LT4349B - 2-metil-tieno-benzodiazepino kristalinės formos ir jų gavimo būdas - Google Patents

2-metil-tieno-benzodiazepino kristalinės formos ir jų gavimo būdas Download PDF

Info

Publication number
LT4349B
LT4349B LT97-148A LT97148A LT4349B LT 4349 B LT4349 B LT 4349B LT 97148 A LT97148 A LT 97148A LT 4349 B LT4349 B LT 4349B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
olanzapine
methyl
less
benzodiazepine
active ingredient
Prior art date
Application number
LT97-148A
Other languages
English (en)
Other versions
LT97148A (lt
Inventor
Charles Arthur Bunnell
Barry Arnold Hendriksen
Samuel Dean Larsen
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Lilly Industries Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23621056&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=LT4349(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly And Company, Lilly Industries Limited filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of LT97148A publication Critical patent/LT97148A/lt
Publication of LT4349B publication Critical patent/LT4349B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Šis išradimas pateikia 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3b][1,5]benzodiazepino (toliau vadinamo jo bendru vardu “oianzapinas”) naują formą, labiau specifišką šio junginio kristalinę formą ir vaisto formą, turinčią šios naujos formos kaip aktyvaus ingrediento.
Olanzapino nauja kristalinė forma dabar susintetinta ir charakterizuota turi skirtumų nuo anksčiau žinomų formų, tai yra medžiagos, pagamintos pagal metodus, aprašytus US patente Nr. 5229382 (toliau minima kaip “patentas ‘382”) ir kuri aiškiai nuo jos skiriasi pagal rentgenostruktūrinės miltelių difrakcijos duomenis. Rasta, kad olanzapino I forma (toliau vadinama kaip “I forma), kuri pagaminta pagal metodikas, aprašytas patente ‘382, yra metastabili ir nelabai tinka vaistų komerciniams tikslams. Tačiau, pagal šį išradimą, naujai atrasta antra olanzapino polimorfinė modifikacija, kuri toliau vadinama kaip “II forma” yra labai gryna forma, neturinti I formos ir neužteršta solvatacijos agentais, tokiais kaip vanduo arba acetonitrilas, yra stabili, farmaciškai puiki ir todėl vaisto formos, tokios kaip tabletės, tampa gerai pritaikytos komerciniams tikslams.
Oianzapinas teikia daug vilčių gydant ligonius, sergančius psichoze ir šiuo metu yra labai verinamas. Deja, oianzapinas, pagamintas metodais, aprašytais patente ‘382, keičia spalvą, kas yra nepageidautina komercinėje farmacijoje, ypač kai pastebimas spalvos pasikeitimas per tam tikrą laiką laikant vaistą ore. Net paveikus olanzapiną aktyvuota anglimi, kaip aprašyta patento ‘382 gavimo būde, pilnai nepanaikinamas nepageidautinas spalvotumas. Toks vaistas, kuris keičia spalvą bėgant laikui, negali būti be problemų pateikiamas psichiniams ligoniams, jeigu dozuota forma, tokia kaip tabletės, keičia savo išvaizdą. Todėl, pageidautinas didesnis grynumas ir galimybė nesikeisti spalvai. Nauja šio išradimo polimorfinė modifikacija pateikia trokštamų farmaciškai puikių savybių, reikalingų vaistui, kuris turi būti skiriamas psichiniam ligoniui, ir turinčiam atitinkamą spalvos stabilumą ir neturinčiam nepageidaujamų solvatacijos agentų, tokių kaip vanduo ir acetonitrilas.
Šis išradimas pateikia olanzapino II formos polimorfinės modifikacijos, turinčios tipišką rentgenostruktūrinės miltelių difrakcijos vaizdą, kaip nurodyta šiais tarpplokštuminiais atstumais:
d (A)
10,2689
8,577
7,4721
7,125
6,1459
6,071
5,2181
5,1251
4,9874
4,7665
4,7158
4,4787
4,3307
4,2294
4,141
3,9873
3,7206
3,5645
3,5366
3,3828
3,2516
3,134
3,0848
3,0638
3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007
Pateikiamas II formos rentgenostruktūrinės difrakcijos vaizdo tipiškas pavyzdys, kuriame d reiškia tarpplokštuminį atstumą ir l/h reiškia tipišką santykinį intensyvumą:
d (A) l/h
10,2689
8,577
7,4721
7,125
6,1459
6,071
5,4849
5,2181
5,1251
4,9874
4,7665
4,7158
4,4787
4,3307
4,2294
4,141
3,9873
3,7206
3,5645
3,5366
100,00
7,96
1.41 6,50
3.12
5.12 0,52 6,86
2.47
7.41 4,03 6,80 14,72
1.48 23,19 11,28 9,01 14,04 2,27 4,85
3,3828
3,2516
3,134
3,0848
3,0638
3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007
3.47
1.25 0,81 0,45 1,34 3,51 0,79
1.47 0,20
1.26 0,77
Pateikti rentgenostruktūrinės difrakcijos duomenys, gauti naudojant Siemens D5000 rentgenostruktūrinį miltelių difraktometrą, turintį λ =1,541 A bangos ilgio vario Ka spinduliavimo šaltinį.
Išradimas toliau pateikia II formos polimorfinės modifikacijos iš esmės gryną formą.
Išradimas taip pat pateikia vaisto formą, tokią kaip tabletės, turinčią II formą kaip aktyvų ingredientą, sujungtą su vienu arba daugiau farmaciškai tinkamų užpildų. Kitu išradimo įgyvendinimu yra II formos panaudojimas gaminti vaistų formas, skirtas gydyti psichines būsenas, švelnų nerimą, skrandžio-žarnyno sutrikimus.
Polimorfinė modifikacija, gaunama patente ‘382 aprašytu būdu, pažymėta I forma, turi tipišką rentgenostruktūrinės miltelių difrakcijos vaizdą, naudojant D5000 rentgenostruktūrinį miltelių analizatorių, kuriame d reiškia tarpplokštuminį atstumą:
d (A)
9,9463
8,5579
8,2445
6,8862
6,3787
6,2439
5,5895
5,3055
4,9815
4,8333
4,7255
4,6286
4,533
4,4624
4,2915
4,2346
4,0855
3,8254
3,7489
3,6983
3,5817
3,5064
3,3392
3,2806
3,2138
3,1118
3,0507
2,948
2,8172
2,7589
2,6597
2,6336
2,5956
Pateikiamas I formos rentgenostruktūrinės difrakcijos vaizdo tipiškas pavyzdys, kuriame d reiškia tarpplokštuminį atstumą ir l/h reiškia tipišką santykinį intensyvumą:
d (A) l/h
9,9463 100,00
8,5579 15,18
8,2445 1,96
6,8862 14,73
6,3787 4,25
6,2439 5,21
5,5895 1,10
5,3055 0,95
4,9815 6,14
4,8333 68,37
4,7255 21,88
4,6286 3,82
4,533 17,83
4,4624 5,02
4,2915 9,19
4,2346 18,88
4,0855 17,29
3,8254 6,49
3,7489 10,64
3,6983 14,65
3,5817 3,04
3,5064 9,23
3,3392 4,67
3,2806 1,96
3,2138 2,52
3,1118 4,81
3,0507 1,96
2,948 2,40
2,8172 2,89
2,7589 2,27
2,6597 1,86
2,6336 1,10
2,5956 1,73
Čia rentgenostruktūrinės difrakcijos duomenys pateikti pagal λ = 1,541 A
bangos ilgio vario Ka spinduliavimo šaltinį. Tarpplokštuminiai atstumai kolonėlėje “d” išreikšti angstremais. Tipiškas santykinis intensyvumas pateiktas kolonėlėje, pažymėtoje “l/h’
Pateikta šiame išradime nauja olanzapino forma yra pakankamai sunkiai pagaminama. Tačiau šiame išradime atrasta, kad kai olanzapinas yra priimtinai didelio grynumo, tai yra techninės rūšies (tai yra olanzapinas, turintis mažiau negu 5 % nepageidaujamų susijusių medžiagų ir dar geriau, kai turi mažiau negu 1 % nepageidaujamų susijusių medžiagų, žiūr. 1 pavyzdį), ištirpintas etilo acetate bevandenėje aplinkoje, kai II forma gali būti iškristalinta iš tirpalo, taip susidarant iš esmės grynai formai, kuri neturi nepageidaujamos polimorfinės modifikacijos arba solvatacijos agentų, tokių kaip vanduo arba acetonitrilas. Bevandenė aplinka reiškia mažiau negu vieną procentą vandens, esantį etilo acetate.
Pagal šį išradimą II preparatyvine forma techninės rūšies olanzapino gali būti ištirpinta etilo acetate maišant, purtant arba kitaip paveikiant. Kristalinimas iš susidariusio tirpalo gali būti atliekamas bet kuriuo įprastu būdu, apimančiu kristaliklio įdėjimą, aušinimą, reakcijos indo sienelių trynimą ir kitas įprastas technikas.
Čia naudojamas terminas “iš esmės grynas” reiškia II formą, asocijuotą su mažiau negu 5 % I formos, dar geriau, kai su mažiau negu 2 % I formos ir geriausiai, kai asocijuota su mažiau negu 1 % I formos. Toliau, “iš esmės gryna” II forma turi mažiau negu 0,5 % susijusių medžiagų, kurioje “susijusi medžiaga” reiškia nepageidautinas chemines priemaišas arba tirpiklio ar vandens liekanas. Iš tikrųjų “iš esmės gryna” II forma turėtų turėti mažiau negu 0,05 % acetonitrilo, dar geriau, kai mažiau negu 0,005 % acetonitrilo. Be to, išradimo polimorfinė modifikacija turėtų turėti mažiau negu 0,5 % asocijuoto vandens.
Palankiausia, kad išradimo naujoji polimorfinė modifikacija yra be solvatų, pavyzdžiui, egzistuojanti kaip bevandenė.
Farmacinė kompozicija, turinti II formos turi turėti mažiau negu 10 % l formos, dar geriau, kai mažiau negu 5 % I formos polimorfinės modifikacijos..
Olanzapinas pasižymi naudingu poveikiu j centrinę nervų sistemą. Jo aktyvumas pademonstruotas naudojant gerai žinomas metodikas, pavyzdžiui, kaip aprašyta patente ‘382. II forma, pateikta šiame išradime, pasirodė, kad turi tą patį receptorių aktyvumo profilį ir turi tą patį terapinį panaudojimą kaip ir olanzapinas, aprašytas patente ‘382. Todėl II forma naudojama gydyti šizofreniją, j šizofreniją panašius sutrikimus, psichozę, švelnaus nerimo būsenas ir funkcinius žarnyno sutrikimus.
II forma yra aktyvi plačioje dozių ampitudėje ir skiriama dozė priklauso nuo gydymo sąlygų. Pavyzdžiui, gydant pagyvenusius žmones, dozė sudaro apie nuo 0,25 iki 50 mg, dar geriau, kai nuo 1 iki 30 mg ir geriausia, kai dienos kasdieninė dozė sudaro nuo 1 iki 20 mg. Vienkartinė dozė dienai yra pakankama, bet taip pat gali būti skiriamos ir padalintos dozės. Gydant centrinės nervų sistemos sutrikimus tinkamos dozės ribos yra nuo 1 iki 30 mg, dar geriau - nuo 2,5 iki 20 mg dienai.
II forma dažniausiai skiriama peroraliai ir tam tikslui yra pagaminama tinkama vaisto forma.
Atitinkamai, gali būti pagaminama vaisto forma, turinti II formos kaip aktyvaus ingrediento, asocijuoto su farmaciškai tinkamu nešikliu. Ruošiant išradimo kompozicijas, gali būti panaudotos įprastos metodikos. Pavyzdžiui, aktyvų ingredientą reikia įprastai sumaišyti su nešikliu arba nešiklio skiedikliu arba įdėti į nešiklį, kuris gali būti kapsulės formos, maišelis, popierius arba kitoks konteineris. Kai nešiklis tarnauja kaip skiediklis, jis gali būti kieta, pusiau kieta arba skysta medžiaga, kuri veikia kaip nešiklis, užpildas arba aktyvaus ingrediento terpė. Aktyvus ingredientas gali būti adsorbuotas ant granuliuoto kieto konteinerio, pavyzdžiui, mišelio. Pateikiami keli pavyzdžiai tinkamų nešiklių: laktozė, dekstrozė, cukrus, sorbitolis, manitolis, krakmolas, gumiarabikas, kalcio fosfatas, alginatai, tragakantas, želatina, sirupas, metilceliuliozė, metil- ir propilhidroksibenzoatas, talkas, magnio stearatas arba alyva. Išradimo vaisto formos, jeigu to reikia, gali būti sudarytos taip, kad galėtų greitai, sulėtintai arba užlaikytai atpalaiduoti aktyvųjį ingredientą po paciento vaisto priėmino. Pavyzdžiui, viena tokia pageidautina greito atpalaidavimo forma yra aprašyta US patentuose Nr. Nr.5079018, 5039540, 4305502, 4758598 ir 4371516 o taip pat ten nurodytuose šaltiniuose.
Priklausomai nuo vaisto įvedimo būdo, kompozicijos, skirtos gydyti centrinės nervų sistemos būsenas, gali būti suformuotos kaip tabletės, kapsulės, geliai arba suspensijos perodiniam įvedimui, suspensijos arba eliksyrai peroraliniam vartojimui, arba žvakutės. Pageidautina, kad kompozicijos būtų suformuotos į vienetines dozuotas formas, turinčias nuo 0,25 iki 100 mg, dažniau nuo 1 iki 30 mg aktyvaus ingrediento. Kai reikia sulėtinto atpalaidavimo vaisto formos, vienetinė dozuota forma gali turėti nuo 0,25 iki 200 mg aktyvaus ingrediento. Išradime pirmenybė teikiama vaisto formai kapsulei arba tabletei, turinčiai nuo 0,25 iki 75 mg arba nuo 1 iki 30 mg aktyvaus ingrediento, kartu su farmaciškai tinkamu nešikliu.
Pradinė šio išradimo medžiaga gali būti susintetinta pagal gausybę metodikų, gerai žinomų patyrusiems darbuotojams. Medžiaga, naudojama kaip pradinė šio išradimo būde, gali būti susintetinta pagal bendrą metodiką, pateiktą Chakrabarti US patente Nr. 5229382, apimančią visų nuorodų visumą.
Iliustracijos tikslais pateikiami sekantys pavyzdžiai ir jie nėra limituojantys pareikšto išradimo apimtyje.
Junginius charakterizuojantys metodai apima, pavyzdžiui, rentgenostruktūrinę miltelių difrakciją, termogravitacinę analizę (TGA), diferencinę skanuojančią kalorimetriją(SDC), vandens titrametrinę analizę ir H1BMR analizę tirpiklių tinkamumui patikrinti.
Pavyzdys
Techninės rūšies Olanzapinas
tarpinis junginys
J atitinkamą trigurklę kolbą sudedami šie reagentai:
Dimetilsulfoksidas (analitinis): 6 tūriai tarpinis junginys : 75 g
N-Metilpiperazinas (reagentas): 6 ekvivalentai.
tarpinis junginys gali būti susintetintas patyrusių darbuotojų žinomais būdais. Pavyzdžiui, 1 tarpinio junginio sintezė aprašyta US patente Nr. 5229382. Vidinė azoto purškimo linija buvo prijungta amoniako pašalinimui, kuris susidaro reakcijos metu. Reakcijos turinys įšildomas iki 120 °C ir paliekamas šioje temperatūroje iki reakcijos pabaigos. Reakcija vykdoma iki lieka nesureagavę < 5 % 1 tarpinio junginio pagal aukšto efektyvumo skysčių chromatografijos (HLPC) duomenis. Kai reakcija užsibaigia, reakcijos mišiniui leidžiama lėtai ataušti iki 20 °C (apie 2 valandas). Po to reakcijos mišinys patalpinamas j apvaliadugnę trigurklę kolbą ir vandens vonią. { šį mišinį maišant įdedama 10 tūrių reagento rūšies metanolio ir reakcijos mišinys maišomas 20 °C temperatūroje 30 minučių. Per 30 minučių lėtai supilamas trigubas kiekis vandens. Susidariusi suspensija atšaldoma iki 0-5 °C ir po to maišoma 30 minučių. Produktas nufiltruojamas ir drėgnas perplaunamas atšaldytu metanoliu. Drėgna medžiaga džiovinama vakuume per naktį 45 °C temperatūroje. Produktas nustatytas kaip techninis olanzapinas.
Išeiga : 76,7 %; Grynumas: 98,1 %.
Pavyzdys
II forma
270 g techninio 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,310 b] [1,5] benzodiazepino suspenduojamas bevandeniame etilo acetate (2,7 I). Mišinys įšildomas iki 76 °C temperatūros ir laikomas joje 30 minučių. Po to mišiniui leidžiama atšalti iki 25 °C. Susidaręs produktas nufiltruojamas vakuume. Naudojant rentgenostruktūrinę miltelių analizę nustatyta, kad produktas identifikuojamas kaip Ii forma.
Išeiga: 197 g.
Gavimo būduose, pateiktuose aukščiau gauti II formą, pateikiamas farmaciškai puikus produktas, turintis > 97 % grynumo, susijusių medžiagų < 5 % ir išskyrimo išeigą > 73 % .
3 Pavyzdys
Tablečių vaisto forma
Tablečių vaisto forma gaminama granuliuojant aktyvų komponentą su atitinkamu skiedikliu, tepalu, smulkikliu ir rišikliu, ir suspaudžiant:
Olanzapino II formą 10,0 mg
Magnio stearatą 0,9 mg
Mikrokristalinę celiuliozę 75,0 mg
Povidoną 15,0 mg
Krakmolą, tiesioginio suspaudimo 204,1 mg.
Pavyzdys
Tablečių vaisto forma
Porcija hidroksipropilceliuliozės ištirpinama išvalytame vandenyje ir gaunamas granuliavimo mišinys. Likusi hidroksipropilceliuliozė (viso 4,0 masės % nuo galutinės tabletės masės), kuri yra ypatingai smulkios rūšies sujungiama didelės šlyties granuliatoriuje su olanzapinu (1,18 masės % ), laktoze (79,32 masės % ) ir porcija krospovidono (5 masės % ). Visi ingredientai prieš tai kruopščiai persijojami ir sausi sumaišomi granuliatoriuje. Šis mišinys po to granuliuojamas su hidroksipropilceliuliozės tirpalu didelės šlyties granuliatoriuje. Vykdoma drėgna granuliacija pagal standartines metodikas. Drėgnas granuliatas džiovinamas pseudoverdančio sluoksnio džiovykloje ir surūšiuojamas. Medžiaga po to sudedama į rutulinį maišymo būgną.
Pagaminti milteliai, turintys mikrokristalinės celiuliozės (granuliuotos) (10 masės % ), magnio stearato (0,5 masės % ) ir likusio krospovidono sudedama į išrūšiuotą granuliatą. Mišinys išmaišomas ir suspaudžiamas į tabletes atitinkamu įrenginiu.
Vidinis padengimas:
Hidroksipropilmetilceliuliozė (10 masės % ) sumaišoma su išvalytu vandeniu ir gaunamas tirpalas. Tablečių šerdinė dalis apytiksliai padalinama į lygias sekcijas ir apipurškiamos hidroksipropilmetilceliuliozės tirpalu. Operacija vykdoma perforuoto padengimo lėkštėje.
Tablečių padengimas:
Baltos spalvos mišinys (hidroksipropilmetilceliuliozė, polietilenglikolis, polisorbatas 80 ir titano dioksidas) sumaišomas su išvalytu vandeniu ir gaunama padengimo suspensija. Vidiniai padengtos tabletės padalinamos į apytiksliai lygias dalis ir apipurškiamos padengimo suspensija kaip aprašyta aukščiau. Operacija vykdoma perforuoto padengimo lėkštėje.
Padengtos tabletės truputį apdulkinamos karnaubo vašku ir įspaudžiamas atitinkamas atpažinimo ženklas.

Claims (10)

  1. Apibrėžtis
    1. 2-Metil-4-(4-metil-1 -pi perazini l)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepino (olanzapino) II formos polimorfinė modifikacija, besiskirianti tuo, kad ji turi rentgenostruktūrinės miltelių difrakcijos vaizdą, kaip pateikta šiais tarpplokštuminiais atstumais:
    d (A)
    10,2689
    8,577
    7,4721
    7,125
    6,1459
    6,071
    5,4849
    5,2181
    5,1251
    4,9874
    4,7665
    4,7158
    4,4787
    4,3307
    4,2294
    4,141
    3,9873
    3,7206
    3,5645
    3,5366
    3,3828
    3,2516
    3,134
    3,0848
    3,0638
    3,0111
  2. 2,8739
    2,8102
    2,7217
    2,6432
    2,6007
    2. II forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra iš esmės gryna.
  3. 3. II forma pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad ji turi mažiau negu 5 % I formos.
  4. 4. II forma pagal 3 punktą, besiskirianti tuo, kad ji turi mažiau negu 2 % I formos.
  5. 5. II forma pagal bet kurį iš 1-4 punktų, besiskirianti tuo, kad ji neturi solvato.
  6. 6. II forma pagal bet kurį iš 1 -5 punktų, besiskirianti tuo, kad ji yra bevandenė.
  7. 7. Vaisto forma, besiskirianti tuo, kad ji kaip aktyvų ingedientą turi II formą pagal bet kurį iš 1-6 punktų, asocijuotą su vienu arba daugiau farmaciškai tinkamų nešiklių, užpildų arba skiediklių.
  8. 8. Vaisto forma pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra tabletė.
  9. 9. II formos pagal 1-6 punktus gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima techninės rūšies olanzapino ištirpinimą etilo acetate bevandenėse sąlygose ir II formos iškristalinimą iš taip susidariusio tirpalo.
  10. 10. Olanzapino II formos polimorfinė modifikacija, skirta gydyti būkles, tokias kaip psichozė, šizofrenija, panašius j šizofreniją sutrikimus, švelnų nerimą, skrandžio-žarnyno sutrikimus ir ūmią maniją.
LT97-148A 1995-03-24 1997-09-16 2-metil-tieno-benzodiazepino kristalinės formos ir jų gavimo būdas LT4349B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40956695A 1995-03-24 1995-03-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT97148A LT97148A (lt) 1998-01-26
LT4349B true LT4349B (lt) 1998-05-25

Family

ID=23621056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT97-148A LT4349B (lt) 1995-03-24 1997-09-16 2-metil-tieno-benzodiazepino kristalinės formos ir jų gavimo būdas

Country Status (48)

Country Link
US (1) US5736541A (lt)
EP (3) EP0733635B1 (lt)
JP (1) JPH11502535A (lt)
KR (1) KR100399688B1 (lt)
CN (1) CN1065536C (lt)
AP (1) AP828A (lt)
AR (2) AR002719A1 (lt)
AT (4) ATE204280T1 (lt)
AU (1) AU706471B2 (lt)
BG (1) BG62619B1 (lt)
BR (1) BR9607790A (lt)
CA (1) CA2214005C (lt)
CH (1) CH690579A5 (lt)
CO (1) CO4650278A1 (lt)
CZ (1) CZ292688B6 (lt)
DE (4) DE19681286T1 (lt)
DK (4) DK1445259T3 (lt)
EA (1) EA000149B1 (lt)
EE (1) EE03489B1 (lt)
EG (1) EG23659A (lt)
ES (3) ES2159346T3 (lt)
FI (1) FI973750L (lt)
GB (1) GB2313835B (lt)
HU (1) HU224989B1 (lt)
IL (1) IL117610A (lt)
IS (1) IS1896B (lt)
LT (1) LT4349B (lt)
LU (1) LU90096B1 (lt)
LV (1) LV12018B (lt)
MY (1) MY114701A (lt)
NO (1) NO314663B1 (lt)
NZ (1) NZ306110A (lt)
OA (1) OA10510A (lt)
PA (1) PA8353701A1 (lt)
PE (1) PE44897A1 (lt)
PL (1) PL183723B1 (lt)
PT (3) PT1445259E (lt)
RO (1) RO118872B1 (lt)
SE (1) SE9703205D0 (lt)
SI (4) SI1095941T1 (lt)
SK (1) SK284143B6 (lt)
SV (1) SV1996000031A (lt)
TR (1) TR199701017T1 (lt)
TW (2) TW442488B (lt)
UA (1) UA44765C2 (lt)
WO (1) WO1996030375A1 (lt)
YU (1) YU49478B (lt)
ZA (2) ZA962344B (lt)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
JPH11512705A (ja) * 1995-09-29 1999-11-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー チック症を処置する方法
TR199801800T2 (xx) * 1996-03-11 1998-12-21 Eli Lilly And Company Uykusuzluk tedavisi.
UA57727C2 (uk) * 1996-03-11 2003-07-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування надмірної агресивності
BR9708246A (pt) * 1996-03-25 1999-07-27 Lilly Co Eli Metodo para tratamento de dor
CZ298398A3 (cs) * 1996-03-25 1999-06-16 Eli Lilly And Company Farmaceutický přípravek
UA48219C2 (uk) * 1996-03-25 2002-08-15 Елі Ліллі Енд Компані Композиція для вгамування болю (варіанти) та спосіб вгамування болю
CA2250155A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Anesthetic method
ZA978515B (en) * 1996-09-23 1999-03-23 Lilly Co Eli Intermediates and process for preparing olanzapine
JP2001500878A (ja) * 1996-09-23 2001-01-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー オランザピン二水和物ｄ
WO1998046596A1 (en) * 1997-04-15 1998-10-22 Eli Lilly And Company Method for providing neuro-protective effects
US20030022889A1 (en) * 1997-04-15 2003-01-30 Bymaster Franklin P. Method for providing neuro-protective effects
ZA982917B (en) * 1997-04-15 1999-10-06 Lilly Co Eli Method for treating cerebral focal stroke.
DK1155696T3 (da) * 1997-04-15 2004-07-12 Lilly Co Eli Anvendelse af olanzapin til fremstillingen af et medikament til neurobeskyttelse
USRE43932E1 (en) 1997-07-18 2013-01-15 Novartis Ag Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use
US6617321B2 (en) * 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
HK1041199B (en) * 1998-09-30 2005-03-18 Eli Lilly & Company 2-Methyl-thiophenone-benzodiazine formula
FR2802101B1 (fr) 1999-12-10 2003-02-28 Aventis Pharma Sa Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique
US7022698B2 (en) 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
US6348458B1 (en) 1999-12-28 2002-02-19 U & I Pharmaceuticals Ltd. Polymorphic forms of olanzapine
DE60019461T2 (de) * 1999-12-28 2005-09-22 Cipla Ltd., Bombay Neue polymorphe formen von olanzapin
SK2502003A3 (en) * 2000-08-31 2004-03-02 Reddys Lab Ltd Dr Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
AU2001282913A1 (en) * 2000-09-08 2002-03-22 Eli Lilly And Company A method of treating weight gain associated with atypical antipsychotic use
US6740753B2 (en) * 2001-01-04 2004-05-25 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Olanzapine crystal modification
CA2464306A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof
JP4530664B2 (ja) * 2001-12-24 2010-08-25 サン・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉ、この結晶形Ｉの製造方法、及び医薬組成物
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
WO2004089313A2 (en) * 2003-04-01 2004-10-21 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel olanzapine forms and related methods of treatment
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
AU2003213719A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-16 Regents Of The University Of Michigan Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
PL196814B1 (pl) * 2002-05-17 2008-02-29 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty
ATE500258T1 (de) 2002-05-31 2011-03-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von olanzapin form i
IL165383A0 (en) * 2002-06-21 2006-01-15 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions with improved dissolution
SI21270A (sl) * 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
PL202856B1 (pl) * 2002-12-20 2009-07-31 Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny
AU2003300324A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
ATE352305T1 (de) * 2003-03-12 2007-02-15 Teva Pharma Stabile pharmazeutische zusammensetzungen mit desloratadine
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
GB0314149D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Generics Uk Ltd Novel amorphous forms
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
AU2004291043A1 (en) * 2003-11-18 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions
CA2551806A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods of preparing olanzapine
AR047459A1 (es) 2004-01-27 2006-01-18 Synthon Bv Sales estables de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10h-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (olanzapina)
US20050272720A1 (en) * 2004-01-27 2005-12-08 Rolf Keltjens Process for making olanzapine Form I
ES2253091B1 (es) * 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
WO2006027800A1 (en) * 2004-09-06 2006-03-16 Shasun Chemicals And Drugs Limited A novel process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form 1 of olanzapine
CN101106972A (zh) * 2004-11-16 2008-01-16 伊兰制药国际有限公司 注射用纳米微粒奥氮平制剂
SI1838716T1 (sl) 2005-01-05 2011-10-28 Lilly Co Eli Olanzapin pamoat dihidrat
CZ297214B6 (cs) * 2005-02-02 2006-10-11 Zentiva, A. S. Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby
KR20070113277A (ko) * 2005-03-21 2007-11-28 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 올란자핀의 결정 형태 ｉ의 제조방법
US20070021605A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Rolf Keltjens Process and composition for making olanzapine form i
WO2007020080A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Synthon B.V. A process for making olanzapine form i
GB0522474D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
HUP0501046A2 (en) 2005-11-11 2007-08-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for the preparation of olanzapine
US8367580B2 (en) 2006-03-07 2013-02-05 Ncr Corporation Dual-sided thermal security features
US8222184B2 (en) 2006-03-07 2012-07-17 Ncr Corporation UV and thermal guard
US8721202B2 (en) 2005-12-08 2014-05-13 Ncr Corporation Two-sided thermal print switch
ES2279715B1 (es) 2005-12-26 2008-06-01 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulacion oral de olanzapina.
US7834176B2 (en) 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
US20070293479A1 (en) * 2006-05-18 2007-12-20 Osinga Niels J Olanzapine pharmaceutical composition
US20080138409A1 (en) * 2006-09-29 2008-06-12 Osinga Niels J Olanzapine pharmaceutical composition
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
PL381564A1 (pl) 2007-01-22 2008-08-04 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny
CA2591644A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-14 Apotex Pharmachem Inc. Novel processes to form-i of olanzapine
US9056488B2 (en) 2007-07-12 2015-06-16 Ncr Corporation Two-side thermal printer
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
CN101735239B (zh) * 2008-11-06 2011-08-31 齐鲁制药有限公司 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法
EP2292624A1 (en) 2009-07-20 2011-03-09 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the purification of olanzapine
HUE065427T2 (hu) 2010-08-23 2024-05-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Eljárások antipszichotikum által indukált súlygyarapodás kezelésére
CN102093386B (zh) * 2011-01-05 2016-06-01 浙江华海药业股份有限公司 一种制备奥兰扎平晶型ⅱ的方法
WO2012153347A2 (en) 2011-05-04 2012-11-15 Zentiva K.S. Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1
WO2014031656A1 (en) * 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc Antibodies to olanzapine haptens and use thereof
EP2888284B1 (en) 2012-08-21 2022-07-06 Janssen Pharmaceutica NV Antibodies to risperidone haptens and use thereof
CA2882596C (en) 2012-08-21 2019-05-14 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Antibodies to olanzapine and use thereof
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
CN103848847B (zh) * 2012-12-04 2018-02-06 广东东阳光药业有限公司 一种改进制备奥氮平及其晶型ii的方法
JP6008734B2 (ja) * 2012-12-20 2016-10-19 株式会社トクヤマ オランザピンｉｉ型結晶の製造方法
CN103145731B (zh) * 2013-02-26 2014-02-19 江苏豪森药业股份有限公司 奥氮平晶型及其制备方法和用途
AU2023208281A1 (en) 2022-01-20 2024-08-01 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Olanzapine, compositions thereof and methods of use thereof
JP2026501805A (ja) 2023-01-10 2026-01-16 メドインセルル エス．エー． オランザピン組成物及び使用の方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4305502A (en) 1977-07-20 1981-12-15 John Wyeth & Brother Limited Pharmaceutical dosage form packges
US4371516A (en) 1976-10-06 1983-02-01 John Wyeth & Brother Limited Articles for carrying chemicals
US4758598A (en) 1981-12-02 1988-07-19 John Wyeth & Brother Ltd. Solid shaped articles
US5039540A (en) 1989-08-14 1991-08-13 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5079018A (en) 1989-08-14 1992-01-07 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5229382A (en) 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115568A (en) * 1974-11-26 1978-09-19 Lilly Industries Limited Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines
US4237279A (en) * 1979-07-27 1980-12-02 Eli Lilly And Company Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
PT582368E (pt) * 1992-05-29 2001-05-31 Lilly Co Eli Derivados de tienobenzodiazepina para o tratamento de doencas de cns
US5439888A (en) * 1994-03-04 1995-08-08 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371516A (en) 1976-10-06 1983-02-01 John Wyeth & Brother Limited Articles for carrying chemicals
US4305502A (en) 1977-07-20 1981-12-15 John Wyeth & Brother Limited Pharmaceutical dosage form packges
US4758598A (en) 1981-12-02 1988-07-19 John Wyeth & Brother Ltd. Solid shaped articles
US5039540A (en) 1989-08-14 1991-08-13 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5079018A (en) 1989-08-14 1992-01-07 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5229382A (en) 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine

Also Published As

Publication number Publication date
YU49478B (sh) 2006-05-25
SI9620040A (sl) 1998-06-30
BG101900A (en) 1999-03-31
IL117610A0 (en) 1996-07-23
DE69630324D1 (de) 2003-11-13
EG23659A (en) 2007-03-26
PT733635E (pt) 2001-12-28
SI1445259T1 (sl) 2006-10-31
AU706471B2 (en) 1999-06-17
PL183723B1 (pl) 2002-07-31
CN1065536C (zh) 2001-05-09
DE69636313T2 (de) 2007-05-31
KR100399688B1 (ko) 2004-02-18
BG62619B1 (bg) 2000-03-31
ZA962342B (en) 1997-09-22
CZ292688B6 (cs) 2003-11-12
DE69614426D1 (de) 2001-09-20
DE69630324T2 (de) 2004-07-29
GB9719819D0 (en) 1997-11-19
LV12018A (lv) 1998-04-20
CO4650278A1 (es) 1998-09-03
GB2313835A (en) 1997-12-10
HUP9802824A3 (en) 2000-01-28
AU5427996A (en) 1996-10-16
AT406771B (de) 2000-08-25
EP0733635A1 (en) 1996-09-25
CN1179160A (zh) 1998-04-15
MX9707183A (es) 1997-11-29
SK121897A3 (en) 1998-03-04
US5736541A (en) 1998-04-07
SI0733635T1 (en) 2002-06-30
DE19681286T1 (de) 1998-04-02
WO1996030375A1 (en) 1996-10-03
DK1095941T3 (da) 2004-02-16
CA2214005C (en) 2001-07-03
CZ300097A3 (en) 1997-12-17
BR9607790A (pt) 1998-07-07
MY114701A (en) 2002-12-31
ES2159346T3 (es) 2001-10-01
EP1445259B1 (en) 2006-06-28
ZA962344B (en) 1997-09-22
NZ306110A (en) 1998-09-24
DK1445259T3 (da) 2006-10-16
OA10510A (en) 2002-04-24
EP1095941B1 (en) 2003-10-08
JPH11502535A (ja) 1999-03-02
AR002719A1 (es) 1998-04-29
SV1996000031A (es) 1998-03-27
TW442488B (en) 2001-06-23
PA8353701A1 (es) 1998-09-18
PT1445259E (pt) 2006-10-31
LU90096B1 (fr) 1997-07-22
FI973750A0 (fi) 1997-09-22
IL117610A (en) 2001-08-26
DK0733635T3 (da) 2001-10-08
NO974365D0 (no) 1997-09-22
ATE331719T1 (de) 2006-07-15
EA000149B1 (ru) 1998-10-29
PT1095941E (pt) 2004-02-27
KR19980703188A (ko) 1998-10-15
HK1013988A1 (en) 1999-09-17
EA199700262A1 (ru) 1998-02-26
ATE204280T1 (de) 2001-09-15
ES2266719T3 (es) 2007-03-01
HUP9802824A2 (hu) 1999-06-28
PL322501A1 (en) 1998-02-02
ATE251627T1 (de) 2003-10-15
FI973750A7 (fi) 1997-09-22
GB2313835B (en) 1998-09-16
DE69614426T2 (de) 2002-05-23
NO974365L (no) 1997-09-22
YU17796A (sh) 1999-03-04
AP9701065A0 (en) 1997-10-31
AR010448A1 (es) 2000-06-28
ATA902196A (de) 2000-01-15
TW513432B (en) 2002-12-11
UA44765C2 (uk) 2002-03-15
IS4564A (is) 1997-09-22
SE9703205L (sv) 1997-09-05
NO314663B1 (no) 2003-04-28
SK284143B6 (sk) 2004-10-05
EP1095941A1 (en) 2001-05-02
DE69636313D1 (de) 2006-08-10
RO118872B1 (ro) 2003-12-30
AP828A (en) 2000-04-28
FI973750L (fi) 1997-09-22
CA2214005A1 (en) 1996-10-03
EP1445259A1 (en) 2004-08-11
DK108997A (da) 1997-11-12
IS1896B (is) 2003-10-20
EE9700232A (et) 1998-04-15
SI9620040B (sl) 2002-02-28
SI1095941T1 (en) 2003-12-31
HU224989B1 (en) 2006-05-29
ES2208220T3 (es) 2004-06-16
PE44897A1 (es) 1997-10-22
TR199701017T1 (xx) 1998-01-21
CH690579A5 (de) 2000-10-31
LT97148A (lt) 1998-01-26
LV12018B (en) 1998-09-20
EE03489B1 (et) 2001-08-15
EP0733635B1 (en) 2001-08-16
SE9703205D0 (sv) 1997-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4349B (lt) 2-metil-tieno-benzodiazepino kristalinės formos ir jų gavimo būdas
AU720366B2 (en) Olanzapine dihydrate D
JP2001501207A (ja) コーティングされた粒子製剤
ES2206614T3 (es) Uso de olanzapina o una sal farmaceuticamente aceptable para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del autismo y del retraso mental.
HUT77907A (hu) 2-Metil-4-(4-metil-piperazino)-1OH-tieno[2,3-b][1,5] benzodiazepin alkalmazása kognitiv diszfunkció kezelésére gyógyszerkészítmények előállítására
CA2248753C (en) Use of olanzapine for treating excessive aggression
US6071902A (en) Method for treating excessive aggression
HK1013988B (en) Crystal forms of a thieno(2,3-b)(1,5) benzodiazepine derivative and process for their preparation
US20020177590A1 (en) Method for treating cognitive dysfunction
MXPA97007183A (en) A process and glass forms of 2-methyl-tieno-benzodiazep
KR19990087712A (ko) 불면증의 치료 방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20140322