, 알케닐 또는 벤질은 아님)을 제공한다. 대안적으로, 단계 c에 제시된 바와 같이 화학식 7.2의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬, 알케닐, 벤질 또는 아릴임)은 화학식 7.1의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬, 알케닐, 벤질 또는 아릴임)을 산화제, 예컨대 CAN으로 용매, 예컨대 습윤 아세토니트릴 중에서 약 0℃ 내지 23℃의 온도에서 처리하여 수득될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00009
화학식 8.3의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬, 알릴, 또는 벤질임)은 반응식 8, 단계 a - c에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다. 단계 a에 제시된 바와 같이 화학식 8.1의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 8.0의 화합물인 (S)-5-메틸푸란-2(5H)-온 (문헌 [Kobayashi et al. Tetrahedron 2003, 59, 9743 - 9758]에서와 같이 제조됨)을 유기리튬 시약, 예컨대 R4CH2Li, 또는 그리냐르 시약, 예컨대 R4CH2MgX (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, X는 브로마이드 또는 클로라이드임), 및 아이오딘화구리 (I)를 용매, 예컨대 THF 중에서 극저온, 예컨대 -78℃에서 반응시켜 수득될 수 있다. 단계 b에 제시된 바와 같이 화학식 8.2의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬, 알케닐, 또는 벤질임)은 화학식 8.1의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같음)을 -20℃에서 n-부틸리튬 (n-BuLi) 및 디이소프로필아민 (i-Pr2NH)으로부터 계내 생성된 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)로 처리하고, 이어서 알킬, 알릴, 또는 벤질 브로마이드 또는 알킬, 알릴, 또는 벤질 클로라이드, 예컨대 R8Br (여기서 R8은 알킬, 알릴, 또는 벤질임)과 용매, 예컨대 THF 중에서 -78℃ 내지 주위 온도에서 반응시켜 수득될 수 있다. 단계 c에 도시된 바와 같이 화학식 8.3의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬, 알릴, 또는 벤질임)은 화학식 8.2의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬, 알릴, 또는 벤질임)로부터 환원제, 예컨대 LAH로 용매, 예컨대 THF 중에서 0℃ 내지 주위 온도에서 처리하여 제조될 수 있다.
반응식 8
Figure pct00010
화학식 9.3의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬 또는 벤질임)은 반응식 9, 단계 a - d에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 단계 a에 제시된 바와 같이 화학식 9.3의 디올 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬, 알릴, 또는 벤질임)은 염기, 예컨대 트리에틸아민 (Et3N) 및 실릴화 시약, 예컨대 클로로 트리메틸실란 (TMSCl)과 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서 주위 온도에서 반응시킴으로써 비스-트리메틸실릴 (TMS) 에테르로서 보호되어 화학식 9.0의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬, 알릴, 또는 벤질임)을 제공할 수 있다. 단계 b에 제시된 바와 같이 화학식 9.1의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬, 알릴, 또는 벤질임)은 화학식 9.0의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬, 알릴, 또는 벤질임)을 산화제, 예컨대 DCM 중 삼산화크로뮴 (CrO3) 및 피리딘의 용액과 용매, 예컨대 DCM 중에서 저온, 예컨대 약 -25℃ 내지 약 -10℃에서 반응시켜 수득될 수 있다. 단계 c에 제시된 바와 같이 화학식 9.2의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R7은 알킬, 알릴, 또는 벤질임)은 화학식 9.1의 화합물 (본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬, 알릴, 또는 벤질임)을 n-BuLi 및 트리페닐메틸포스포늄 브로마이드 (Ph3PCH3Br)의 혼합물에 용매, 예컨대 THF 중에서 극저온, 예컨대 -78℃에서 첨가하고, 주위 온도로 서서히 가온시켜 제조될 수 있다. 단계 d에 제시된 바와 같이 화학식 9.3의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬 또는 벤질임)은 화학식 9.2의 화합물 (본래 정의된 바와 같고, R8은 알킬, 알릴, 또는 벤질임)로부터 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재 하에 극성 용매, 예컨대 EtOAc 또는 EtOH 중에서 H2의 분위기 하에서의 수소화를 통해 수득될 수 있다.
반응식 9
Figure pct00011
단계 a에 제시된 바와 같이 화학식 10.1의 화합물 (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 10.0의 화합물인 트랜스-2-메틸-3-페닐옥시란과 유기리튬 시약, 예컨대 R4CH2Li, 또는 그리냐르 시약, 예컨대 R4CH2MgX (여기서 R4는 본래 정의된 바와 같고, X는 브로마이드 또는 클로라이드임), 및 아이오딘화구리 (I)를 용매, 예컨대 THF 중에서 극저온, 예컨대 -78℃에서 반응시켜 제조될 수 있다.
반응식 10
Figure pct00012
화학식 11.3의 화합물 (여기서 R4는 아릴임)은 반응식 11, 단계 a - c에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 단계 a에 도시된 바와 같이 화학식 11.0의 화합물인 메틸 아세토아세테이트는 벤질 할라이드, 예컨대 R4CH2X (여기서 R4는 아릴이고, X는 Br 또는 Cl임)와 염기, 예컨대 탄산칼륨 (K2CO3) 및 상 이동 촉매, 예컨대 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트의 존재 하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 중에서 약 23℃의 온도에서 반응하여 화학식 11.1의 화합물 (여기서 R4는 아릴임)을 제공할 수 있다. 단계 b에서와 같이 화합물, 예컨대 11.1 (여기서 R4는 아릴임)은 친핵체, 예컨대 4-아미노벤젠티올로 염기, 예컨대 탄산세슘 (Cs2CO3)의 존재 하에 용매, 예컨대 DMF 중에서 약 85℃의 온도에서 처리되어 화학식 11.2의 화합물 (여기서 R4는 아릴임)을 제공한다. 단계 c에 제시된 바와 같이 화학식 11.3의 화합물 (여기서 R4는 아릴임)은 화학식 11.2의 케톤 (여기서 R4는 아릴임)을 환원제, 예컨대 보란-디메틸술피드 착체 (BH3ㆍSMe2)를 사용하여 키랄 촉매, 예컨대 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘의 존재 하에 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 약 -78℃ 내지 약 23℃의 온도에서 환원시켜 생성될 수 있다.
반응식 11
Figure pct00013
화학식 12.3의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 12, 단계 a - b에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 단계 a에 제시된 바와 같이 화학식 12.0의 알콜 (여기서 R2, R3, 및 R4는 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 12.1의 화합물 (여기서 R1 및 R11은 본래 정의된 바와 같음), 커플링 시약, 예컨대 3-에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민 히드로클로라이드 (EDC) 또는 중합체-지지 카르보디이미드 (PS-CDI), 및 촉매, 예컨대 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)으로 할로겐화 용매, 예컨대 DCM 중에서 처리되어 화학식 12.3의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다. 대안적으로, 단계 b에 도시된 바와 같이 화학식 12.3의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 12.2의 화합물 (여기서 R2, R3, 및 R4는 본래 정의된 바와 같음)을 활성화제, 예컨대 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD)와 포스핀 시약, 예컨대 트리페닐포스핀, 및 친핵체, 예컨대 화학식 12.1의 화합물 (여기서 R1 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)의 존재 하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 약 0℃ 내지 약 23℃의 온도에서 반응시켜 제조될 수 있다.
반응식 12
Figure pct00014
화학식 13.4의 화합물 (여기서 R1 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 13, 단계 a - c에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 단계 a에 도시된 바와 같이 화학식 13.1의 화합물 (문헌 [Hayashi, T. et al. Tetrahedron 1994, 50, 335] 참조)은 화학식 13.0의 아미노산 (여기서 R1 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)으로 반응식 12, 단계 a에 개략된 커플링 조건 하에 처리되어 화학식 13.2의 화합물 (여기서 R1 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)을 제공한다. 단계 b에 제시된 바와 같이 화학식 13.2의 케톤 (여기서 R1 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)은 올레핀화 시약, 예컨대 비스(시클로펜타디에닐)-μ-클로로(디메틸알루미늄)-μ-메틸렌티타늄 (테베(Tebbe) 시약)으로 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 약 0℃ 내지 약 23℃의 온도에서 처리되어 화학식 13.3의 화합물 (여기서 R1 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다. 단계 c에 도시된 바와 같이 화학식 13.3의 화합물 (여기서 R1 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 9, 단계 d에 개략된 조건 하에 수소화되어 화학식 13.4의 화합물 (여기서 R1 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.
반응식 13
Figure pct00015
화학식 14.4의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R6 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 14, 단계 a - c에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다. 단계 a에 제시된 바와 같이 화학식 14.0의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R6 및 R11은 본래 정의된 바와 같으나, 알케닐은 아님)은 산, 예컨대 디옥산 중 HCl의 4 N 용액으로 처리되어 화학식 14.1의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R6 및 R11은 본래 정의된 바와 같으나, 알케닐은 아님)을 제공할 수 있다. 대안적으로, 단계 b에 도시된 바와 같이 화학식 14.2의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R6 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 14.0의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R6 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)을 산, 예컨대 2,2,2-트리플루오로아세트산으로 용매, 예컨대 DCM 중에서 처리하여 수득될 수 있다. 단계 c에 제시된 바와 같이 화학식 14.1 및 14.2의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R6 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)은 화학식 14.3의 화합물로 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 및 펩티드 커플링 시약, 예컨대 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 O-(7-아자벤조-트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에 할로겐화 용매, 예컨대 DCM 중에서 처리되어 화학식 14.4의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R6 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.
반응식 14
Figure pct00016
화학식 15.1의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R6, R7, 및 R11은 본래 정의된 바와 같음)은 반응식 15, 단계 a에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다. 단계 a에 제시된 바와 같이 화학식 15.0의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R6, R7, 및 R11은 이전에 정의된 바와 같음)은 적절한 알킬 할라이드로 시약, 예컨대 아이오딘화나트륨 (NaI), 및 알칼리 카르보네이트 염기, 예컨대 Na2CO3 또는 탄산칼륨 (K2CO3)의 존재 또는 부재 하에 용매, 예컨대 아세톤 중에서 처리되거나 또는 아실 할라이드로 아민 염기, 예컨대 피리딘, NEt3, DMAP, 또는 그의 혼합물의 존재 하에 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서 처리되어 화학식 15.1의 화합물 (여기서 R1, R2, R3, R4, R6, R7, 및 R11은 이전에 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.
반응식 15
Figure pct00017
하기 실시예는 본 개시내용의 화합물의 다양한 측면을 예시하기 위해 제시되며, 청구범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1, 단계 1: (S)-메틸 2-((S)-1-히드록시에틸)-5-메틸헥스-4-에노에이트의 제조.
Figure pct00018
무수 THF (99 mL) 중 디이소프로필아민 (19.93 mL, 142 mmol)의 용액에 -50℃에서 (드라이 아이스/아세톤 조 없이) 부틸리튬 (54.3 mL, 130 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 냉각 조로부터 15 min 동안 분리하고, 이어서 -50℃로 재냉각시켰다. 이 용액에 THF (20 mL) 중 (S)-메틸 3-히드록시부타노에이트 (6.64 mL, 59.3 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 테플론 캐뉼라를 사용하여 적가하였다. 이 용액을 -30℃로 30 min에 걸쳐 가온하고, 이어서 이 온도에서 또 다른 1 h 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 무수 1,2-디메톡시에탄 (20.00 mL, 193 mmol) 중 1-브로모-3-메틸부트-2-엔 (13.69 mL, 119 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 테플론 캐뉼라를 사용하여 적가하였다. 이 반응물은 1 h 후에 -60℃였다. 냉각 조를 제거하고, 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. sat aq. NH4Cl (50 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 이어서 EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 상을 분리 깔때기로 옮기고, 분리하였다. 수성 상을 추가로 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 칼럼, 85 mL/min, 0% EtOAc 1 min, 28 min에 걸쳐 40% EtOAc/헥산으로의 경사)를 사용하여 정제하여 (S)-메틸 2-((S)-1-히드록시에틸)-5-메틸헥스-4-에노에이트 (9.5 g, 86%)를 미황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.11 - 5.01 (m, 1H), 3.92 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 3H), 1.69 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.54, 134.14, 120.30, 67.78, 52.72, 51.52, 27.90, 25.73, 21.46, 17.64; (박막) 3452, 2971, 2929, 1730, 1437, 1198, 1160 cm-1.
실시예 1, 단계 2: (S)-메틸 2-((S)-1-히드록시에틸)-5-메틸헥사노에이트의 제조.
Figure pct00019
탄소 상 팔라듐 (Pd/C) (0.543 g, 5.10 mmol) (1 mol%)을 MeOH (51.0 mL) 중 (S)-메틸 2-((S)-1-히드록시에틸)-5-메틸헥스-4-에노에이트 (9.5 g, 51.0 mmol)의 잘 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 (풍선) 하에 두고, 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH (20 mL)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 이어서 CH2Cl2 (50 mL)를 잔류물에 첨가하고, 용액을 상 분리기를 통해 통과시켰다. 이어서 용매를 감압 하에 제거하여 (S)-메틸 2-((S)-1-히드록시에틸)-5-메틸헥사노에이트 (9.45 g, 98%)를 미황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.77 (s, 1H), 2.36 (ddd, J = 9.2, 6.3, 5.0 Hz, 1H), 1.72 - 1.45 (m, 3H), 1.28 - 1.05 (m, 5H), 0.88 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 176.13, 68.55, 53.29, 51.67, 36.55, 28.16, 27.37, 22.74, 22.44, 21.68. (박막) 3451, 2954, 2871, 1736, 1719, 1169 cm-1.
실시예 1, 단계 3: (S)-메틸 2-((S)-1-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-5-메틸헥사노에이트의 제조.
Figure pct00020
CH2Cl2 (53.1 mL) 중 (S)-메틸 2-((S)-1-히드록시에틸)-5-메틸헥사노에이트 (5 g, 26.6 mmol) 및 ((1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술폰산 (0.617 g, 2.66 mmol)의 용액에 0℃에서 4-메톡시벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (8.27 mL, 39.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각 조로부터 분리하고, 실온에서 17 h 동안 교반하였다. 혼합물에 헥산 (50 mL)을 첨가하고, 침전물을 상 분리기를 통한 여과에 의해 제거하였다. 고체를 헥산 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 셀라이트™ (2 스쿠풀라-팁 가득 채움)를 이어서 유기 상에 첨가하고, 이어서 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 고체 물질을 직접 칼럼 상에 로딩하고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (80 g 칼럼, 60 mL/min, 0% EtOAc 1 min, 33 min에 걸쳐 35% EtOAc/헥산으로의 경사, 2 min 동안 35%에서 유지)를 사용하여 정제하여 (S)-메틸 2-((S)-1-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-5-메틸헥사노에이트 (6.3 g, 77%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 4.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 2.49 (ddd, J = 10.7, 8.2, 4.0 Hz, 1H), 1.62 - 1.40 (m, 3H), 1.23 - 1.16 (m, 3H), 1.16 - 1.03 (m, 2H), 0.87 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 3.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.03, 159.10, 130.63, 129.14, 113.62, 76.16, 70.71, 55.11, 52.64, 51.25, 36.58, 27.97, 26.00, 22.69, 22.17, 17.08. ESIMS (m/z) 331 ([M+Na]+).
실시예 2: (2S,3S)-메틸 3-(벤질옥시)-2-(4-메톡시벤질)부타노에이트 및 (2S,3S)-메틸 2-(3-벤질-4-메톡시벤질)-3-(벤질옥시)부타노에이트의 제조.
Figure pct00021
DCM (100 mL) 중 (2S,3S)-메틸 3-히드록시-2-(4-메톡시벤질)부타노에이트 (7.6 g, 31.9 mmol)의 용액에 0℃에서 벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (12.08 g, 47.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 이어서 트리플루오로메탄술폰산 (0.282 mL, 3.19 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물에 이어서 헥산을 첨가하였다. 용액을 20 min 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 헥산으로 세척하였다. 여과물을 이어서 sat. NaHCO3으로 처리하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기물을 이어서 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 실리카 칼럼, 0 - 30% 아세톤/헥산)를 통해 정제하여 5.76 g의 연황색 오일을 수득하였다. 후속 역상 크로마토그래피 (C18 고정상 칼럼, 5 - 100% 아세토니트릴/물)에 의해 (2S,3S)-메틸 3-(벤질옥시)-2-(4-메톡시벤질)부타노에이트 (3.009 g, 28%)를 점성 황색/오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.20 (m, 5H), 7.13 - 6.97 (m, 2H), 6.88 - 6.70 (m, 2H), 4.59 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.80 (dq, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.93 - 2.71 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.13, 158.09, 138.48, 131.28, 129.76, 128.33, 127.63, 127.54, 113.82, 75.98, 71.04, 55.20, 54.37, 51.44, 33.09, 17.23. (박막) 2948.79, 1731.78, 1511.90, 1244.97, 1028.55 cm-1. HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) C20H25O4 계산치, 329.1747; 실측치, 329.1731. 그리고, (2S,3S)-메틸 2-(3-벤질-4-메톡시벤질)-3-(벤질옥시)부타노에이트 (1.314 g, 2.51 mmol, 8%, ~80% 순도)를 점성 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.21 (m, 6H), 7.21 - 7.00 (m, 3H), 6.96 (dt, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 6.81 - 6.61 (m, 2H), 4.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.06 3.84 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.14, 155.90, 141.13, 138.48, 130.87, 129.47, 128.85, 128.45, 128.30, 128.21, 127.63, 127.55, 127.52, 125.73, 110.46, 76.03, 71.04, 55.43, 54.42, 51.36, 35.83, 33.21, 17.25. (박막) 2947, 1732, 1495, 1248, 1028 cm-1. HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) C27H31O4 계산치, 419.2217; 실측치, 419.2219.
실시예 3A, 단계 1: (2S,3S)-2-벤질-3-((4-메톡시벤질)옥시)부탄알의 제조.
Figure pct00022
자기 교반 50 mL RB 플라스크에 (2S,3S)-메틸 2-벤질-3-((4-메톡시벤질)옥시)부타노에이트 (5 g, 15.23 mmol) 및 DCM (7.61 mL)을 첨가하였다. 이어서, Ir2Cl2(coe)4 (0.273 g, 0.305 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 5 min에 걸쳐, 디에틸실란 (2.95 mL, 22.84 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 이 때 많은 가스가 발생하였다. 첨가가 완료되면, 플라스크를 냉각 조로부터 분리하고, rt로 밤새 가온하였다. 반응물을 50 mL Et2O 및 15 mL 2 N HCl의 혼합물을 함유하는 잘-교반된 삼각 플라스크에 0℃에서 부었다. 플라스크를 0℃에서 1.5 h 동안 격렬하게 교반하고, 이어서 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 25 mL H2O로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 Et2O x 3으로 추출하였다. 유기 상을 sat. NaHCO3에 이어 염수로 세척하였다. 용매를 제거하고, 생성된 오일을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리액: 1 - 15% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 (2S,3S)-2-벤질-3-((4-메톡시벤질)옥시)부탄알 (4.25 g, 94%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 4.56 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 8.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 2.70 (dddd, J = 8.2, 6.4, 4.5, 2.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 3A, 단계 2: (3S,4R,5S)-4-벤질-5-((4-메톡시벤질)옥시)헥스-1-엔-3-올 및 (3R,4R,5S)-4-벤질-5-((4-메톡시벤질)옥시)헥스-1-엔-3-올의 제조.
Figure pct00023
자기 교반 100 mL 둥근-바닥 (rb) 플라스크에 (2S,3S)-2-벤질-3-((4-메톡시벤질)옥시)부탄알 (1.987 g, 6.66 mmol) 및 THF (13 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 -78℃로 냉각시키고, 비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M) (13.3 mL, 13.3 mmol)를 느린 스트림으로 시린지를 통해 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1.5 h 동안 유지하였다. 반응물을 sat. NH4Cl로 -78℃에서 켄칭하고 (20 mL), 이어서 냉각 조로부터 분리하였다. rt로 가온한 후에, 2상 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 용액을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 오일을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 40 mL/min, 구배 용리액: 0 - 15% 아세톤/헥산, 20 min에 걸쳐)에 의해 정제하여 두 이성질체의 깨끗한 분리물을 수득하였다: (3S,4R,5S)-4-벤질-5-((4-메톡시벤질)옥시)헥스-1-엔-3-올 (1.15 g, 51%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.17 (m, 5H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.91 (ddd, J = 17.1, 10.6, 4.4 Hz, 1H), 5.36 (dt, J = 17.2, 1.9 Hz, 1H), 5.23 (dt, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.56 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (qd, J = 6.3, 3.7 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.46, 141.10, 139.22, 130.09, 129.57, 129.23, 128.39, 125.91, 115.02, 114.01, 75.38, 70.99, 70.74, 55.33, 50.95, 31.46, 17.72. ESIMS (m/z) 349 ([M+Na]+). 그리고, (3R,4R,5S)-4-벤질-5-((4-메톡시벤질)옥시)헥스-1-엔-3-올 (0.5 g, 22%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.22 (m, 5H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.95 (ddd, J = 17.2, 10.5, 5.5 Hz, 1H), 5.24 (dt, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.10 (dt, J = 10.5, 1.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (qd, J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 5.4, 1.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 3B: (2R,3S)-2-벤질-3-((4-메톡시벤질)옥시)부탄-1-올의 제조.
Figure pct00024
THF (50 mL) 중 수소화리튬알루미늄 (0.844 g, 22.23 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 THF (5 mL) 중 (2S,3S)-메틸 2-벤질-3-((4-메톡시벤질)옥시)부타노에이트 (3.65 g, 11.11 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 이어서 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (0.84 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 이후에 15% NaOH (0.84 mL)를 첨가하고, 이어서 보다 많은 물 (2.52 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 용액을 이어서 실온으로 가온하고, 추가의 1 h 동안 교반하였다. 고체를 이어서 여과 제거하고, 필터 케이크를 에테르로 세척하였다. 수집된 여과물을 이어서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (80 g 실리카 칼럼, 0 - 30% 아세톤/헥산)를 통해 정제하여 (2R,3S)-2-벤질-3-((4-메톡시벤질)옥시)부탄-1-올 (2.94 g, 88%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CCDCl3) δ 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 4.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 11.3, 3.9, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (qd, J = 6.2, 4.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 2.86 (ddd, J = 7.6, 3.9, 1.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.30, 140.56, 130.31, 129.36, 129.17, 128.34, 125.95, 113.90, 70.68, 62.36, 55.29, 47.79, 35.13, 17.66. (박막) 3432.14, 2932.00, 1611.60, 1512.16, 1245.18, 1030.65 cm-1. HRMS-ESI (m/z) ([M+Na]+) C19H24NaO3 계산치, 323.1623; 실측치, 323.1625.
실시예 3C: (3S,4S)-3-(4-플루오로벤질)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸펜탄-2-올의 제조.
Figure pct00025
250 mL 둥근-바닥 플라스크에서, (2S,3S)-메틸 2-(4-플루오로벤질)-3-((4-메톡시벤질)옥시)부타노에이트 (3.55 g, 10.25 mmol)의 용액을 THF (41.0 mL) 중에서 제조하고, 아세톤/드라이 아이스 조에서 -78℃로 냉각시켰다. ~15 min 후에, 메틸리튬 (Et2O 중 1.6 M) (19.22 mL, 30.7 mmol)을 시린지를 통해 1 h에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 조심스럽게 sat. aq. NH4Cl (60 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 칼럼, 85 mL/min, 2 칼럼 부피에서 100% 헥산, 12 칼럼 부피에 걸쳐 100% 헥산 → 40% 아세톤:헥산, 2 칼럼 부피에서 40% 아세톤:헥산에서 유지)를 통해 정제하여 (3S,4S)-3-(4-플루오로벤질)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸펜탄-2-올 (1.706 g, 48%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.99 - 6.82 (m, 4H), 4.60 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.30 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 1.95 (td, J = 7.0, 4.1 Hz, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.15 (d, J = 243.8 Hz), 159.42, 137.58 (d, J = 3.2 Hz), 129.99 (d, J = 7.7 Hz), 129.73, 129.65, 115.10 (d, J = 21.1 Hz), 113.96, 78.02, 73.70, 70.27, 55.30, 55.14, 34.78, 30.31, 26.29, 18.99. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.71. (박막) 3441, 2971, 2935, 1612, 1586, 1509, 1464, 1377, 1302, 1247, 1218, 1172, 1157, 1071, 986, 942, 900, 819, 749 cm-1. HRMS-ESI (m/z) ([M+Na]+) C21H27FNaO3 계산치, 369.1836; 실측치, 369.1845.
실시예 4A: 1-((((2S,3S,4S)-3-벤질-4-프로폭시헥스-5-엔-2-일)옥시)메틸)-4-메톡시벤젠의 제조.
Figure pct00026
THF (7965 μl) 중 (3S,4R,5S)-4-벤질-5-((4-메톡시벤질)옥시)헥스-1-엔-3-올 (390 mg, 1.195 mmol)의 용액에 실온에서 t-BuOK (161 mg, 1.434 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 이어서 오렌지색이 되었다. 이 온도에서 10 min 동안 교반한 후에 n-프로필 토실레이트 (337 μl, 1.792 mmol)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 혼합물이 슬러리와 유사하게 되었다. 알콜이 남아있어 추가의 토실레이트 (100 μL) 및 칼륨 t-BuOK (40.2 mg, 0.358 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 14 h 동안 교반하였다. H2O (10 mL)를 첨가하고, 반응물을 분리 깔때기로 옮겼다. aq. 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. CH2Cl2 (10 mL)에 녹이고, 이어서 셀라이트™ (2 스쿠풀라-팁 가득 채움)를 유기 상에 첨가하고, 이어서 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 고체 물질을 직접 칼럼 상에 로딩하고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 35 mL/min, 0% EtOAc 1 min, 12 min에 걸쳐 30% EtOAc/헥산으로의 경사, 2 min 동안 30%에서 유지)를 통해 정제하여 회수된 (3S,4R,5S)-4-벤질-5-((4-메톡시벤질)옥시)헥스-1-엔-3-올 (60 mg, 15%) 및 1-((((2S,3S,4S)-3-벤질-4-프로폭시헥스-5-엔-2-일)옥시)메틸)-4-메톡시벤젠 (315 mg, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.16 (m, 6H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 5.67 (ddd, J = 17.4, 10.3, 7.2 Hz, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 2H), 4.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.40 (app dt, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 3.11 (app dt, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 14.4, 6.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.4, 6.2 Hz, 1H), 2.16 (qd, J = 6.0, 4.7 Hz, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.06, 142.74, 138.35, 131.27, 129.22, 129.20, 128.12, 125.44, 116.55, 113.74, 81.12, 75.17, 70.52, 70.13, 55.28, 49.99, 32.01, 23.25, 17.35, 10.92. ESIMS (m/z) 391 ([M+Na]+).
실시예 4B, 단계 1: 1-플루오로-4-((2S,3S)-2-((S)-1-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-3-(p-톨릴옥시)펜트-4-엔-1-일)벤젠의 제조.
Figure pct00027
자기 교반 100 mL 슐렝크 튜브에 (3S,4R,5S)-4-(4-플루오로벤질)-5-((4-메톡시벤질)옥시)헥스-1-엔-3-올 (1.2 g, 3.48 mmol) 및 톨루엔 (11.61 mL)을 첨가하고, 이후에 아세트산구리(II) (0.127 g, 0.697 mmol), 트리(p-톨릴)비스무트(V) 아세테이트 (2.51 g, 4.18 mmol), 및 N-시클로헥실-N-메틸시클로헥산아민 (0.887 mL, 4.18 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 진공 하에 증발시키고, N2로 4회 재충전시키고, 이어서 65℃로 가열하고, 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 셀라이트™를 통해 여과하고, 이어서 농축시켰다. 조 녹색 오일을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리액: 1 - 10% 아세톤/헥산)를 통해 정제하여 1-플루오로-4-((2S,3S)-2-((S)-1-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-3-(p-톨릴옥시)펜트-4-엔-1-일)벤젠 (798 mg, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 4H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.80 - 6.71 (m, 4H), 5.78 (ddd, J = 17.3, 10.7, 5.2 Hz, 1H), 5.22 (dt, J = 17.5, 1.6 Hz, 1H), 5.18 (dt, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.99 (td, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 15.0, 5.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (qd, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.98.
실시예 4B, 단계 2: (2R,3S,4S)-3-(4-플루오로벤질)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(p-톨릴옥시)펜탄-1-올의 제조.
Figure pct00028
자기 교반 100 mL 3-목 플라스크에 1-플루오로-4-((2S,3S)-2-((S)-1-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-3-(p-톨릴옥시)펜트-4-엔-1-일)벤젠 (748 mg, 1.721 mmol), DCM (20 mL), MeOH (5 mL), 및 DCM 중 0.1% 수단 III 2 방울을 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 오존발생기에 연결하고, -78℃로 냉각시켰다. 오존을 플라스크 (오존 압력 = 1.0, 6 psi)에 ~10 min 동안 색이 적색에서 무색이 될 때까지 버블링하였다. 이어서, 오존을 중단하고, O2를 반응물을 통해 ~5 min 동안 버블링하여 나머지 오존을 퍼징하였다. 여전히 -78℃에서, 수소화붕소나트륨 (195 mg, 5.16 mmol)을 한 부분으로 첨가하고, 이어서 플라스크를 냉각 조로부터 분리하고, 질소 유입구에 장착하고, rt로 가온하였다. 또 다른 10 mL MeOH를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 sat. NH4Cl로 켄칭하고, DCM x 3으로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기를 통해 통과시키고, 이어서 용매를 제거하였다. 조 오일을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리액: 1 - 25% 아세톤/헥산)를 통해 정제하여 (2R,3S,4S)-3-(4-플루오로벤질)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(p-톨릴옥시)펜탄-1-올 (602 mg, 80%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.95 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.18 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.36 (d, J = 244.0 Hz), 159.20, 155.88, 136.70 (d, J = 2.2 Hz), 130.51 (d, J = 7.8 Hz), 130.46, 130.31, 130.00, 129.28, 115.80, 115.14 (d, J = 21.0 Hz), 113.83, 78.80, 74.95, 70.40, 62.78, 55.30, 46.83, 33.68, 20.49, 17.68. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.22.
실시예 4B, 단계 3: 1-((2S,3R)-4-에톡시-2-((S)-1-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-3-(p-톨릴옥시)부틸)-4-플루오로벤젠의 제조.
Figure pct00029
자기 교반 25 mL 스크류-캡 바이알에 (2R,3S,4S)-3-(4-플루오로벤질)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(p-톨릴옥시)펜탄-1-올 (142 mg, 0.324 mmol) 및 THF (3238 μL)를 첨가하였다. 이어서, 바이알을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (32.4 mg, 0.810 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30 min 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 아이오딘화에틸 (78 μL, 0.971 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 냉각 조로부터 분리하고, rt로 밤새 가온하였다. 오전에, TLC가 소량의 알콜이 남아있음을 나타내어, 또 다른 15 mg NaH 및 40 μL 아이오딘화에틸을 첨가하였다. 반응물을 또 다른 3 h 동안 정치시키고, 이어서 sat. NH4Cl로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하고, 이어서 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 오일을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리액: 1 - 15% 아세톤/헥산)를 통해 정제하여 1-((2S,3R)-4-에톡시-2-((S)-1-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-3-(p-톨릴옥시)부틸)-4-플루오로벤젠 (108 mg, 72%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 4.65 (td, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.5, 5.9 Hz, 1H), 2.34 (dtd, J = 7.0, 5.9, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.22 (d, J = 243.3 Hz), 159.01, 156.47, 137.70 (d, J = 3.2 Hz), 130.97, 130.50 (d, J = 7.7 Hz), 130.02, 129.87, 129.21, 115.97, 114.92 (d, J = 21.0 Hz), 113.65, 76.76, 75.17, 70.36, 70.16, 66.62, 55.27, 46.88, 31.49, 20.52, 17.54, 15.16. ESIMS (m/z) 467 [(M+H)+].
실시예 4C: 1-플루오로-4-((S)-3-메톡시-2-((S)-1-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-3-메틸부틸)벤젠의 제조.
Figure pct00030
DCM (4330 μL) 중 (3S,4S)-3-(4-플루오로벤질)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸펜탄-2-올 (300 mg, 0.866 mmol)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (371 mg, 1.732 mmol)을 한 부분으로 첨가하고, 이후에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (167 mg, 1.126 mmol)를 첨가하였다. 생성된 투명한, 무색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 조심스럽게 sat. aq. NaHCO3 (20 mL)으로 켄칭하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 N HCl (2 x 20 mL)에 이어 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 40 mL/min, 2 칼럼 부피에서 100% 헥산, 12 칼럼 부피에 걸쳐 100% 헥산 → 30% 에틸 아세테이트:헥산, 2 칼럼 부피에서 30% 에틸 아세테이트:헥산에서 유지)를 통해 정제하여 1-플루오로-4-((S)-3-메톡시-2-((S)-1-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-3-메틸부틸)벤젠 (232.6 mg, 74%)을 투명한, 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (dt, J = 8.5, 2.7 Hz, 4H), 6.95 - 6.80 (m, 4H), 4.41 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 2H), 2.23 (ddd, J = 6.4, 5.6, 2.9 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.94 (d, J = 242.6 Hz), 158.96, 139.33 (d, J = 3.3 Hz), 131.28, 130.36 (d, J = 7.7 Hz), 128.90, 114.72 (d, J = 20.9 Hz), 113.66, 76.80, 74.64, 69.84, 55.26, 52.32, 48.73, 30.83, 24.31, 24.25, 17.52. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -118.64. (박막) 2972, 2936, 2833, 1612, 1586, 1509, 1464, 1381, 1365, 1301, 1245, 1219, 1172, 1156, 1143, 1109, 1069, 1035, 929, 895, 812, 772, 753 cm-1. HRMS-ESI (m/z) ([M+Na]+) C22H29FNaO3 계산치, 383.1993; 실측치, 383.1997.
실시예 4D: 1-((((2S,3S)-4-(알릴옥시)-3-벤질-4-메틸펜탄-2-일)옥시)메틸)-4-메톡시벤젠의 제조.
Figure pct00031
THF (3.04 mL) 중 수소화나트륨 (0.046 g, 1.142 mmol)의 현탁액에 THF (1 mL) 중 ((3S,4S)-3-벤질-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸펜탄-2-올 (0.250 g, 0.761 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물에 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.028 g, 0.076 mmol)에 이어 알릴 브로마이드 (0.079 mL, 0.913 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이어서 환류 하에 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl로 켄칭하고, 에테르 (2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 이어서 물 및 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 칼럼, 0 - 30% 아세톤/헥산)를 통해 정제하여 1-((((2S,3S)-4-(알릴옥시)-3-벤질-4-메틸펜탄-2-일)옥시)메틸)-4-메톡시벤젠 (132 mg, 47%)을 연황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.21 (m, 4H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 5.94 - 5.80 (m, 1H), 5.32 - 5.18 (m, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 2H), 4.41 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.85 (dd, J = 6.0, 1.1 Hz, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.88, 143.75, 136.14, 131.40, 129.11, 128.89, 128.09, 125.21, 115.10, 113.64, 77.18, 74.74, 69.84, 62.15, 55.28, 52.46, 31.67, 25.07, 24.86, 17.70. (박막) 2972.71, 1611.99, 1512.34, 1245.18, 1062.24, 1033.31 cm-1. HRMS-ESI (m/z) ([M+Na]+) C24H32NaO3 계산치, 391.2244; 실측치, 391.2249.
실시예 4E: 1-(((3S,4S)-3-벤질-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸펜탄-2-일)옥시)-2,4-디클로로벤젠의 제조.
Figure pct00032
DMF (6.77 mL) 중 (3S,4S)-3-벤질-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸펜탄-2-올 (0.445 g, 1.355 mmol)의 용액에 15-크라운-5 (0.030 g, 0.135 mmol), 2,4-디클로로-1-플루오로벤젠 (0.476 mL, 4.06 mmol), 및 수소화나트륨 (0.081 g, 2.032 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이어서 70℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl로 켄칭하고, 에테르 (2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 이어서 물 및 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 칼럼, 0 - 30% 아세톤/헥산)를 통해 정제하여 1-(((3S,4S)-3-벤질-4-((4-메톡시벤질)-옥시)-2-메틸펜탄-2-일)옥시)-2,4-디클로로벤젠 (318 mg, 50%)을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 4.48 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.02 (qd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 14.5, 5.7 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 14.6, 6.3 Hz, 1H), 2.53 (td, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.97, 150.31, 143.27, 131.22, 130.09, 129.93, 129.07, 129.01, 128.21, 128.19, 127.11, 125.43, 125.16, 113.69, 86.22, 74.55, 69.96, 55.29, 54.62, 32.10, 26.26, 25.93, 17.86. (박막) 2975.24, 1512.04, 1494.87, 1471.70, 1245.00, 1055.68 cm-1. HRMS-ESI (m/z) ([M+Na]+) C27H30Cl2 NaO3 계산치, 495.1464; 실측치, 495.146.
실시예 5A: (2S,3S)-3-(4-메톡시벤질)-4-메틸-4-프로폭시펜탄-2-올의 제조.
Figure pct00033
EtOAc (4.07 mL) 중 1-((S)-3-(알릴옥시)-2-((S)-1-(벤질옥시)에틸)-3-메틸부틸)-4-메톡시벤젠 (0.300 g, 0.814 mmol)의 용액에 팔라듐 (탄소 상 5 wt%, 건조 기준) (0.347 g, 0.081 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이어서 밤새 수소의 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트™를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 칼럼, 0 - 30% 아세톤/헥산)를 통해 정제하여 (2S,3S)-3-(4-메톡시벤질)-4-메틸-4-프로폭시펜탄-2-올 (90 mg, 39%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 7.09 (m, 2H), 6.87 - 6.65 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.00 3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (ddt, J = 28.2, 8.5, 6.6 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 15.6, 4.0 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.7, 6.3 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J = 8.7, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.69, 133.99, 129.41, 113.78, 80.84, 70.43, 62.83, 55.24, 54.15, 34.13, 25.10, 23.48, 22.96, 20.42, 10.76. (박막) 3418.41, 2967.62, 1511.47, 1245.36, 1069.93, 1035.76 cm-1.
실시예 5B: (2S,3R)-3-벤질-4-페녹시부탄-2-올의 제조.
Figure pct00034
MeOH (1.544 mL) 및 에틸 아세테이트 (1.544 mL) 중 1-((2R,3S)-2-벤질-3-((4-메톡시벤질)옥시)부톡시)-2,4-디클로로벤젠 (0.275 g, 0.617 mmol)의 용액에 팔라듐 (탄소 상 5 wt%, 건조 기준) (0.131 g, 0.031 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이어서 수소의 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응은 UPLC에 의해 결정시에 불완전하였다. 팔라듐의 추가의 부분 (탄소 상 5 wt%, 건조 기준) (0.131 g, 0.031 mmol)을 이어서 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가온하고, 수소 하에 추가의 8 h 동안 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 셀라이트™ 를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 이어서 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카 칼럼, 0 - 20% 아세톤/헥산)를 통해 정제하여 (2S,3R)-3-벤질-4-페녹시부탄-2-올 (110 mg, 70%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 9.5, 3.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.91 (ddd, J = 9.6, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.7, 9.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.32 (dd, J = 6.4, 0.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.59, 140.19, 129.49, 129.22, 128.49, 126.14, 121.03, 114.54, 68.92, 67.07, 46.84, 34.62, 21.54. (박막) 3382.25, 2929.09, 1598.48, 1495.02, 1240.62 cm-1. HRMS-ESI (m/z) ([M+Na]+) C17H20NaO2 계산치, 279.1356; 실측치, 279.1351.
실시예 5C: (2S,3R)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-메톡시벤질)부탄-2-올.
Figure pct00035
EtOH (4.82 mL) 및 시클로헥센 (2.408 mL) 중 1-((2R,3S)-3-(벤질옥시)-2-(4-메톡시벤질)부톡시)-2,4-디플루오로벤젠 (0.298 g, 0.722 mmol)의 용액에 팔라듐 (탄소 상 5 wt%, 건조 기준) (0.154 g, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이어서 65℃로 가열하고, 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트™를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 이어서 농축시켜 (2S,3R)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-메톡시벤질)부탄-2-올 (232 mg, 100%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.62 - 6.51 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.8, 9.4 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.70 (dd, J = 242.1, 2.5 Hz), 158.06, 148.94 (dd, J = 241.1, 3.3 Hz), 147.44 (dd, J = 12.7, 10.4 Hz), 131.74, 130.06, 116.07 (dd, J = 20.6, 10.2 Hz), 113.96, 106.68 (dd, J = 23.8, 6.9 Hz), 102.58 (dd, J = 27.7, 1.9 Hz), 68.41, 68.35, 55.24, 47.02, 33.43, 21.59. HRMS-ESI (m/z) (([M+Na]+)) C18H20F2NaO3 계산치, 345.1273; 실측치, 345.126.
실시예 5D: (2S,3R)-3-벤질-4-(2,4-디클로로페녹시)부탄-2-올의 제조.
Figure pct00036
아세토니트릴 (5.72 mL) 및 물 (0.572 mL) 중 1-((2R,3S)-2-벤질-3-((4-메톡시벤질)옥시)부톡시)-2,4-디클로로벤젠 (0.280 g, 0.629 mmol)의 용액에 질산세륨암모늄 (0.758 g, 1.383 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 45 min 동안 교반하고, 이어서 NaHCO3 (약간의 가스 발생)으로 켄칭하였다. 혼합물을 이어서 물 및 에테르로 희석하였다. 생성물을 Et2O (2x)로 추출하고, 합한 유기물을 물 및 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 칼럼, 0 - 25% 아세톤/헥산)를 통해 정제하여 (2S,3R)-3-벤질-4-(2,4-디클로로페녹시)부탄-2-올 (172 mg, 84%)을 투명한, 미분홍색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.6, 9.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 152.96, 139.92, 129.86, 129.16, 128.53, 127.61, 126.23, 125.91, 123.57, 113.65, 68.69, 68.12, 46.86, 34.57, 21.74. (박막) 3377.21, 2929.96, 1483.11, 1461.63, 1245.26, 1058.96 cm-1. HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) C17H19Cl2O2 계산치, 325.0757; 실측치, 325.0756.
실시예 6, 단계 1: (4R,5S)-4-(4-플루오로벤질)-5-메틸디히드로푸란-2(3H)-온의 제조.
Figure pct00037
0.5 시간 동안 질소 하에 교반하여 활성화된 Mg-터닝 (66.9 g, 2752.2 mmol)으로 채운 불꽃-건조 3-목 2L rb 플라스크에 건조 에테르 (900 mL)를 첨가하였다. 이를 15 min 동안 교반하였다. 파라-플루오로벤질 클로라이드 (66.4 g, 458.7 mmol)를 이어서 에테르 (200 mL) 용액으로서 내부 온도를 30℃ 아래로 유지하면서 ~1.5 h에 걸쳐 적가하였다. 물 냉각 조를 필요시에 적용하였다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 추가 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 별개의 불꽃 건조 3-목 플라스크를 CuI (60℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시킴, 40.8 g, 214.06 mmol)로 질소 하에 채우고, 여기에 건조 에테르 (450 mL)를 첨가하고, 10 min 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 그리냐르 시약 (상기 제조됨)을 캐뉼라를 사용하여 점적 깔때기로 옮기고, 서서히 1 h에 걸쳐 첨가하고 (온도는 -63℃로 증가함), 반응 혼합물을 추가로 2.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 또한 -33℃로 가온하였고, 회색 반응 혼합물이 흑색 용액이 되었으며, 이 때 흑색 현탁액은 유기-구리 시약의 형성을 나타낸다. 에테르 (100 mL) 중 화합물 8 및 TMSCl (16.6 g, 152.9 mmol)의 미리-혼합된 혼합물을 적하 깔때기를 사용하여 20 min에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 -78℃에서 교반하고, HPLC는 출발 물질이 없음을 나타내었다 (TLC 40% EA/헥산에 의해 확인됨). 생성물의 형성이 GC에 의해 확인되었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 추가로 NH4Cl 용액 (3회)으로 세척하여 CuI를 제거하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질 (41 g)을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0 - 30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (4R,5S)-4-(4-플루오로벤질)-5-메틸디히드로푸란-2(3H)-온 (17.0 g, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.71 - 2.52 (m, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.31 (d, J = 4 Hz, 3H).
실시예 6, 단계 2: (3R,4R,5S)-3-벤질-4-(4-플루오로벤질)-5-메틸디히드로푸란-2(3H)-온의 제조.
Figure pct00038
건조 THF (30 mL) 중 (4R,5S)-4-(4-플루오로벤질)-5-메틸디히드로푸란-2(3H)-온 (1.2 g, 5.76 mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA (2.0 M, 17.29 mmol, 8.15 mL)를 적가하였다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 추가로 30 min 동안 -78℃에서 교반하였다. 헥사메틸포스포르아미드 (155 mg, 0.864 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0.5 h 동안 교반하였다. 벤질브로마이드 (2.9 g, 17.29 mmol)를 THF (10 mL) 용액으로서 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이어서 -78℃에서 30 min 동안 교반하였다. 냉각 조를 이어서 제거하여 혼합물을 실온이 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 aq. NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 (3R,4R,5S)-3-벤질-4-(4-플루오로벤질)-5-메틸디히드로푸란-2(3H)-온 (0.99 g, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.15(d, J = 8Hz, 2H), 7.01 - 6.92 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.01 (d, J = 4 Hz, 3H).
실시예 6, 단계 3: (2R,3R,4S)-2-벤질-3-(4-플루오로벤질)펜탄-1,4-디올의 제조.
건조 THF (30 mL) 중 (3R,4R,5S)-3-벤질-4-(4-플루오로벤질)-5-메틸디히드로푸란-2(3H)-온 (1.2 g, 4.02 mmol)의 용액에 0℃에서 빙수조에서 LiAlH4 (THF 중 2.0 M, 4.43 mmol, 2.2 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 냉각시키면서 교반하고, 이어서 추가의 30 min 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (0.6 mL) 및 NaOH (1 N, 1.2 mL)로 켄칭하고, 추가로 15 min 동안 교반하였다. Na2SO4를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하고, 과량의 DCM으로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 (2R,3R,4S)-2-벤질-3-(4-플루오로벤질)펜탄-1,4-디올 (1.2 g, 98%)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 4H), 6.92 - 6.90 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.87(dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.26 (br-s, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.33 (d, J = 8 Hz, 3H).
실시예 6, 단계 4: (4S,5S,6S)-6-벤질-5-(4-플루오로벤질)-2,2,4,9,9-펜타메틸-3,8-디옥사-2,9-디실라데칸의 제조.
Figure pct00040
(2R,3R,4S)-2-벤질-3-(4-플루오로벤질)펜탄-1,4-디올 (2.6 g, 8.6 mmol)을 건조 DCM (90 mL)에 용해시키고, 여기에 Et3N (4.4 g, 43.0 mmol)에 이어 TMSCl (2.3 g, 21.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 헥산을 첨가하여 트리에틸 아민 염을 침전시키고, 이를 셀라이트™ 패드를 통해 여과하고, 헥산-에틸 아세테이트 (440 mL, 10:1)로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 (4S,5S,6S)-6-벤질-5-(4-플루오로벤질)-2,2,4,9,9-펜타메틸-3,8-디옥사-2,9-디실라데칸 (3.6 g)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 추가로 정제 또는 특징화하지 않고 사용하였다.
실시예 6, 단계 5: (2S,3S,4S)-2-벤질-3-(4-플루오로벤질)-4-((트리메틸실릴)옥시)펜탄알의 제조.
Figure pct00041
건조 산화크로뮴(VI) (3.9 g, 38.7 mmol)을 건조 DCM (80 mL)에 실온에서 용해시키고, 여기에 피리딘 (6.1 g, 77.4 mmol)을 서서히 첨가하고, 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 -20℃로 냉각시켰다. (4S,5S,6S)-6-벤질-5-(4-플루오로벤질)-2,2,4,9,9-펜타메틸-3,8-디옥사-2,9-디실라데칸 (3.6 g 조 물질)을 DCM (30 mL) 용액으로서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃ 내지 -20℃의 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 냉각 반응 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 빠르게 여과하고, 실리카를 추가로 헥스-EA (5:1, TLC에 의해 확인)로 세척하였다. 투명한 여과물을 증발시켜 (2S,3S,4S)-2-벤질-3-(4-플루오로벤질)-4-((트리메틸실릴)옥시)펜탄알 (2.9 g)을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 추가로 정제 또는 특징화하지 않고 사용하였다.
실시예 6, 단계 6: (2S,3S,4R)-4-벤질-3-(4-플루오로벤질)헥스-5-엔-2-올의 제조.
Figure pct00042
건조 THF (110 mL) 중 브로모(메틸)트리페닐포스포란 (10.4 g, 29.24 mmol)의 현탁액에 n-BuLi (2.5 M, 28.38 mmol, 11.4 mL)를 0℃에서 적가하고, 30 min 동안 교반하였다 (색이 백색에서 황색으로 변함). 반응 혼합물을 이어서 -78℃로 냉각시키고, (2S,3S,4S)-2-벤질-3-(4-플루오로벤질)-4-((트리메틸실릴)옥시)펜탄알 (2.9 g)을 THF (30 mL) 용액으로서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 이어서 1 N HCl을 사용하여 pH를 1로 조정하고, 15 min 동안 교반하고, 이어서 EtOAc (3회)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 무색 오일을 수득하였으며, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 (2S,3S,4R)-4-벤질-3-(4-플루오로벤질)헥스-5-엔-2-올 (1.2 g, 47%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 2H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 5.85 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 12 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 8 Hz, 4Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.29 (d, J = 4 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 8 Hz, 3H).
실시예 7: (2S,3R)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-페닐부탄-2-올.
Figure pct00043
2 mL Et2O 중 마그네슘 터닝 (219 mg, 9.00 mmol)에 2 mL Et2O 중 4-(브로모메틸)-1,2-디클로로벤젠 (1080 mg, 4.50 mmol)의 용액을 rt에서 첨가하고, 이후에 5 μL의 MeI를 첨가하였다. 혼합물을 rt로 가온하고, 히트 건에 의해 가열하여 부드럽게 비등시키고, 이어서 rt에서 1 hr 동안 교반하였다. 투명한 용액을 3.5 mL Et2O 중 아이오딘화구리(I) (429 mg, 2.250 mmol)의 현탁액으로 -78℃에서 옮겼다. 반응물을 -30℃에서 30 min 동안 교반하고, 이어서 -78℃로 냉각시키고, (2S,3S)-2-메틸-3-페닐옥시란 (201 μl, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 서서히 밤새 rt로 가온하였다. 반응물을 이어서 포화 aq. NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (0 - 10% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 (2S,3R)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-페닐부탄-2-올 (370 mg, 79%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.5, 9.0 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 9.1, 6.4, 5.2 Hz, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 140.70, 139.68, 131.98, 130.97, 130.00, 129.80, 129.05, 128.55, 128.52, 127.10, 69.48, 54.91, 37.66, 21.63. ESIMS m/z 318.2 ([M+Na]+).
실시예 8, 단계 1: 메틸 2,2-비스(4-플루오로벤질)-3-옥소부타노에이트의 제조
Figure pct00044
DMF (20 mL) 중 메틸 3-옥소부타노에이트 (0.929 mL, 8.61 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (2.98 g, 21.53 mmol), 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (2.361 mL, 18.95 mmol) 및 1-부틸-3-메틸-1H-이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 (0.161 mL, 0.861 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, Mg2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 메틸 2,2-비스(4-플루오로벤질)-3-옥소부타노에이트 (2.786 g, 97%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 - 7.01 (m, 4H), 7.01 - 6.89 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.15 (s, 4H), 1.93 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 205.44 , 172.01 , 161.93 (d, J = 245.7 Hz), 131.76 (d, J = 3.4 Hz), 131.48 (d, J = 7.9 Hz), 115.24 (d, J = 21.2 Hz), 66.14, 52.12, 39.31, 29.32. HRMS-ESI (m/z) (([M+H]+)) C19H18F2O3 계산치, 332.341; 실측치, 355.1115.
실시예 8, 단계 2: 3-(4-플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)부탄-2-온의 제조.
Figure pct00045
DMF (10 mL) 중 메틸 2,2-비스(4-플루오로벤질)-3-옥소부타노에이트 (2.736 g, 8.23 mmol) 및 탄산세슘 (0.805 g, 2.470 mmol)의 교반된 용액에 4-아미노벤젠티올 (2.061 g, 16.47 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 에테르 및 물 사이에 분배하고, 수성 층을 에테르로 완전히 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 에테르를 증발시켜 오일을 수득하였으며, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 3-(4-플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)부탄-2-온 (2.235 g, 99%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 - 7.04 (m, 4H), 7.01 - 6.92 (m, 4H), 3.08 (tt, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.6, 8.9 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 211.68, 161.56 (d, J = 244.6 Hz), 134.79 (d, J = 3.3 Hz), 130.26 (d, J = 7.9 Hz), 115.38 (d, J = 21.2 Hz), 56.62, 37.24, 31.68. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.54.
실시예 8, 단계 3: (S)-3-(4-플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)부탄-2-올의 제조.
Figure pct00046
톨루엔 (53.3 mL) 중 3-(4-플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)부탄-2-온 (2.195 g, 8.00 mmol) 및 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사히드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 (0.800 mL, 0.800 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에 -78℃에서 THF 중 1 M 보란-THF 착체 (8.80 mL, 8.80 mmol)를 적가하였다. 반응물을 rt로 가온하고, 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc (2x, 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 농축시켜 반고체를 수득하였으며, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-3-(4-플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)부탄-2-올 (2.127 g, 96%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 - 7.02 (m, 4H), 7.02 - 6.89 (m, 4H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 14.0, 7.8 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 1.95 (ddq, J = 11.1, 7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -117.48. (박막) 3353, 2929, 1600, 1507, 1218, 823 cm-1.
실시예 9A: (S)-(2S,3S)-3-벤질-4-메틸-4-프로폭시펜탄-2-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00047
DCM (0.879 mL) 중 (2S,3S)-3-벤질-4-메틸-4-프로폭시펜탄-2-올 (0.044 g, 0.176 mmol)의 용액에 rt에서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.061 ml, 0.351 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (2.147 mg, 0.018 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (0.037 g, 0.193 mmol), 및 3-(((에틸이미노)메틸렌)아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아미늄 클로라이드 (EDC) (0.040 g, 0.211 mmol)를 이 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트™로 농축시키고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-(2S,3S)-3-벤질-4-메틸-4-프로폭시펜탄-2-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (55 mg, 53% 수율) (~71 wt% 순수)를 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.12 (m, 5H), 5.35 (qd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.29 (td, J = 6.5, 1.0 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 14.7, 7.8 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 7.7, 4.8, 2.8 Hz, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.4, 155.0, 143.0, 128.9, 128.2, 125.5, 79.6, 75.9, 73.0, 62.5, 52.9, 49.5, 31.0, 28.4, 24.8, 24.6, 23.7, 18.4, 17.0, 11.0. (박막) 3432, 2974, 1715, 1496, 1366, 1167 cm-1. HRMS-ESI (m/z) ([M+Na]+) C24H39NNaO5 계산치, 444.272; 실측치, 444.2723.
실시예 9B: (S)-(2S,3S)-3-페닐펜탄-2-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트.
Figure pct00048
4 mL의 THF 중 트리페닐포스핀 (399 mg, 1.522 mmol)의 용액에 0℃에서 (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (300 μl, 1.522 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30 min 동안 교반하였다. 4 mL THF 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (288 mg, 1.522 mmol) 및 (2R,3S)-3-페닐펜탄-2-올 (125 mg, 0.761 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 반응물을 서서히 rt로 밤새 가온하였다. 반응물을 포화 aq. NaHCO3으로 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-(2S,3S)-3-페닐펜탄-2-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (94 mg, 36%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.19 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 5.21 - 5.01 (m, 2H), 4.42 - 4.22 (m, 1H), 2.63 (ddd, J = 11.0, 8.6, 3.8 Hz, 1H), 1.84 (dqd, J = 13.4, 7.5, 3.9 Hz, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.91, 155.04, 140.84, 128.60, 128.42, 126.76, 79.72, 75.34, 53.05, 49.54, 28.34, 24.58, 18.83, 18.38, 11.84. ESIMS m/z 336 [(M+H)+].
실시예 10, 단계 1: (S)-(2S,3S)-3-벤질-4-옥소펜탄-2-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00049
DCM (7.80 mL) 중 (3S,4S)-3-벤질-4-히드록시펜탄-2-온 (300 mg, 1.560 mmol) (제조에 대해: 문헌 [Hayashi, T. et al. Tetrahedron 1994, 50, 335] 참조)의 용액에 0℃에서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (354 mg, 1.873 mmol), EDC (598 mg, 3.12 mmol), 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (19.06 mg, 0.156 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이어서 서서히 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 포화 aq. NH4Cl로 켄칭하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기물을 이어서 포화 aq. NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-(2S,3S)-3-벤질-4-옥소펜탄-2-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (540 mg, 81%) (~85% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.16 (dq, J = 7.3, 6.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 3.11 (ddd, J = 10.0, 7.4, 5.1 Hz, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ESIMS (m/z) 387 ([M+Na]+).
실시예 10, 단계 2: (S)-(2S,3R)-3-벤질-4-메틸펜트-4-엔-2-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00050
THF (9.63 mL) 중 (S)-(2S,3S)-3-벤질-4-옥소펜탄-2-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (350 mg, 0.963 mmol)의 용액에 -78℃에서 피리딘 (15.51 μL, 0.193 mmol) 및 테베 시약 (톨루엔 중 0.5 M) (3.85 mL, 1.926 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응물을 조심스럽게 1 N NaOH로 0℃에서 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축시키고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-(2S,3R)-3-벤질-4-메틸펜트-4-엔-2-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (144 mg, 35%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 4.29 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 13.6, 9.5 Hz, 1H), 2.53 (dt, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESIMS (m/z) 362.4 ([M+H]+).
실시예 10, 단계 3: (S)-(2S,3R)-3-벤질-4-메틸펜탄-2-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00051
EtOAc (4.43 mL) 중 (S)-(2S,3R)-3-벤질-4-메틸펜트-4-엔-2-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (160 mg, 0.443 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (5% w/w) (94 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 H2 (100 psi) 하에 rt에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 5.06 - 4.95 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 14.3, 5.2 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 14.2, 8.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ESIMS (m/z) 364 [(M+H)+].
실시예 11A, 단계 1: (S)-(2S,3R)-3-벤질-4-페녹시부탄-2-일 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드의 제조.
순수 (S)-(2S,3R)-3-벤질-4-페녹시부탄-2-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (0.111 g, 0.260 mmol)에 염화수소 (디옥산 중 4 M) (1.298 mL, 5.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이어서 2 h 동안 교반하였다. 용액을 질소의 스트림 하에 농축시켜 (S)-(2S,3R)-3-벤질-4-페녹시부탄-2-일 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (0.094 g, 100%)를 투명한 유리로서 수득하였다. 고체를 다음 단계에 추가로 정제 또는 특징화하지 않고 사용하였다. ESIMS (m/z) 328.4 [(M+H)+].
실시예 11A, 단계 2: (S)-(2S,3R)-3-벤질-4-페녹시부탄-2-일 2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00053
DCM (2.58 mL) 중 (S)-(2S,3R)-3-벤질-4-페녹시부탄-2-일 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (0.094 g, 0.258 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.135 mL, 0.775 mmol), 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (0.048 g, 0.284 mmol), 및 ((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)옥시)트리(피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V) (PyBOP) (0.148 g, 0.284 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-(2S,3R)-3-벤질-4-페녹시부탄-2-일 2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (80 mg, 62%) (~95% 순수)를 백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.13 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 5H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.92 (tt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.83 6.79 (m, 2H), 5.26 (qd, J = 6.4, 5.0 Hz, 1H), 4.78 4.61 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.35, 168.74, 158.67, 155.38, 148.77, 140.51, 139.41, 130.42, 129.40, 129.15, 128.52, 126.30, 120.80, 114.44, 109.47, 72.36, 65.70, 56.06, 48.12, 45.32, 33.66, 18.36, 17.53. (박막) 3368.01, 2937.00, 1734.91, 1648.24, 1527.51, 1240.25, 1147.60 cm-1. HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) C27H31N2O6 계산치, 480.2209; 실측치, 480.221.
실시예 11B, 단계 1: (2S,3R,4S)-3-(4-플루오로벤질)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)헥스-5-엔-2-일 L-알라니네이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조.
Figure pct00054
DCM (3 mL) 중 (2S,3R,4S)-3-(4-플루오로벤질)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)헥스-5-엔-2-일 (tert-부톡시카르보닐)-L-알라니네이트 (328 mg, 0.595 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.46 mL, 5.95 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4 h 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공에서 농축시켜 (2S,3R,4S)-3-(4-플루오로벤질)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)헥스-5-엔-2-일 L-알라니네이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (328 mg, 100%)를 투명한, 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.30 (bs, 3H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.75 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO)) δ -55.96, -69.59, -112.58. ESIMS (m/z) 438 [(M+H)+].
실시예 11B, 단계 2: (2S,3R,4S)-3-(4-플루오로벤질)-4-(4-(트리플루오로-메틸)-벤질)-헥스-5-엔-2-일 (3-히드록시-4-메톡시피콜리노일)-L-알라니네이트의 제조.
Figure pct00055
(2S,3R,4S)-3-(4-플루오로벤질)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)헥스-5-엔-2-일 L-알라니네이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (328 mg, 0.595 mmol), 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (126 mg, 0.744 mmol), 및 PyBOP (465 mg, 0.893 mmol)의 혼합물에 DCM (3 mL) 및 N,N-디이소프로필-N-에틸아민 (0.31 mL, 1.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 ~40 h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 100:1)를 통해 정제하여 (2S,3R,4S)-3-(4-플루오로벤질)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)헥스-5-엔-2-일 (3-히드록시-4-메톡시피콜리노일)-L-알라니네이트 (233 mg, 67%)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.09 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 4H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.69 (ddd, J = 17.2, 10.3, 8.5 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 20 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 14.1, 7.8 Hz, 1H), 2.56 2.48 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.33, 168.83, 161.34 (d, J = 243 Hz), 155.36, 148.76, 144.44, 140.49, 138.45, 135.83 (d, J = 3 Hz), 130.23, 130.22 (d, J = 7 Hz), 129.32, 127.93 (q, J = 32 Hz), 124.81 (q, J = 4 Hz), 124.36 (q, J = 270 Hz), 116.99, 115.18, (d, J = 21 Hz), 　109.40, 72.63, 56.02, 48.13, 45.33, 37.96, 32.69, 18.10, 17.63. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.27, -117.06. ESIMS (m/z) 589 [(M+H)+].
실시예 11C, 단계 1: (S)-(2S,3S)-3-벤질-4-(2,4-디클로로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 및 (S)-(2S,3R)-3-벤질-4-메틸펜트-4-엔-2-일 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드의 제조.
Figure pct00056
순수 (S)-(2S,3S)-3-벤질-4-(2,4-디클로로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (0.095 g, 0.181 mmol)에 염화수소 (디옥산 중 4 M) (0.906 ml, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 질소의 스트림 하에 농축시켜 하기 화합물의 2:3 혼합물을 수득하였다: (S)-(2S,3R)-3-벤질-4-메틸펜트-4-엔-2-일 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (21 mg, 40%). ESIMS (m/z) 424.4 ([M+H]+), 및 (S)-(2S,3S)-3-벤질-4-(2,4-디클로로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (50 mg, 60%). ESIMS (m/z) 262.4 ([M+H]+).
실시예 11C, 단계 2: (S)-(2S,3S)-3-벤질-4-(2,4-디클로로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일 2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 및 (S)-(2S,3R)-3-벤질-4-메틸펜트-4-엔-2-일 2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00057
DCM (1.085 ml) 중 (S)-(2S,3S)-3-벤질-4-(2,4-디클로로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (0.050 g, 0.109 mmol) 및 (S)-(2S,3R)-3-벤질-4-메틸펜트-4-엔-2-일 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (21 mg, 0.071 mmol)의 혼합물의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.094 ml, 0.543 mmol), 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (0.032 g, 0.189 mmol), 및 PyBOP (0.098 g, 0.189 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (5.5 g C18 칼럼, 5 - 100% 아세토니트릴/물)를 통해 정제하여 하기를 수득하였다: 점착성 왁스로서 (S)-(2S,3R)-3-벤질-4-메틸펜트-4-엔-2-일 2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (18 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.15 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.76 (m, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.66 - 4.63 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.54, 168.73, 155.38, 148.76, 143.19, 140.46, 139.73, 130.50, 128.85, 128.22, 126.04, 114.84, 109.45, 73.11, 56.08, 53.85, 48.20, 35.81, 20.59, 18.37, 18.15. (박막) 3368.25, 2978.89, 1732.44, 1647.36, 1526.67, 1451.05, 1262.62 cm-1. HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) C23H29N2O5 계산치, 413.2071; 실측치, 413.2071, 및 점착성 왁스로서 (S)-(2S,3S)-3-벤질-4-(2,4-디클로로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일 2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (31 mg, 50%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.14 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 4H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.60 (qd, J = 6.5, 2.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 14.9, 5.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.9, 7.0 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J = 7.0, 5.2, 3.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.44, 168.67, 155.37, 149.85, 148.75, 142.20, 140.46, 130.47, 130.21, 129.94, 128.75, 128.63, 128.42, 127.24, 125.80, 125.27, 109.44, 85.33, 73.24, 56.08, 54.16, 48.09, 31.34, 26.30, 25.82, 17.88, 17.30. (박막) 3366.01, 2977.63, 1732.01, 1648.45, 1472.90, 1261.08, 　cm-1. HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) C29H33Cl2N2O6 계산치, 575.171; 실측치, 575.171.
실시예 11D, 단계 1: (S)-(2S,3S)-3-(4-플루오로벤질)-4-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸펜탄-2-일 2-아미노프로파노에이트의 제조.
Figure pct00058
DCM (4.215 mL) 중 (S)-(2S,3S)-3-(4-플루오로벤질)-4-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸펜탄-2-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (213.1 mg, 0.421 mmol)의 용액에 2,6-디메틸피리딘 (292 μL, 2.53 mmol)을 한 부분으로 시린지를 통해 첨가하고, 이후에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (305 μL, 1.686 mmol)를 첨가하였다. 생성된 투명한, 무색 용액을 이어서 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 메탄올 (3 mL)을 이어서 첨가하고, 용액을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 30 min 후에, 용액을 N2의 스트림 하에 농축시켜 표제 화합물을 연오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.97, -118.05; (박막) 3488, 2981, 1742, 1647, 1510, 1222, 1158, 1027 cm-1; HRMS-ESI (m/z) 계산치 [C23H30F2NO3]+, 406.2188; 실측치, 406.2196.
실시예 11D, 단계 2: (S)-(2S,3R)-3-벤질-4-페녹시부탄-2-일 2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00059
DCM (4.27 mL) 중 (S)-(2S,3S)-3-(4-플루오로벤질)-4-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸펜탄-2-일 2-아미노프로파노에이트 (173.0 mg, 0.427 mmol), 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (87 mg, 0.512 mmol) 및 ((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)옥시)트리(피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V) (266 mg, 0.512 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (297 μL, 1.707 mmol)을 45초에 걸쳐 적가하였다. 생성된 연오렌지색 반응물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였으며, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (174.6 mg, 2 단계에 걸쳐 73% 수율)을 투명한, 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.13 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.45 (qd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 3.93 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.96 (dd, J = 14.8, 5.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 14.9, 7.0 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 7.0, 5.4, 2.8 Hz, 1H), 1.93 (dddd, J = 31.2, 13.0, 7.3, 5.9 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.67, -117.79; (박막) 3369, 2976, 1732, 1649, 1528, 1218, 1141, 1040, 729 cm-1; HRMS-ESI (m/z) [C30H35F2N2O6]+ 계산치, 557.2458; 실측치, 557.2471.
실시예 12A: (S)-(2S,3R)-3-페닐헵탄-2-일 2-(3-(아세톡시메톡시)-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00060
아세톤 (4.73 mL) 중 (S)-(2S,3R)-3-페닐헵탄-2-일 2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (98 mg, 0.236 mmol) 및 K2CO3 (98 mg, 0.709 mmol)의 용액에 브로모메틸 아세테이트 (34.8 μL, 0.355 mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃로 3 hr 동안 가열하였다. 용액을 rt로 냉각시키고, 농축시켰다. 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-(2S,3R)-3-페닐헵탄-2-일 2-(3-(아세톡시메톡시)-4-메톡시피콜린아미도)-프로파노에이트 (84 mg, 69%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 - 8.14 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.86 - 5.60 (m, 2H), 5.31 - 5.14 (m, 1H), 4.75 - 4.49 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 10.3, 7.0, 4.6 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.37 - 1.19 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.17 - 1.04 (m, 2H), 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 3H).0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) d 172.23, 170.23, 162.87, 160.26, 145.68, 143.96, 142.56, 141.28, 128.62, 128.18, 126.49, 109.54, 89.55, 74.79, 56.17, 51.14, 48.18, 31.40, 29.46, 22.60, 20.85, 18.35, 18.12, 13.89. HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) C26H35N2O7 계산치, 487.2444; 실측치, 487.2437.
실시예 12B: ((4-메톡시-2-(((S)-1-옥소-1-(((2S,3R)-3-페닐헵탄-2-일)옥시)프로판-2-일)카르바모일)피리딘-3-일)옥시)메틸 이소부티레이트의 제조
Figure pct00061
아세톤 (4729 μl) 중 (S)-(2S,3R)-3-페닐헵탄-2-일 2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (98 mg, 0.236 mmol), 아이오딘화나트륨 (7.09 mg, 0.047 mmol) 및 탄산나트륨 (75 mg, 0.709 mmol)의 용액에 클로로메틸 이소부티레이트 (48.4 mg, 0.355 mmol)를 첨가하였다. 용액을 55℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 ((4-메톡시-2-(((S)-1-옥소-1-(((2S,3R)-3-페닐헵탄-2-일)옥시)프로판-2-일)카르바모일)피리딘-3-일)옥시)메틸 이소부티레이트 (94 mg, 73%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 5H), 6.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.76 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 5.33 - 5.10 (m, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.72 (ddd, J = 10.3, 7.0, 4.7 Hz, 1H), 2.54 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.55 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.20 - 1.02 (m, 2H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.19, 172.23, 162.84, 160.25, 145.53, 144.19, 142.19, 141.27, 128.62, 128.17, 126.48, 109.48, 89.91, 74.77, 56.12, 51.13, 48.17, 33.84, 31.39, 29.46, 22.60, 18.66, 18.34, 18.12, 13.88. HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) C28H39N2O7 계산치, 515.2764; 실측치, 515.2759.
실시예 12C: (S)-(2S,3R)-3-페닐헵탄-2-일 2-(3-아세톡시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트의 제조.
DCM (4.73 mL) 중 (S)-(2S,3R)-3-페닐헵탄-2-일 2-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (98 mg, 0.236 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (5.78 mg, 0.047 mmol) 및 트리에틸아민 (99 μL, 0.709 mmol)에 염화아세틸 (33.6 μl, 0.473 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 반응물이 점차 오렌지색이 되었다. 반응물을 rt에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-(2S,3R)-3-페닐헵탄-2-일 2-(3-아세톡시-4-메톡시피콜린아미도)프로파노에이트 (85 mg, 71%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 5H), 6.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.20 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.58 (dq, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 10.3, 6.9, 4.9 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.75 - 1.56 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 - 0.99 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.13, 168.87, 162.28, 159.44, 146.64, 141.56, 141.22, 137.47, 128.65, 128.17, 126.50, 109.73, 74.81, 56.27, 51.11, 47.97, 31.39, 29.48, 22.61, 20.73, 18.32, 18.30, 13.90. HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) C25H33N2O6 계산치, 457.2338; 실측치, 457.2345.
실시예 A: 살진균 활성의 평가: 밀 잎무늬병 (지모세프토리아 트리티시; 바이엘 코드 SEPTTR):
공업용 등급의 물질을 아세톤에 용해시키고, 이어서 110 ppm 트리톤 X-100을 함유하는 물 9 부피와 혼합하였다. 살진균제 용액을 밀 묘목에 자동화 부스 분무기를 사용하여 흘러넘치도록 적용하였다. 모든 분무된 식물을 추가의 취급 전에 공기 건조되도록 하였다. 모든 살진균제를 모든 표적 질병에 대한 그의 활성에 대하여 상기 언급된 방법을 사용하여 평가하였다. 또한 밀 잎무늬병 및 갈색녹병 활성을 트랙 분무 적용을 사용하여 평가하였으며, 이 경우에 살진균제는 분무 용액 중 0.1% 트리콜 5941을 함유하는 EC 제제로서 제제화하였다.
밀 식물 (변종 유마(Yuma))을 온실에서 50% 무기질 토양/50% 무-토양 메트로(Metro) 믹스 중에서 종자로부터 제1엽이 완전히 출현할 때까지 용기당 7-10개의 묘목으로 성장시켰다. 살진균제 처리 전에 또는 그 후에, 지모세프토리아 트리티시의 수성 포자 현탁액을 이들 식물에 접종하였다. 접종 후, 식물을 100% 상대 습도에서 유지하여 (20℃에서 어두운 듀 챔버(dew chamber)에서 1일에 이어 밝은 듀 챔버에서 2 내지 3일), 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 이어서 식물을 20℃로 설정된 온실로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 질병의 증상이 비처리된 식물의 제1엽에서 완전히 발현되는 경우, 감염 수준을 0 내지 100 퍼센트 질병 중증도의 척도 상에서 평가하였다. 비처리된 식물에 대한 처리된 식물의 질병 중증도의 비를 사용하여 질병 방제 퍼센트를 계산하였다.
실시예 B: 살진균 활성의 평가: 밀 갈색녹병 (푹시니아 트리티시나; 동의어: 푹시니아 레콘디타 분화형 트리티시; 바이엘 코드 PUCCRT):
밀 식물 (변종 유마)을 온실에서 50% 무기질 토양/50% 무-토양 메트로 믹스 중에서 종자로부터 제1엽이 완전히 출현할 때까지 용기당 7-10개의 묘목으로 성장시켰다. 살진균제 처리 전에 또는 그 후에, 푹시니아 트리티시나의 수성 포자 현탁액을 이들 식물에 접종하였다. 접종 후, 식물을 밤새 100% 상대 습도로 22℃에서 어두운 듀 룸에서 유지하여, 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 이어서, 식물을 24℃로 설정된 온실로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 C: 살진균 활성의 평가: 아시아 대두 녹병 (파코프소라 파키리지; 바이엘 코드 PHAKPA):
공업용 등급의 물질을 아세톤에 용해시키고, 이어서 0.011% 트윈 20을 함유하는 물 9 부피와 혼합하였다. 살진균제 용액을 대두 묘목에 자동화 부스 분무기를 사용하여 흘러넘치도록 적용하였다. 모든 분무된 식물을 추가의 취급 전에 공기 건조되도록 하였다.
대두 식물 (변종 윌리엄스(Williams) 82)을 무-토양 메트로 믹스 중에서 포트당 1개의 식물로 성장시켰다. 2주령 묘목을 시험에 사용하였다. 살진균제 처리 3일 전 또는 살진균제 처리 1일 후에 식물에 접종하였다. 식물을 22℃ 및 100% RH에서 어두운 듀 룸에서 24 h 동안 인큐베이션하고, 이어서 23℃에서 성장 룸으로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 분무된 잎에서의 질병 중증도를 평가하였다.
표 1. 화합물 구조 및 외관
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표 2. 분석 데이터
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표 3. 생물학적 시험 등급 척도
Figure pct00299
표 4. 생물학적 활성 - 100 ppm에서의 고-부피 곡류 활성
Figure pct00300
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Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
표 5. 생물학적 활성 - 121.5 g/H에서의 저-부피 곡류 활성
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
표 6. 생물학적 활성 - 25 ppm에서의 질병 방제
Figure pct00315

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00316

    여기서
    X는 수소 또는 C(O)R5이고;
    Y는 수소, C(O)R5, 또는 Q이고;
    Q는
    Figure pct00317
    이고;
    R1은 CH2OCH3, 또는 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
    R2는 메틸이고;
    R3은 C(O)OCH3 또는 알킬, 알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
    R4는 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
    R5는 알콕시이고, 이는 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
    R6은 수소 또는 알콕시로부터 선택되고, 여기서 알콕시는 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
    R7은 수소, C(O)R9, 또는 CH2OC(O)R9로부터 선택되고;
    R8은 수소, 알킬, 아릴, 할로, 알케닐, 또는 페녹시로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R10으로 임의로 치환되고;
    R9는 알킬, 알콕시, 또는 아릴로부터 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고;
    R10은 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 할로아릴, 알케닐, 또는 알콕시로부터 선택되고;
    R11은 수소 또는 메틸로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X 및 Y가 수소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1 및 R11이 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R3이 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R4가 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R1 및 R11이 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고, R3이 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고, R4가 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X가 C(O)R5이고, Y가 수소인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1 및 R11이 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R3이 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, R4가 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  11. 제7항에 있어서, R1 및 R11이 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고, R3이 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고, R4가 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, X가 수소이고, Y가 Q인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R6이 OCH3인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1 및 R11이 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R3이 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, R4가 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, R1 및 R11이 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고, R3이 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고, R4가 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  19. 제13항에 있어서, R7이 C(O)R9, 또는 CH2OC(O)R9인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R1 및 R11이 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R3이 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  22. 제19항에 있어서, R4가 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  23. 제19항에 있어서, R1 및 R11이 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고, R3이 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되고, R4가 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 0개, 1개 또는 다수개의 R8로 임의로 치환되는 것인 화합물.
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