NO314663B1 - Fremgangsmåte og krystallformer av 2-metyl-thieno- benzodiazepin, samt anvendelse av samme for fremstilling av medikament - Google Patents
Fremgangsmåte og krystallformer av 2-metyl-thieno- benzodiazepin, samt anvendelse av samme for fremstilling av medikament Download PDFInfo
- Publication number
- NO314663B1 NO314663B1 NO19974365A NO974365A NO314663B1 NO 314663 B1 NO314663 B1 NO 314663B1 NO 19974365 A NO19974365 A NO 19974365A NO 974365 A NO974365 A NO 974365A NO 314663 B1 NO314663 B1 NO 314663B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- olanzapine
- approx
- polymorph
- methyl
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en ny form av 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,S]benzodiazepin (heretter referert til med sitt generiske navn "olanzapin"), mer spesifikt til en ny krystallinsk form av denne forbindelsen og farmasøytiske formuleringer som inneholder den nye formen som en aktiv bestanddel, samt anvendelse av samme for fremstilling av medikament.
En ny krystallform av olanzapin har nå blitt syntetisert og karakterisert og denne innehar bestemte fordeler i forhold til den tidligere kjente formen, den er det materialet som blir produsert ved å anvende fremgangsmåten som er beskrevet i US-patent nr. 5.229.382 (heretter referert til som '"382 patentet"), og som klart kan adskilles fra denne ved røntgenpulver diffraktometri. Den første formen av olanzapin (heretter referert til som "form T'), som fremstilt i fremgangsmåter som er beskrevet i '382 patentet, har blitt funnet å være metastabil og er ikke velegnet for kommersiell anvendelse i farmasøytisk formulering. I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, har en nylig oppdaget andre polymorf olanzapin, som heretter vil bli betegnet som "form II", blitt funnet å
være oppnåelig i høy ren form, og er fri fra form I og kontaminasjon av oppløsningsmidler slik som vann eller acetonitril, er stabil, farmasøytisk elegant, og er derfor veltilpasset for kommersiell anvendelse i farmasøytiske formuleringer slik som
tabletter.
Olanzapin har vært meget lovende ved behandling av psykotiske pasienter og blir for • tiden evaluert med dette formål. Olanzapin som blir fremstilt ved å anvende fremgangsmåter som beskrevet i '382 patentet utviser uheldigvis typisk en farge som er uønsket for kommersiell farmasøytisk bruk, særlig siden fargen blir funnet å endre seg over tid ved eksponering til luft. Selv karbonbehandling av olanzapin fremstilt ved å anvende fremgangsmåter som er beskrevet i '382 patentet fjerner ikke all uønsket farge.
Et slikt farmasøytisk middel som endrer farge over tid kan være særlig problematisk når
det gjelder psykotiske pasienter i doseringsform, slik som en tablett, for å bli valgt der fargeendringen er åpenbar. Større renhet og frihet fra fargeendring er derfor ønskelig.
Den nye polymorfen fra oppfinnelsen skaffer tilveie nøyaktig de etterlengtede
farmasøytiske elegante og ønskelige egenskapene som er nødvendig for et medikament å
bli administrert til psykotiske pasienter, og har tilfredsstillende fargestabilitet og er vesentlig fri for uønskede oppløsningsmidler slik som vann og acetonitril.
Foreliggende oppfinnelse skaffer tilveie form II olanzapin polymorf som er i det
vesentlige ren, kjennetegnet ved at den har et typisk
røntgenpulverdiffraksjonsmønster slik det ble representert ved følgende innbyrdes avstand mellom planene:
d (Å)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
d (Å)
2.6432
2.6007
Et typisk eksempel på et røntgendifrraksjonsmønster for form II er følgende hvori d representerer innbyrdes avstand mellom planene og I/I] representerer typisk relative intensiteter:
Røntgendiffraksjonsmønstrene som her er angitt ble oppnådd ved å anvende et Siemens DSO00 røntgenpulver diffraktometer som har en kobber Ka strålingskilde med bølgelengde X= 1.541Å.
Oppfinnelsen skaffer videre tilveie form II polymorfi vesentlig ren form.
Foreliggende oppfinnelse skaffer også tilveie en farmasøytisk formulering, slik som en
tablett som omfatter form II som en aktiv substanddel, assosiert med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter.
Således angår oppfinnelsen også en stabil farmasøytisk formulering kjennetegnet ved at den omfatter som en aktiv bestanddel form II ifølge oppfinnelsen assosiert med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter eller fortynningsmidler for dette.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen blir det skaffet tilveie en fremgangsmåte for å anvende form II for behandling av en psykotisk tilstand, mild angst, gastrointestinale tilstander og for å tilveiebringe farmasøytiske formuleringer for anvendelse i slike metoder.
Polymorfen som kan oppnås ved fremgangsmåten som er angitt i '382 patentet vil bli betegnet som form I og har et typisk røntgenpulver diffraksjonsmønster hovedsakelig som følger, oppnådd ved å anvende et Siemens D5000 røntgenpulver diffraktometer, der d representerer innbyrdes avstand mellom planene:
d
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533 4.4624 4.2915 4.2346 4.0855 3.8254 3.7489 3.6983 3.5817
d 3.5064 3.3392 3.2806 3.2138 3.1118 3.0507 2.948 2.8172 2.7589 2.6597 2.6336 2.5956
Et typisk eksempel på et røntgendiffraskjonsmønster for form I er som følger hvori d representerer innbyrdes avstand mellom planene og I/I] representerer typisk relative intensiteter: Røntgenpulver diffraksjonsmønstre ble her oppnådd med en kobber Ka med bølgelengde X = 1.541 Å. Innbyrdes avstand mellom planene i kolonnen markert "d" er i Ångstrøm. Typiske relative intensiteter er i kolonnen markert " VI".
Den nye formen av olanzapin som er tilveiebrakt ved oppfinnelsen er relativt vanskelig å fremstille i hovedsakelig ren form. Ifølge oppfinnelsen har det blitt oppdaget at når olanzapin av rimelig høy renhet, dvs. av teknisk kvalitet (det er olanzapin som inneholder mindre enn ca. 5% uønskede beslektede substanser og fortrinnsvis mindre enn ca. 1% uønskede beslektede substanser og se eksempel 1), blir oppløst i etylacetat under vannfrie betingelser, form II kan bli krystallisert ut fra oppløsningen som blir dannet i vesentlig ren form, dvs. fri for uønsket polymorf eller oppløsningsmidler slik som vann eller acetonitril. Vannfrie betingelser referer til mindre enn 1% vann tilstede i etylacetat.
Ved fremstilling av form II ifølge oppfinnelsen, kan olanzapin med teknisk kvalitet bli oppløst i etylacetat ved risting slik som omrøring og lignende. Krystallisering fra resulterende oppløsning kan skje ved en hvilken som helst konvensjonell prosess inkludert utsåing, avkjøling, skraping av glass i reaksjonsbeholder, og andre slike vanlige teknikker.
Slik det blir anvendt her refererer "vesentlig ren" til form II assosiert med mindre enn
ca. 5% form I, mer å foretrekke mindre enn ca. 2% form I, og mest å foretrekke mindre enn ca. 1% form I. "Vesentlig ren" form II vil her inneholde mindre enn ca. 0,5%
beslektede substanser, der "beslektede substanser" refererer til uønskede kjemiske urenheter eller resterende oppløsningsmidler eller vann. "Vesentlig ren" form II
inneholder særlig mindre enn ca. 0,05% innhold av acetonitril, mer å foretrekke mindre enn ca. 0,005% innhold av acetonitril. Polymorfen fra foreliggende oppfinnelse bør i tillegg inneholde mindre enn 0,5% assosiert vann.
Den nye polymorfen fra foreliggende oppfinnelse vil fortrinnsvis være fri fra oppløsningsmidlet, f.eks. ved at den eksisterer som anhydratet.
Farmasøytiske formuleringer som inneholder formel II bør inneholde mindre enn ca.
10% formel I, mer å foretrekke mindre enn ca. 5% form I polymorf.
Olanzapin har nyttig sentralnervesystemaktivitet. Denne aktiviteten har blitt demonstrert
ved å anvende veletablerte prosedyrer, f.eks. som beskrevet i '382 patentet. Form II som er skaffet tilveie i foreliggende oppfinnelse synes å ha samme profil for reseptoraktivitet og har samme terapeutiske bruk som olanzapin som beskrevet i '382 patentet. Form II er derfor nyttig for behandling av schizofreni, schizofreniformforstyrrelser, psykoser,
milde angsttilstander og funksjonelle bowelforstyrrelser.
Form II er effektiv over et vidt doseringsområde, den virkelige doseringen som kan bli administrert er avhengig av tilstanden som blir behandlet. Ved behandling av voksne mennesker, kan doseringer f.eks. fra ca. 0,25 til 50 mg, fortrinnsvis fra 1 til 30 mg, og mest å foretrekke 1 til 20 mg pr. dag bli anvendt. En dosering pr. dag er normalt tilstrekkelig, selv om oppdelte doser kan bli administrert. For behandling av sentralnervesystemforstyrrelser, er en doseområde fra 1 til 30 mg, fortrinnsvis 2,5 til 20
mg pr. dag egnet.
Form II vil normalt bli administrert oralt overfor dette formål blir den vanligvis benyttet
i form av en farmasøytisk formulering.
Farmasøytiske formuleringer som omfatter form II som aktiv ingrediens, assosiert med
en farmasøytisk akseptabel bærer kan bli fremstilt. Under fremstilling av sammensetningen i oppfinnelsen kan konvensjonelle teknikker for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger bli anvendt. Denne aktive bestanddelen vil f.eks.
vanligvis bli blandet med en bærer, eller fortynnet med en bærer, eller innelukket i en bærer som kan være i form av en kapsel, pakke, papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som fortynningsmiddel, kan den være faststoff, halv-fast eller flytende materiale som virker som en bærer, eksepient eller medium for den aktive ingrediensen. Den aktive ingrediensen kan bli adsorbert på en granulær fast beholder f.eks. i en tose. Noen eksempler på velegnede bærere er laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol,
stivelser, gummiakasia, kalsiumfosfat, alginater, tragakant, gelatin, sirup,
metylcellulose, metyl- og propyl-hydroksy-benzoat, talk, magnesiumstearat eller mineralolje. Sammensetningene i oppfinnelsen kan om ønskelig bli formulert slik at de skaffer tilveie rask, vedvarende, eller forsinket frigjøring av den aktive bestanddelen etter administrering til pasienten. En slik foretrukket hurtigfrigjøringsformulering er f.eks. beskrevet i US-patent nr. 5.079.018, 5.039.540,4.305.502,4.758.598 og 4.371.516, som her er innbefattet med referanse.
Avhengig av fremgangsmåten for administrering, kan sammensetningen for behandling
av sentralnervesystemtilstander bli formulert som tabletter, kapsler, gel eller suspensjon for transdermal avlevering, suspensjoner eller eliksirer for oral anvendelse eller suppositorer. Sammensetningene blir fortrinnsvis formulert i en enhetsdoseform, hver dosering inneholdende fra 0,25 til 100 mg, vanligvis 1 til 30 mg av den aktive substanddelen. Når det er ønskelig med en formulering med vedvarende frigjøring, kan enhetsdoseirngsformen inneholde fra 0,25 til 200 mg av aktiv ingrediens. En foretrukket formulering av oppfinnelsen er en kapsel eller tablett som omfatter 0,25 til 75 mg elter 1
til 30 mg aktiv ingrediens sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer for dette.
Utgangsmaterialene for foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ved hjelp av tallrike fremgangsmåter som er velkjent innenfor fagområdet. Materialet som skal bli benyttet som utgangsmateriale i fremgangsmåten i oppfinnelsen kan bli fremstilt ved den generelle prosedyren som er angitt av Chakrabarti i US-patent nr. 5.229.382 ('382), som her er innbefattet med referanse i sin helhet.
Oppfinnelsen angår således videre anvendelse av en polymorf II olanzapinpolymorf som er i det vesentlige ren, for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av psykoser, schizofreni, en schizofrenisk formforstyrrelse, mild angst, en gastrointestinal forstyrrelse og akutt mani.
Følgende eksempler blir angitt med det formål å illustrere og må ikke betraktes som begrensende på rekkevidden av de vedlagte kravene.
Forbindelseskarakteriseringsmetoder innbefatter f.eks. røntgenpulvermønsteranalyse, termogravimetrisk analyse (TGA), differensialscanningkalorimetri (DSC), titrametrisk analyse for vann og H<*->NMR analyse for oppløsningsmiddelinnhold.
Eksempel 1
Olanzapin av teknisk kvalitet
Mellomprodukt 1
I en egnet trehalset flaske ble følgende tilsatt:
Dimetylsulfoksid (analyttisk): 6 volumer
Mellomprodukt 1 76 g
N-metylpiperazin (reagens) : 6 ekvivalenter
Mellomprodukt 1 kan bli fremstilt ved å anvende metoder som er kjent for den behandlede lege. Fremstilling av mellomprodukt 1 er f.eks. beskrevet i '382 patentet.
Under-overflatenitrogenskyllingslinje ble tilsatt for å fjerne ammoniakk dannet under reaksjon. Reaksjonen ble oppvarmet til 120°C og holdt ved denne temperatur under hele reaksjonsvarigheten. Reaksjonen ble fulgt ved HPLC inntil < 5% av mellomprodukt 1 var igjen ureagert.
Etter at reaksjonen var fullført fikk blandingen anledning til å avkjøles langsomt til 20°C (ca. 2 timer). Reaksjonsblandingen ble deretter overført til en passende trehalset rundbunnet flaske og vannbad. Til denne oppløsning under risting ble det tilsatt 10 volumer metanol av reagenskvalitet og reaksjonen ble omrørt ved 20°C i 30 minutter. Tre volumer av vann ble langsomt tilsatt i løpet av 30 minutter. Reaksjonslurryen ble avkjølt til 0 til 5°C og omrørt i 30 minutter. Produktet ble filtrert og den våte kaken vasket med avkjølt metanol. Den våte kaken ble tørket i vakuum ved 45°C over natten. Produktet ble identifisert som teknisk olanzapin.
Utbytte: 76,7%; Potenthet: 98,1%.
Eksempel 2
Form II
En 270 g prøve av teknisk kvalitet 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin ble suspendert i vannfri etylacetat (2,7 L). Blandingen ble oppvarmet til 76°C og holdt ved 76°C i 30 minutter. Blandingen fikk anledning til å avkjøles til 25°C. Resulterende produkter ble isolert ved å anvende vakuumfiltrering. Produktet ble identifisert som form II ved å anvende røntgenpulveranalyse.
Utbytte: 197 g.
Prosessen som er beskrevet over for fremstilling av form II skaffer tilveie et farmasøytisk elegant produkt har potenthet > 97%, total beslektede substanser < 0,5% og et isolert utbytte på >73%.
Eksempel 3
Tablettformulering
En tablettformulering ble laget ved granulering av det aktive med passende fortynningsmiddel, smøremiddel, disintegreringsmiddel og bindemiddel og sammenpressing
Eksempel 4
Tablettformulering
En porsjon av hydroksypropylcellulose ble oppløst i renset vann for å danne en oppløsning for granulering. Gjenværende hydroksypropylcellulose (totalt av 4% v/v sluttablettvekt), som var en ekstra fin kvalitet, ble kombinert med form II (1,18% v/v), laktose (79,32% v/v) og en porsjon av krospovidon (5% v/v) i en høyskjær granulator. Alle ingrediensene ble sikkert siktet forut for tilsetning og tørrblandet i granulatoren. Denne blandingen ble deretter granulert med hydroksypropylcelluloseoppløsningen i høyskjærgranulatoren. Granuleringen ble våtstørrelsesbehandlet ved å anvende standard metoder. Våtgranuleringen ble deretter tørket i en fluidisert sjikttørker og størrelsesbehandlet. Materialet ble deretter tilsatt en trommelblander.
Pulveret på utsiden besto av mikrokrystallinsk cellulose (granulær) (10% v/v), magnesiumstearat (0,5% v/v) og de gjenværende av krospovidon ble tilsatt den størrelsesvurderte granuleringen. Blandingen ble blandet og presset sammen med passende verktøy på tablettsammenpressingsutstyret.
Underbelegging:
Hydroksypropylmetylcellulose (1,5% v/v) ble blandet med renset vann for å danne en oppløsning. Kjernetabletter ble delt i tilnærmet like deler og spraybelagt med hydroksypropylmetylcellulose løsning. Operasjonen ble gjennomført i en perforert beleggingspanne.
Belegging av kjernetabletten:
Fargeblandingshvitt (hydroksypropylmetylcellulose, polyetylenglykol, polysorbat 80 og titandioksid) ble blandet med renset vann for å danne beleggsuspensjon. Underbelagte
tabletter ble delt i tilnærmet like seksjoner og spraybelagt med beleggsuspensjoner som er beskrevet over. Operasjonen ble gjennomført i en perforert beleggingspanne.
De belagte tablettene ble påført lett kamaubavoks og tørket med passende
identifikasjon.
Claims (9)
1.
Form II olanzapinpolymorf som er i det vesentlige ren, karakterisert ved at den har et typisk røntgenpulverdiffraksjonsmønster slik det ble representert ved følgende innbyrdes avstand mellom planene: d (Å) 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 d (Å) 2.6432 2.6007
2.
Form II ifølge krav 1, karakterisert ved at den inneholder mindre enn ca. 5% form I.
3.
Form II ifølge krav 2, karakterisert ved at den inneholder mindre enn ca. 2% innhold av form I.
4.
Form II ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den er oppløsningsmiddelfri.
5.
Form II ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den er vannfri.
6.
Stabil farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den omfatter som en aktiv bestanddel form II ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 assosisert med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter, eller fortynningsmidler for dette.
7.
Farmasøytisk formulering ifølge krav 6, karakterisert ved at den er en tablett.
8.
Fremgangsmåte for fremstilling av form II, karakterisert v e d at den omfatter en slurrybehandling av olanzapin av teknisk kvalitet i etylacetat under vannfrie betingelser og krystallisering av form II fra oppløsningen som blir dannet på denne måte.
9.
Anvendelse av en polymorf II olanzapinpolymorf som er i det vesentlige ren for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av psykoser, schizofreni, en schizofrenisk formforstyrrelse, mild angst, en gastrointestinal forstyrrelse og akutt mani.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40956695A | 1995-03-24 | 1995-03-24 | |
| PCT/US1996/003917 WO1996030375A1 (en) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Process and crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO974365D0 NO974365D0 (no) | 1997-09-22 |
| NO974365L NO974365L (no) | 1997-09-22 |
| NO314663B1 true NO314663B1 (no) | 2003-04-28 |
Family
ID=23621056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19974365A NO314663B1 (no) | 1995-03-24 | 1997-09-22 | Fremgangsmåte og krystallformer av 2-metyl-thieno- benzodiazepin, samt anvendelse av samme for fremstilling av medikament |
Country Status (48)
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| JPH11512705A (ja) * | 1995-09-29 | 1999-11-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | チック症を処置する方法 |
| TR199801800T2 (xx) * | 1996-03-11 | 1998-12-21 | Eli Lilly And Company | Uykusuzluk tedavisi. |
| UA57727C2 (uk) * | 1996-03-11 | 2003-07-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування надмірної агресивності |
| BR9708246A (pt) * | 1996-03-25 | 1999-07-27 | Lilly Co Eli | Metodo para tratamento de dor |
| CZ298398A3 (cs) * | 1996-03-25 | 1999-06-16 | Eli Lilly And Company | Farmaceutický přípravek |
| UA48219C2 (uk) * | 1996-03-25 | 2002-08-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Композиція для вгамування болю (варіанти) та спосіб вгамування болю |
| CA2250155A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Anesthetic method |
| ZA978515B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
| JP2001500878A (ja) * | 1996-09-23 | 2001-01-23 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | オランザピン二水和物ｄ |
| WO1998046596A1 (en) * | 1997-04-15 | 1998-10-22 | Eli Lilly And Company | Method for providing neuro-protective effects |
| US20030022889A1 (en) * | 1997-04-15 | 2003-01-30 | Bymaster Franklin P. | Method for providing neuro-protective effects |
| ZA982917B (en) * | 1997-04-15 | 1999-10-06 | Lilly Co Eli | Method for treating cerebral focal stroke. |
| DK1155696T3 (da) * | 1997-04-15 | 2004-07-12 | Lilly Co Eli | Anvendelse af olanzapin til fremstillingen af et medikament til neurobeskyttelse |
| USRE43932E1 (en) | 1997-07-18 | 2013-01-15 | Novartis Ag | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
| US6617321B2 (en) * | 1997-09-30 | 2003-09-09 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| HK1041199B (en) * | 1998-09-30 | 2005-03-18 | Eli Lilly & Company | 2-Methyl-thiophenone-benzodiazine formula |
| FR2802101B1 (fr) | 1999-12-10 | 2003-02-28 | Aventis Pharma Sa | Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique |
| US7022698B2 (en) | 1999-12-28 | 2006-04-04 | U & I Pharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof |
| US6348458B1 (en) | 1999-12-28 | 2002-02-19 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Polymorphic forms of olanzapine |
| DE60019461T2 (de) * | 1999-12-28 | 2005-09-22 | Cipla Ltd., Bombay | Neue polymorphe formen von olanzapin |
| SK2502003A3 (en) * | 2000-08-31 | 2004-03-02 | Reddys Lab Ltd Dr | Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine |
| AU2001282913A1 (en) * | 2000-09-08 | 2002-03-22 | Eli Lilly And Company | A method of treating weight gain associated with atypical antipsychotic use |
| US6740753B2 (en) * | 2001-01-04 | 2004-05-25 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Olanzapine crystal modification |
| CA2464306A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof |
| JP4530664B2 (ja) * | 2001-12-24 | 2010-08-25 | サン・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド | ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉ、この結晶形Ｉの製造方法、及び医薬組成物 |
| US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
| US7927613B2 (en) * | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| WO2004089313A2 (en) * | 2003-04-01 | 2004-10-21 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel olanzapine forms and related methods of treatment |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| AU2003213719A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Regents Of The University Of Michigan | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| PL196814B1 (pl) * | 2002-05-17 | 2008-02-29 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty |
| ATE500258T1 (de) | 2002-05-31 | 2011-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von olanzapin form i |
| IL165383A0 (en) * | 2002-06-21 | 2006-01-15 | Transform Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
| SI21270A (sl) * | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
| PL202856B1 (pl) * | 2002-12-20 | 2009-07-31 | Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran | Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny |
| AU2003300324A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms |
| US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| ATE352305T1 (de) * | 2003-03-12 | 2007-02-15 | Teva Pharma | Stabile pharmazeutische zusammensetzungen mit desloratadine |
| US20060135547A1 (en) * | 2003-03-12 | 2006-06-22 | Toth Zoltan G | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine |
| GB0314149D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Generics Uk Ltd | Novel amorphous forms |
| GB0326148D0 (en) | 2003-11-10 | 2003-12-17 | Lilly Co Eli | Morpholine derivatives |
| AU2004291043A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions |
| CA2551806A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of preparing olanzapine |
| AR047459A1 (es) | 2004-01-27 | 2006-01-18 | Synthon Bv | Sales estables de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10h-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (olanzapina) |
| US20050272720A1 (en) * | 2004-01-27 | 2005-12-08 | Rolf Keltjens | Process for making olanzapine Form I |
| ES2253091B1 (es) * | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| WO2006027800A1 (en) * | 2004-09-06 | 2006-03-16 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | A novel process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form 1 of olanzapine |
| CN101106972A (zh) * | 2004-11-16 | 2008-01-16 | 伊兰制药国际有限公司 | 注射用纳米微粒奥氮平制剂 |
| SI1838716T1 (sl) | 2005-01-05 | 2011-10-28 | Lilly Co Eli | Olanzapin pamoat dihidrat |
| CZ297214B6 (cs) * | 2005-02-02 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby |
| KR20070113277A (ko) * | 2005-03-21 | 2007-11-28 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 올란자핀의 결정 형태 ｉ의 제조방법 |
| US20070021605A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Rolf Keltjens | Process and composition for making olanzapine form i |
| WO2007020080A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Synthon B.V. | A process for making olanzapine form i |
| GB0522474D0 (en) * | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
| HUP0501046A2 (en) | 2005-11-11 | 2007-08-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for the preparation of olanzapine |
| US8367580B2 (en) | 2006-03-07 | 2013-02-05 | Ncr Corporation | Dual-sided thermal security features |
| US8222184B2 (en) | 2006-03-07 | 2012-07-17 | Ncr Corporation | UV and thermal guard |
| US8721202B2 (en) | 2005-12-08 | 2014-05-13 | Ncr Corporation | Two-sided thermal print switch |
| ES2279715B1 (es) | 2005-12-26 | 2008-06-01 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Formulacion oral de olanzapina. |
| US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| US20070293479A1 (en) * | 2006-05-18 | 2007-12-20 | Osinga Niels J | Olanzapine pharmaceutical composition |
| US20080138409A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-06-12 | Osinga Niels J | Olanzapine pharmaceutical composition |
| US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| PL381564A1 (pl) | 2007-01-22 | 2008-08-04 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny |
| CA2591644A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Novel processes to form-i of olanzapine |
| US9056488B2 (en) | 2007-07-12 | 2015-06-16 | Ncr Corporation | Two-side thermal printer |
| US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
| CN101735239B (zh) * | 2008-11-06 | 2011-08-31 | 齐鲁制药有限公司 | 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法 |
| EP2292624A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-03-09 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the purification of olanzapine |
| HUE065427T2 (hu) | 2010-08-23 | 2024-05-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Eljárások antipszichotikum által indukált súlygyarapodás kezelésére |
| CN102093386B (zh) * | 2011-01-05 | 2016-06-01 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备奥兰扎平晶型ⅱ的方法 |
| WO2012153347A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-15 | Zentiva K.S. | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 |
| WO2014031656A1 (en) * | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc | Antibodies to olanzapine haptens and use thereof |
| EP2888284B1 (en) | 2012-08-21 | 2022-07-06 | Janssen Pharmaceutica NV | Antibodies to risperidone haptens and use thereof |
| CA2882596C (en) | 2012-08-21 | 2019-05-14 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | Antibodies to olanzapine and use thereof |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN103848847B (zh) * | 2012-12-04 | 2018-02-06 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种改进制备奥氮平及其晶型ii的方法 |
| JP6008734B2 (ja) * | 2012-12-20 | 2016-10-19 | 株式会社トクヤマ | オランザピンｉｉ型結晶の製造方法 |
| CN103145731B (zh) * | 2013-02-26 | 2014-02-19 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 奥氮平晶型及其制备方法和用途 |
| AU2023208281A1 (en) | 2022-01-20 | 2024-08-01 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Olanzapine, compositions thereof and methods of use thereof |
| JP2026501805A (ja) | 2023-01-10 | 2026-01-16 | メドインセルル エス．エー． | オランザピン組成物及び使用の方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
| GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| CA1097233A (en) | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
| US4237279A (en) * | 1979-07-27 | 1980-12-02 | Eli Lilly And Company | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates |
| IE53696B1 (en) | 1981-12-02 | 1989-01-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Solid shaped articles |
| US5079018A (en) | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
| US5039540A (en) | 1989-08-14 | 1991-08-13 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| PT582368E (pt) * | 1992-05-29 | 2001-05-31 | Lilly Co Eli | Derivados de tienobenzodiazepina para o tratamento de doencas de cns |
| US5439888A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5457101A (en) * | 1994-06-03 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
-
1996
- 1996-03-21 EG EG19960250A patent/EG23659A/xx active
- 1996-03-22 LU LU90096A patent/LU90096B1/fr active
- 1996-03-22 SI SI9630636T patent/SI1095941T1/xx unknown
- 1996-03-22 JP JP8529532A patent/JPH11502535A/ja not_active Ceased
- 1996-03-22 PE PE1996000203A patent/PE44897A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 DE DE19681286T patent/DE19681286T1/de not_active Withdrawn
- 1996-03-22 AT AT96302000T patent/ATE204280T1/de active
- 1996-03-22 KR KR1019970706591A patent/KR100399688B1/ko not_active Ceased
- 1996-03-22 SI SI9630743T patent/SI1445259T1/sl unknown
- 1996-03-22 RO RO97-01761A patent/RO118872B1/ro unknown
- 1996-03-22 EP EP96302000A patent/EP0733635B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 PT PT03077455T patent/PT1445259E/pt unknown
- 1996-03-22 PT PT96302000T patent/PT733635E/pt unknown
- 1996-03-22 DK DK03077455T patent/DK1445259T3/da active
- 1996-03-22 SI SI9620040A patent/SI9620040B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 DE DE69614426T patent/DE69614426T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 CH CH02245/97A patent/CH690579A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 EP EP00203573A patent/EP1095941B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 TW TW085103500A patent/TW442488B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 DK DK00203573T patent/DK1095941T3/da active
- 1996-03-22 DE DE69636313T patent/DE69636313T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 FI FI973750A patent/FI973750L/fi unknown
- 1996-03-22 ES ES96302000T patent/ES2159346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 DE DE69630324T patent/DE69630324T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 AT AT00203573T patent/ATE251627T1/de active
- 1996-03-22 ZA ZA9602344A patent/ZA962344B/xx unknown
- 1996-03-22 CN CN96192775A patent/CN1065536C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 AT AT0902196A patent/AT406771B/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 ZA ZA9602342A patent/ZA962342B/xx unknown
- 1996-03-22 PL PL96322501A patent/PL183723B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 CO CO96014567A patent/CO4650278A1/es unknown
- 1996-03-22 CA CA002214005A patent/CA2214005C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 AU AU54279/96A patent/AU706471B2/en not_active Ceased
- 1996-03-22 AP APAP/P/1997/001065A patent/AP828A/en active
- 1996-03-22 SK SK1218-97A patent/SK284143B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 AR ARP960101876A patent/AR002719A1/es unknown
- 1996-03-22 ES ES00203573T patent/ES2208220T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 WO PCT/US1996/003917 patent/WO1996030375A1/en not_active Ceased
- 1996-03-22 CZ CZ19973000A patent/CZ292688B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 SI SI9630345T patent/SI0733635T1/xx unknown
- 1996-03-22 EA EA199700262A patent/EA000149B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 HU HU9802824A patent/HU224989B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 NZ NZ306110A patent/NZ306110A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 EP EP03077455A patent/EP1445259B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 TW TW085103499A patent/TW513432B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 GB GB9719819A patent/GB2313835B/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 AR ARP960101875A patent/AR010448A1/es unknown
- 1996-03-22 DK DK96302000T patent/DK0733635T3/da active
- 1996-03-22 PT PT00203573T patent/PT1095941E/pt unknown
- 1996-03-22 TR TR97/01017T patent/TR199701017T1/xx unknown
- 1996-03-22 YU YU17796A patent/YU49478B/sh unknown
- 1996-03-22 BR BR9607790A patent/BR9607790A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 IL IL11761096A patent/IL117610A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 EE EE9700232A patent/EE03489B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 UA UA97094737A patent/UA44765C2/uk unknown
- 1996-03-22 MY MYPI96001085A patent/MY114701A/en unknown
- 1996-03-22 AT AT03077455T patent/ATE331719T1/de active
- 1996-03-22 ES ES03077455T patent/ES2266719T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 SV SV1996000031A patent/SV1996000031A/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-25 US US08/686,989 patent/US5736541A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-18 PA PA19968353701A patent/PA8353701A1/es unknown
-
1997
- 1997-09-05 SE SE9703205A patent/SE9703205D0/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-09-08 LV LVP-97-163A patent/LV12018B/en unknown
- 1997-09-16 LT LT97-148A patent/LT4349B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 IS IS4564A patent/IS1896B/is unknown
- 1997-09-22 BG BG101900A patent/BG62619B1/bg unknown
- 1997-09-22 NO NO19974365A patent/NO314663B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 DK DK108997A patent/DK108997A/da not_active Application Discontinuation
- 1997-09-24 OA OA70082A patent/OA10510A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO314663B1 (no) | Fremgangsmåte og krystallformer av 2-metyl-thieno- benzodiazepin, samt anvendelse av samme for fremstilling av medikament | |
| AU720366B2 (en) | Olanzapine dihydrate D | |
| NO318553B1 (no) | Anvendelse av 2-metyl-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin for behandling av en kognitiv dysfunksjon. | |
| HK1013988B (en) | Crystal forms of a thieno(2,3-b)(1,5) benzodiazepine derivative and process for their preparation | |
| US6506746B2 (en) | Method for treating cognitive dysfunction | |
| MXPA97007183A (en) | A process and glass forms of 2-methyl-tieno-benzodiazep | |
| HK1009809B (en) | Olanzapine dihydrate d |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |