FR2562072A1 - Procede de preparation de la noroxymorphone a partir de la morphine, et composes intermediaires utilises dans ce procede - Google Patents

Abstract

LA 3-0,N-(DIETHOXYCARBONYL) NORMORPHINE, QUI PEUT ETRE PREPAREE PAR REACTION DE LA MORPHINE AVEC DU CHLOROFORMIATE D'ETHYLE, EST TRANSFORMEE EN 3-O,N-(DIETHOXYCARBONYL) NORMORPHINONE, QUI EST UN COMPOSE NOUVEAU, PAR OXYDATION. CE NOUVEAU DERIVE DE LA NORMORPHINONE EST TRANSFORME EN DIENOL ACETATE DE 3-O,N-(DIETHOXYCARBONYL)-NORMORPHINONE, QUI EST EGALEMENT UN COMPOSE NOUVEAU, PAR ESTERIFICATION AVEC L'ANHYDRIDE ACETIQUE OU UN HALOGENURE D'ACETYLE. UN GROUPEMENT 14-HYDROXY EST INTRODUIT DANS LE NOUVEL ESTER DE DIENOL PAR OXYDATION AVEC UN PERACIDE. LA 3-O,N-(DIETHOXYCARBONYL)-14-HYDROXY-NORMORPHINONE RESULTANTE, QUI EST ENCORE UN COMPOSE NOUVEAU, PEUT ETRE HYDROGENEE CATALYTIQUEMENT POUR DONNER DE LA3-O,N-(DIETHOXYCARBONYL) NOROXYMORPHONE. CE DERNIER INTERMEDIAIRE PEUT ETRE TRANSFORME EN NOROXYMORPHONE PAR HYDROLYSE. LES PRODUITS OBTENUS SONT DES INTERMEDIAIRES UTILES POUR LA SYNTHESE DE DERIVES DE LA MORPHINE QUI SONT DE PUISSANTS ANALGESIQUES ET ANTAGONISTES DE NARCOTIQUES.

Description

Cette invention concerne un procédé de préparation de la 14-hydroxy-3-O,N-

(diéthoxycarbonyl) normorphinone

à partir du diénol acétate de 3-O,N-(diéthoxycarbonyl)-

normorphinone, ainsi qu'un procédé de préparation de la noroxymorphone à partir de la morphine, avec un rendement élevé. Les 14-hydroxymorphinanes, y compris des composés dont le nom commence par le préfixe "nal", tels que la naloxone, la naltrexone et la nalbuphine, sont des dérivés importants de la morphine du fait qu'ils se comportent comme de puissants analgésiques et de puissants antagonistes des narcotiques. Avant la présente invention, parmi les voies de synthèse les plus pratiques pour la préparation de ces produits pharmaceutiques, il existait des procédés qui

utilisent la thébaine comme produit de départ.

Conformément aux procédés déjà connus, la thébaine est oxydée en 14hydroxycodéinone à l'aide d'acide m-chloroperbenzoique dans un mélange d'acide acétique et d'acide trifluoracétique, ou bien à l'aide d'un mélange de peroxyde d'hydrogène et d'acide formique. La 14hydroxycodéinone est réduite catalytiquement en oxycodone, qui est à son tour O-déméthylée

par le tribromure de bore pour donner de l'oxymorphone.

Après blocage des groupements hydroxyle avec des agents de blocage convenables tels que les groupements acétyle, on fait réagir le dérivé d'oxymorphone avec du

bromure de cyanogène pour obtenir un dérivé de N-cyano-

dihydronormorphinone que l'on hydrolyse ensuite en 14-

hydroxydihydronormorphinone (la noroxymorphone), intermédiaire important pour la préparation de la naloxone, de la naltrexone et de la nalbuphine. Cependant, de telles synthèses à partir de la thébaine ne sont pas totalement satisfaisantes, pour un certain nombre de raisons. Par exemple, les sources de thébaine sont limitées et son prix de revient est élevé, ce qui contribue à élever le prix de revient de la noroxymorphone et des 14-hydroxymorphinanes

qui en dérivent.

Du fait de la rareté et du prix élevé de la thébaine, des efforts ont été faits dans la technique pour imaginer des méthodes permettant la synthèse de la noroxy- morphone et de la noroxycodone à partir de composés dont

les sources sont plus abondantes que celles de la thébaine.

Schwartz, dans la demande de brevet néerlandais publiée le 16 mars 1983 sous le N 82 03 204, et dans la demande de brevet français publiée le 29 avril 1983 sous le N 2.515.184, fournit une telle voie de rechange pour la préparation de la noroxycodone et de la noroxymorphone

ainsi que des composés "nal" susmentionnés qui en dérivent.

Dans le procédé de Schwartz, l'oxydation du diénol acétate de N-éthoxycarbonylnorcodéinone (dérivable de la codéine)

avec de l'oxygène mono-atomique donne de la 14-hydroxy-N-

éthoxycarbonyl-norcodéinone, qui est ensuite transformée

en noroxymorphone en passant par la N-éthoxycarbonyl-

noroxycodone. Dans les demandes de brevets Schwartz susmentionnées, qui sont incorporées ici à titre de référence, il est révélé un procédé de synthèse totale permettant de préparer la noroxymorphone à partir de la

codéine, dans lequel (A) la codéine est transformée en N-

éthoxycarbonyl-norcodéine, (B) la N-éthoxycarbonyl-

norcodéine est transformée en N-éthoxycarbonyl-norcodéinone, (C) la Néthoxycarbonyl-norcodéinone est transformée en diénol acétate de Néthoxycarbonyl-norcodéinone, (D) le

diénol acétate est transformé en 14-hydroxy-N-éthoxycarbonyl-

norcodéinone, (E) la 14-hydroxy-N-éthoxycarbonyl-

norcodéinone es-t transformée en N-éthoxycarbonyl-noroxy-

codone, et (F) la noroxymorphone est formée, ou bien (i) par transformation de la N-éthoxycarbonyl-noroxycodone en noroxycodone, puis transformation de la noroxycodone en

noroxymorphone, ou bien (ii) par transformation de la N-

éthoxycarbonyl-noroxycodone en N-éthoxycarbonyl-noroxy-

morphone, puis transformation de la N-éthoxycarbonyl-noroxy-

morphone en noroxymorphone.

Dans la demande de brevet N , déposée

-2562072

le même jour que la présente demande de brevet et au nom du même demandeur, il est décrit un procédé de préparation de la 14-hydroxy-Néthoxycarbonyl-norcodéinone à partir du diénol acétate de Néthoxycarbonyl-norcodéinone, en passant par une oxydation avec des peracides, ainsi qu'un procédé amélioré de préparation de la noroxymorphone, dans Jequel le procédé "14-hydroxy" est utilisé comme étape D dans les procédés de synthèse totale du type décrit dans

les demandes de brevets Schwartz susmentionnées.

Cependant, il subsiste un besoin important dans la technique pour un procédé de synthèse totale plus efficace permettant de préparer la noroxymorphone à partir

des morphinanes dérivées des alcaloides de l'opium.

Comme indiqué ci-dessus, la préparation de la 14-

hydroxycodéinone en passant par une oxydation de la thébaine avec de l'acide m-chloroperbenzoique ou d'autres composes

peroxygénés, est déjà connue.

Hauser et al., "14-Hydroxycodéinone. An Improved Synthesis", Journal of Medicinal Chemistry (1974), Vol.

17, n 10, page 1117, déclarent "la 14-hydroxycodéinone...

FC R [Formule A] OH. est normalement préparée par oxydation de la thébaine C H30 [Formule B] Oc? z c-HZC par du peroxyde d'hydrogène ou par du bichromate de potassium dans de l'acide acétique", citant M. Freund et E. Speyor, J. Prakt. Chem., 94(2), 135(1916). Hauser et al révèlent également la synthèse de 14-hydroxycodéinone à l'aide d'un autre procédé d'oxydation de la thébaine, dans lequel de l'acide m-chloroperbenzoique ("mClPBA") est ajouté à une solution agitée de thébaine dans un mélange d'acide acétique et d'acide trifluoracétique. Cet article fait état d'un rendement de 74 % de produit recristallisé dans de l'éthanol contenant une petite quantité de chloroforme. Selon cet article, le total des durées des différentes étapes du processus est de 75 minutes, de l'addition initiale d'acide m-chloroperbenzoique à l'agitation finale du mélange réactionnel avant qu'il soit refroidi et versé dans de l'eau glacée. Iijima, Rice and Brossi, "The Oxidation of Thebaine with m- Chlorobenzoic Acid", Helvetica Chimica Acta (1974), Vol. 60, Fasc. 7-n . 213, pages 2135-37 déclarent "Le

procédé [susmentionné] d'oxydation de la thébaine avec...

[mClPBA] rapporté par Hauser et al. est, d'après notre expérience, relativement sensible à de petites variations des conditions de réaction". Iijima et al. poursuivent ainsi: "L'utilisation de temps de réaction plus courts fournit, après extraction au chloroforme de la solution rendue basique et cristallisation dans l'éthanol, la cétone insaturée 2 [14-hydroxycodéinone], mais avec un rendement de 24 % seulement au lieu des 74 % rapportés". Les conditions de la réaction d'oxydation qui sont révélées dans la "partie expérimentale" de l'article d'Iijima et al (page 2136) comprennent un total de 35 minutes, de l'addition initiale du mClPBA à l'agitation finale du mélange réactionnel, avant qu'il soit refroidi et versé dans de l'eau glacée. L'introduction de groupements e- hydroxy dans des 3,5-diènes 3-acétoxy- et 3-alcoxy-stéroidaux par réaction de ceux-ci avec de l'acide m-chloroperbenzoique, est elle aussi déjà connue. Cependant, il a été jugé nécessaire d'utiliser comme solvant du dioxanne aqueux pour former les 6B-hydroxy-4-ène-3-ones stéroldales avec de bons rendements

à partir des 3,5-diènes acétoxy-stéroldaux.

Kirk and Wiles, "The Reaction of m-chloroper- benzoic Acid with 3-acetoxysteroidal 3,5 dienes," Chemical Communications (1970), page 518 ("Kirki") déclarent que: "il a été rapporté que les énol acétates (cf. I) [formule C ci-dessous] [Formule CC [Kirk Formule I] [3-acétoxyandrosta-3,5-diène17-one] ou les énol éthers des 4-èn-3-ones stéroidales donnent les 6 ehydroxy-4-én-3-ones correspondantes (II) [Formule D] [KirkI Formule II] OH par réaction avec des peracides [citant J. Romo et al., J. Org. Chem. 1954, 19, 1509; J.P. Dusza et al., ibid., 1963, 28, 92]. Mais les rendements sont généralement faibles et, d'après notre expérience, ils ne sont pas reproductibles

dans les conditions décrites". KirkI révèle que la 3-acétoxy-

androsta-3,5-diène-17-one de sa formule I (formule C ci-

dessus) réagit rapidement avec le mClPBA dans les solvants de faible polarité (benzène, tétrachlorure de carbone, dichlorométhane, etc.), avec addition de groupements OH et O.CO.C6H4C1 à la double liaison 5,6 de l'énol acétate, en formant un composé d'addition 1:1 instable, de formule o [Formule E] Ac [KirkI Formule III] AcO 0 OH cO

c4. H,4 Cl.

avec production faible ou nulle du 6e-hydroxy-stéroide de

sa formule II (formule D ci-dessus).

KirkI révèle en outre que "d'autres 3-acétoxy-

3,5-diènes stéroidaux (par exemple l'énol acétate de la cholest-4-én-3one) ont donné des produits d'addition semblables avec le mClPBA..."; en l'absence d'un groupement 17-oxo, des 6B-hydroxy-4-én-3-ones ont été obtenus avec des rendements faibles et irréguliers; "cependant, ces derniers composés ont été formés avec de bons rendements (jusqu'à 90 %) lorsque la réaction de l'un quelconque de ces énol acétates avec des peracides était effectuée dans

du dioxanne aqueux".

Dans un article ultérieur de Kirk et Wiles,

"Competing Reactions in the Peroxyacid Oxidation of 3-alkoxy-

steroidal 3,5 dienes," Chemical Communications (1970), pages 1015-1016 ("KirkI"), il est révélé une réaction entre certains diénol éthers, de formule R ou (a); R=C 8H17 (Formule F) (b); R=B-OAc MeOC9/ (c); R=O (KirkII Formule II) et des peracides, en utilisant du mClPBA. KirkII révèle que aussi bien dans la sérié des cholestanes, formule F (a), que dans la série des androstanes, formule F (b) ou (c), les "produits majeurs étaient les 3,4-séco-aldéhyde-esters", de formule (Formule G)C o: (a); R=CHO rii^ RU (b); R=CH OH MeOaCz ewC(c); R=CO 2H (KirkII formule IV) "ou la 6e-hydroxy-4-én-3-one", de formule (Formule H) 0 OH (KirkII formule III) KirkII ajoute: "Leurs proportions dépendaient, d'une part, du solvant, d'autre part, du procédé de mélange des produits

réagissants."; et "Les solutions anhydres (dioxanne, tétra-

chlorure de carbone, dichlorométhane, etc.) et l'addition immédiate d'un excès de peracide favorisent l'ester d'aldéhyde [Formule G (Formule IVa de KirkII) ci-dessus]..., alors que les solvants organiques aqueux, et l'addition progressive de peracide au stéroide, favorisent le composé

6e-hydroxy [Formule H (formule III de Kirk ii) ci-dessus]."

KirkII révèle en outre (à la page 1016) que le diénol éther (Formule F, formule II de KirkIi, ci-dessus) est oxydé préférentiellement sur la liaison 3,4 en l'absence d'eau, mais sur C-6 lorsqu'il y a de l'eau; qu'un tel comportement est "presque unique" parmi les réactions connues des 3,5-diénol éthers (et esters), qui sont normalement attaqués en C-6 par les réactifs électrophiles, [citant R. Gardi et al., J. Org. Chem., 1967, 32, 2647 à "éthers" et D.N. Kirk et al., "Steroid Reaction Mechanisms," Elsevier, Amsterdam, 1968, p. 184 à "esters".]" Il a maintenant été constaté, de façon surprenante, que la 14-hydroxy-3-O,N(diéthoxycarbonyl) normorphinone peut être formée de façon reproductible, avec de bons rendements, à grande vitesse et avec une bonne fiabilité,

par mise en contact du diénol acétate de 3-O,N-(diéthoxy-

carbonyl) normorphinone avec des peracides en l'absence pratique d'eau. Il a également été découvert maintenant, de façon surprenante, que ce composé 14-hydroxylé peut être transformé, dans de telles conditions, en noroxymorphone, et que la noroxymorphone peut être préparée à partir de la morphine avec un rendement de synthèse totale global encore plus élevé que celui qui peut être obtenu par le procédé de transformation de la codéine en noroxymorphone qui est décrit dans la demande de brevet susmentionnée du même demandeur. La présente invention répond en substance au besoin susmentionné pour un procédé plus efficace de préparation de la noroxymorphone à partir d'un morphinane dérivé des alcaloides de l'opium. Elle répond également en substance au besoin pour un procédé original et efficace d'introduction d'un groupement 14e- hydroxy dans un diénol

acétate de normorphinone 3-O,N-di-substitué.

De manière générale, la présente invention fournit un procédé de préparation de la noroxymorphone à partir de

la morphine, qui consiste: -

(A) à transformer la morphine en 3-O,N-(di-Rl-oxy-

carbonyl)normorphine,

(B) à transformer la 3-O,N-(di-Rl-oxycarbonyl)-

normorphine en 3-O,N-(di-Rl-oxycarbonyl)-

normorphinone,

(C) à transformer la 3-O,N-(di-Rl-oxycarbonyl)-

normorphinone en diénol acylate de 3-O,N-(di-

Rl-oxycarbonyl)normorphinone,

(D) à transformer ce diénol acylate en 14-hydroxy-

3-O,N-(di-Rl-oxycarbonyl)normorphinone,

(E) à transformer la 14-hydroxy-3-O,N-(di-Rl-oxy-

carbonyl)normorphinone en 3-O,N-(di-Rl-oxy-

carbonyl)noroxymorphone, et

(F) à transformer la 3-O,N-(di-Rl-oxycarbonyl)-

noroxymorphone en noroxymorphone, R1 étant un radical alkyle, alcényle, aralkyle ou aryle tel que les radicaux Rl-oxycarbonyle qui sont fixés aux atomes d'oxygène et d'azote en position 3 des divers composés intermédiaires sont des radicaux alkyloxy, alcényloxy,

aralkyloxy ou aryloxy.

LIa présente invention fournit également, en tant que nouveaux composés utilisables dans le procédé ci-dessus, les composés suivants: 3-O,N-(diRl-oxycarbonyl)normorphinone,

diénol acylate de 3-O,N-(di-Rl-oxycarbonyl)-

normorphinone, et 14-hydroxy-3-O,N-(di-Rl-oxycarbonyl)normorphinone

R1 étant tel que défini ci-dessus.

Dans des formes de réalisation préférées du procédé et des composés cidessus, R1 est un radical éthyle et le

diénol acylate est un diénol acétate.

Le procédé global est représenté ci-dessous par le schéma réactionnel qui se trouve à la page suivante de

cette description. Dans les formules J, K, L, M et N qui

apparaissent dans le schéma réactionnel, R1 est tel que défini ci-dessus et R2 est un radical acyle, R1 et R2 étant de préférence, respectivement, un radical éthyle et un

radical acétyle.

Les étapes A, B, C, D, E et F du procédé précédent correspondent respectivement aux étapes 1, 2, 3, 4, 5 et

6 du schéma réactionnel.

Les composés qui sont préparés dans ces étapes sont représentés par les formules J, K, L, M, N et O, les formules K, L et M correspondant respectivement aux trois composés nouveaux qui sont énoncés ci-dessus, dans l'ordre

dans lequel ces composés sont énoncés ci-dessus.

Schéma Réactionnel Morphine r HO HO f?, 02CO t"02, m., cID Etape 1 EtaPe 2 N C.43 COR NCo2gZ Ho' HO" 0

M1 (J))

Etape 3 R o2co '.102c e 2cO /Etape5 Etape 4 y)

CO2R1I

H0 R C 2 R .NC02R C2R,

OH O

O

(N) (M) (L)

I Etape 6 HOQ OH (O) Noroxymorphone l1 L'invention a également pour objet un procédé corresponddnt à l'Etape 2, dans lequel cette transformation est effectuée par réaction du composé de formule J avec un agent oxydant ayant pour effet d'oxyder les groupements OH allyliques en groupements cétoniques, ce qui permet de préparer le composé de formule K. L'invention a en outre pour objet un procédé correspondant à l'Etape 3, dans lequel cette transformation est effectuée par réaction du composé de formule K avec un anhydride d'acide de formule (R2)20 ou un halogénure d'acyle de formule R2X, R2 étant tel que défini ci-dessus et X étant un atome d'halogène, ce qui permet de préparer le diénol acylate de formule L. L'invention a enfin pour objet un procédé correspondant à l'Etape 4, dans lequel cette transformation est effectuée par réaction du composé de formule L avec un peracide dans des conditions de réaction ayant pour effet de substituer un groupement OH en position 14, ce qui permet de préparer la normorphinone 14-hydroxy-3-O,N-disubstituée de formule M. Dans le procédé selon la présente invention de préparation de la noroxymorphone à partir de la morphine, l'étape initiale (Etape N 1) est la transformation de la morphine en le composé de formule J par réaction de la morphine avec, par exemple, un haloformiate de formule X-C(=O)OR1, dans laquelle X est un atome d'halogène, de préférence de brome ou de chlore, ou mieux de chlore (ce qui fait que l'haloformiate est un chloroformiate), et R1 est tel que défini ci-dessus. Des exemples de groupements R1 entrant dans la définition ci-dessus sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, heptyle, l,l,l-trichloréthyle,

vinyle, butényle, phényie, benzyle, carbobenzyle et naphtyle.

R1 est de préférence le radical éthyle. Le chloroformiate d'éthyle est l'haloformiate préféré. On mène de préférence la réaction sous une atmosphère inerte en présence d'un milieu liquide organique inerte (ciaprès appelé "solvant organique") dans lequel les produits qui réagissent peuvent être dissous ou dispersés dans les conditions de réaction qui sont utilisées pour former une solution, une dispersion, une suspension ou un autre mélange réactionnel. Tel qu'il est utilisé ici, le terme "inerte" signifie que la substance mentionnée relativement à une réaction correspondante est, au moins en substance, non réactive avec les produits

réagissants et avec le produit ou les produits voulus.

L'haloformiate est de préférence ajouté lentement à une solution ou autre mélange de morphine dans le solvant

organique utilisé, avec agitation.

Le solvant organique peut être, par exemple, un arène, une cétone, un ester, un alcane chloré, un arène chloré ou un mélange de deux ou plus de ces mêmes solvants

organiques. Le chloroforme a la préférence comme solvant.

La réaction est de préférence favorisée par la présence d'une base faible qui peut être, par exemple, le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, la pyridine ou la pyridine substituée, la triéthylamine, l'imidazole, le carbonate de sodium, le carbonate de

potassium ou un mélange de deux ou plus de ces bases faibles.

Le bicarbonate de sodium a la préférence. La base faible est de préférence présente dans le mélange de morphine et

de solvant organique auquel l'haloformiate doit être ajouté.

Des conditions convenables pour la réaction dans l'Etape N 1 comprennent l'addition ou la présence, par mole de morphine, de: environ 2 à 50 moles d'un haloformiate tel qu'un bromoformiate ou chloroformiate d'alkyle, d'alcényle, d'aralkyle ou d'aryle (de préférence environ 7,8 moles de chloroformiate d'éthyle), d'environ 1 à 20 moles de base faible (de préférence environ 15 moles de bicarbonate de sodium), et d'environ 0,1 à 10 litres de solvant organique (de préférence environ 10 litres de chloroforme). La réaction peut de manière convenable être effectuée, par exemple, à la pression atmosphérique et à une température de 40 à 120 C environ, bien qu'une température de 90 à 100 C environ soit préférable. L'atmosphère inerte est de

préférence l'azote.

Il est préférable que le mélange réactionnel soit sensiblement anhydre, c'est-à-dire que ce mélange ne contienne pas plus de 5 % d'eau et de préférence pas plus de 1 à 2 % d'eau. Le mieux est que le mélange réactionnel soit entièrement exempt d'eau. En conséquence, les constituants utilisés pour préparer le mélange réactionnel sont de préférence, au moins en substance, anhydres. L'eau d'hydratation de la morphine peut être, et est de préférence, éliminée par distillation azéotropique avec du toluène. A la fin de la réaction, on peut récupérer le produit (c'est-à-dire le composé de formule J) en refroidissant le mélange réactionnel (de préférence à 25 C environ), puis en le lavant (par exemple en lui ajoutant de l'eau à 25 C), en le séchant, et en faisant évaporer le solvant.

Le reste de cette description, y compris les

conditions et les paramètres concernant les Etapes 2 à 6,

indiqués ci-dessous, du procédé de préparation de la noroxy-

morphone à partir de la morphine, est donné avec référence principale à ces étapes et aux composés correspondants qui y sont produits pour le cas o on met en oeuvre l'Etape N 1 en utilisant un haloformiate d'éthyle (le chloroformiate d'éthyle par exemple) et le radical acyle (R2)est le radical acétyle, à titre d'illustration. On comprendra cependant que d'autres radicaux R1 et R2 peuvent être substitués en totalité ou en partie aux radicaux éthyle et acétyle,

respectivement, dans le reste de cette description, sauf

indication contraire.

Ecape N 2 - Dans l'étape suivante (Etape N 2) du procédé de préparation de la noroxymorphone à partir de la morphine, on effectue l'oxydation du composé de formule J en mettant en contact réactif ce composé avec un agent oxydant ayant

pour effet d'oxyder les groupements OH allyliques (c'est-

a-dire les groupements hydroxyle allyliques) en groupements

cétoniques, ce qui permet de préparer une 3-O,N-(di-R1-oxy-

carbonyl)normorphinone de formule K. Des agents d'oxydation convenables comprennent les oxydants à base de chrome (par exemple le trioxyde de chrome, le bichromate de pyridinium et le bichromate de t-butyl ammonium); la benzophénone et la cyclohexanone, toutes deux utilisées de préférence avec une base; le bioxyde de manganèse; et des mélanges de diméthylsulfoxyde avec de l'anhydride acétique. Le trioxyde de chrome a la préférence et peut être utilisé avantageusement dans de l'acide acétique glacial, dans de la pyridine, dans un mélange de pyridine et de chlorure de méthylène, ou dans de l'acide sulfurique aqueux. Un agent oxydant que l'on préfère tout particulièrement est le réactif de Jones (solution de trioxyde de chrome dans de l'acide sulfurique aqueux). On mène de preférence la réaction d'oxydation sous une atmosphère inerte en présence d'un milieu liquide organique inerte (ci-après appelé "solvant organique") dans lequel les produits réagissants peuvent être dissous ou dispersés dans les conditions de réaction utilisées pour former une solution, une dispersion, une suspension ou un autre mélange réactionnel. Le solvant organique utilisé dans

la réaction de l'Etape N 2 est de préférence l'acétone.

Il est préférable d'ajouter l'agent oxydant lentement à une solution ou autre mélange du composé de formule J dans le

solvant organique utilisé, en agitant.

Des conditions convenables pour la réaction de l'Etape N 2 comprennent l'addition ou la présence, par mole du composé de formule J, de: environ 0,7 à 6 (par exemple 0,7 à 6,0) moles de l'oxydant ou de l'agent d'oxydation (de préférence environ 1,1 mole de trioxyde de chrome sous la forme de réactif de Jones) et environ 0,1 à 10 litres du solvant organique utilisé (de préférence environ 3,8 litres d'acétone). La réaction peut, de manière convenable, être effectuée, par exemple, à la pression atmosphérique et àune température de 0 à 25 C environ, bien qu'une température de 0 à 10 C environ soit préférable. L'atmosphère inerte est de préférence l'azote. Des conditions anhydres ne sont pas requises pour l'Etape N 2. Le produit de l'Etape N 2, c'est-à-dire le composé de formule K, peut être récupéré

de n'importe quelle manière convenable.

Lorsque, comme c'est préférable, l'oxydant est le trioxyde de chrome sous la forme de réactif de Jones, on a avantage à stabiliser le mélange réactionnel, après la fin de la réaction, en utilisant n'importe quelle méthode convenable de stabilisation. De préférence, on ajoute un alcool et une base au mélange réactionnel pour favoriser 1.0 la stabilisation, puis on fait décanter le mélange résultant, on lave les solides résiduels avec de l'acétone, on fait décanter les mélanges ou les solutions décantés résultants, et on fait évaporer au moins une partie notable de l'acétone et de l'alcool de la combinaison obtenue pour obtenir un composé de formule K sous la forme d'une huile, que l'on fait cristalliser de préférence dans de l'éthanol anhydre 2 B pour améliorer la pureté du produit. On utilise de préférence l'alcool isopropylique comme alcool de stabilisation, tandis que le bicarbonate de sodium est préférable comme base de stabilisation. Ces composés se sont révélés extrêmement efficaces pour neutraliser le mélange réactionnel contenant le réactif de Jones et faciliter la récupération de plus grandes quantités de composé K plus pur. Le cas échéant, la récupération du composé K à partir du mélange réactionnel peut comprendre une étape d'extraction du mélange réactionnel stabilisé. Il convient qu'une évaporation de la solution acétonique précède l'extraction. On a avantage à réaliser une telle extraction à l'aide d'un solvant organique qui peut être, par exemple, un arène, une cétone, un ester, un alcane chloré ou un arène chloré, capable de dissoudre préférentiellement le composé K, et de faire ensuite évaporer le solvant d'extraction pour obtenir une huile que l'on peut faire cristalliser comme

ci-dessus pour obtenir le composé K sous forme cristalline.

Les composés de formule K sont des intermédiaires nouveaux utilisables dans la synthèse de la noroxymorphone

conformément à cette invention.

Etape N 3 Dans l'étape suivante (Etape N 3) du procédé de préparation de la noroxymorphone à partir de la morphine, on effectue l'acylation du composé de formule K en mettant en contact réactif ce composé avec un agent d'acylation qui est un anhydride d'acide de formule (R2)20 ou un halogénure d'acyle de formule R2X' dans laquelle R2 est tel que défini cidessus et X' est un atome d'halogène, ce qui permet de préparer le diénol acylate de formule L; De préférence, X' est un atome de brome, ou mieux de chlore, et R2 est un

radical acétyle.

La réaction d'acétylation ou autre réaction d'acylation est de préférence menée sous une atmosphère inerte en présence d'un acide catalytique (ciaprès appelé "catalyseur acide"), ou encore mieux en présence d'une base

catalytique (ci-après appelée "catalyseur basique").

Des conditions convenables pour la réaction de l'Etape N 3 comprennent l'addition ou la présence, par mole du composé de formule K, de: environ 0,01 à 5 (par exemple 0,01 à 5,0) moles de base (c'est-à-dire de catalyseur basique) et d'environ 1 à 100 moles d'agent d'acylation. La réaction peut, de manière convenable, être effectuée, par exemple, à la pression atmosphérique et à une température de 25 à 140 C environ, bien qu'une température de 100 à 105 C environ soit préférable. L'atmosphère inerte est de préférence l'azote. Des conditions anhydres, en substance telles que

décrites ci-dessus pour l'Etape N 1, sont préférables.

Les agents d'acylation convenables comprennent, par exemple, le chlorure d'acétyle et les anhydrides mixtes de l'acide acétique. On préfère l'anhydride acétique. Le catalyseur basique peut être, par exemple, l'acétate de sodium ou de potassium, la pyridine, la triéthylamine, ou un mélange de deux ou plus des bases précédentes. L'acétate de sodium est généralement préférable comme catalyseur, surtout lorsque c'est l'agent d'acylation préféré (l'anhydride acétique) que l'on utilise. Des catalyseurs acides convenables comprennent, par exemple, l'acide paratoluènesulfonique

17 2562072 et]'éthérat de trifluorure de bore. Les conditions et les paramètres

indiqués ci-dessus pour l'Etape N 3 sont généralement applicables pour utilisation avec les divers groupements R1 et R2 tels qu'ils sont définis ci-dessus. De préférence, on utilise, par mole d'un composé de formule K, environ 1,0 mole d'acétate de sodium, de préférence anhydre, et environ 19,8 moles d'anhydride acétique, également utilisé comme solvant, aussi est-il

préférable d'en utiliser un grand excès molaire.

A la fin de la réaction, qui peut être achevée en l'espace, par exemple, de 2 heures environ, l'énol acylate de 3,17-(di-Rl-oxycarbonyl) normorphinone de formule

L (par exemple l'énol acétate de 3,17-(diéthoxycarbonyl)-

normorphinone) peut être récupéré du mélange réactionnel d'une manière convenable quelconque. Avantageusement, après la fin de la réaction, on refroidit le mélange réactionnel (de préférence à 25 C environ), et on procède à la récupération en utilisant une technique d'extraction. Cette extraction se fait avantageusement à l'aide d'un solvant organique qui peut être, par exemple, un arène, une cétone, un ester, un alcane chloré ou un arène chloré, capable de dissoudre préférentiellement le composé L, puis on fait évaporer le solvant d'extraction pour obtenir une huile (généralement brun foncé). C'est le chloroforme que l'on préfère utiliser comme solvant d'extraction. De préférence, on lave avec de l'eau le mélange réactionnel extrait avec le solvant, on sèche la couche organique résultante en l'agitant sur du sulfate de sodium anhydre, puis on fait évaporer le solvant pour obtenir l'huile, c'est-à-dire le composé voulu L. Etape N 4 Dans l'étape suivante (Etape N 4) du procédé de préparation de la noroxymorphone à partir de la morphine,

on prépare le dérivé de normorphinone 14-hydroxy-3-O,N-

disubstitué de formule M (c'est-à-dire la 14-hydroxy-3-O,N-

(di-Rl-oxycarbonyl)normorphinone) en mettant en contact réactif le composé de formule L avec un agent de peroxydation capable d'introduire un groupement -OH bêta-orienté en position 14 du diénol acétate ou autre diénol acylate de formule L. Cet agent de peroxydation peut être, par exemple, un acide peroxygéné carboxylique aromatique ou aliphatique, monobasique ou polybasique. Les acides peroxygénés convenables comprennent, par exemple, l'acide perbenzoique éventuellement substitué dont le substituant éventuel est, par exemple, un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor ou le groupement nitro; l'acide monoperphtalique; l'acide performique; l'acide peracétique; l'acide monopermaléique;

l'acide trifluoroperacétique; et l'acide trichloroper-

acétique. Dans les acides chloro-, bromo-, iodo- et fluoro-

perbenzoiques, le substituant halogène indiqué occupe de préférence la position meta. Le groupement nitro de l'acide

nitroperbenzoique occupe de préférence la position para.

L'acide peroxygéné est de préférence l'acide chloroper-

benzoique, ou mieux l'acide m-chloroperbenzoique.

On comprendra que le terme "3-O,N-" utilisé ici comme préfixe pour nommer divers composés peut être remplacé

par le terme "3,17-".

L'acide peroxygéné peut être formé in situ, c'est-

a-dire en présence du diénol acylate, par réaction de per-

oxyde d'hydrogène avec l'acide correspondant ou l'anhydride d'acide correspondant. De préférence, cependant, on réalise la mise en contact du diénol acylate avec l'acide peroxygéné

préparé hors de sa presence.

La mise en contact réactif du diénol acylate de formule L avec l'agent de peroxydation se fait dans des conditions de réaction ayant pour effet d'introduire ou de substituer un groupement -OH en position 14 du diénol acylate, ce qui permet de préparer le composé de formule M. De préférence, l'agent de peroxydation, parfois appelé simplement ici l'acide peroxygéné ou le peracide, est ajouté à une solution ou autre mélange contenant le diénol acylate dans un solvant organique inerte. Autrement dit, le solvant organique est un solvant pour l'énol acylate de 3-O,N-(diRl-oxycarbonyl)normorphinone et pour le peracide, et n'est pratiquement pas réactif avec eux. Le solvant est avantageusement présent en quantité suffisante

pour solubiliser le diénol acylate et le peracide.

Le solvant organique est de préférence un solvant organique polaire. Des classes convenables de solvants comprennent les acides carboxyliques, les solvants polaires aprotiques, les hydrocarbures chlorés, les nitriles d'acides carboxyliques, les esters d'acides carboxyliques, les éthers, leurs mélanges, et les solvants similaires. Les acides carboxyliques, les solvants polaires aprotiques, les hydrocarbures chlorés et leurs mélanges sont généralement préférés. Les solvants convenables comprennent, par exemple, l'acide acétique, le diméthylformamide, le chloroforme, le chlorure de méthylène (dichlorométhane), l'acétonitrile, le 1,2diméthoxyméthane, l'acétate de propyle et leurs mélanges. L'acide acétique a la préférence, l'acide acétique

glacial étant le meilleur choix.

En plus du solvant et du diénol acylate, le mélange réactionnel peut contenir d'autres constituants. Par exemple, le mélange réactionnel peut contenir des agents ayant pour effet d'inhiber la formation de dérivés 7, 8-époxydés du

diénol acylate, et d'autres produits secondaires de réaction.

Le mélange réactionnel comporte en outre, de préférence, comme catalyseur acide, un acide dont le PKa est d'environ 0 à environ 3 (par exemple d'environ 3,0 ou plus). On a constaté avec surprise que l'inclusion d'un tel acide permettait de préparer le composé 14-hydroxylé de formule M avec un meilleur rendement. Les acides convenables

comprennent, par exemple, l'acide oxalique, l'acide trichlor-

acétique, l'acide trifluoracétique et l'acide méthane-

sulfonique, ainsi que l'acide phosphorique, l'acide chlor-

acétique, l'acide maléique, et les mélanges de deux ou plus

de ces acides. L'acide oxalique a la préférence.

Les conditions de réaction comportent en outre, de préférence, la mise en contact du diénol acylate avec le peracide en l'absence pratique d'eau, c'est-à-dire en présence d'une quantité d'eau ne dépassant pas 5 % en poids par rapport au poids du mélange réactionnel. Il est préférable que la quantité d'eau présente ne dépasse pas 2 %, ou mieux ne dépasse pas 0, 5 %, sur la même base. Le mieux est que la réaction s'effectue dans des conditions anhydres. De telles conditions non aqueuses ou anhydres permettent d'obtenir des rendements plus élevés que ceux que l'on peut obtenir généralement en milieu aqueux. On peut assurer de manière commode des conditions de réaction anhydres en utilisant des constituants anhydres pour le mélange réactionnel et en menant la réaction sous une atmosphère anhydre inerte, par exemple sous azote sec. Il est préférable qu'il n'y ait pratiquement pas d'eau d'hydratation dans aucun des constituants du mélange réactionnel. C'est ainsi, par exemple, que l'acide oxalique dihydraté peut être transformé en acide oxalique anhydre par chauffage du dihydrate pendant 4 heures à 100-110 C, puis refroidissement en présence d'un desséchant dans un dessiccateur ou autre récipient étanche à l'air. De même, on a avantage à sécher l'acide peracétique disponible dans le commerce (qui contient habituellement à 15 % d'eau), par exemple en le séchant avec du sulfate de sodium (à raison de 20 g pour 100 ml par exemple) pendant plusieurs heures, en faisant décanter et en séchant pendant au moins 16 heures avec du tamis moléculaire 4 A (à raison par exemple de 20 g pour 100 ml). Il est préférable d'ajouter le peracide sous forme solide. Normalement, il est préférable

d'ajouter les peracides liquides (par exemple l'acide per-

acétique et l'acide performique) sous forme de solutions dans un solvant polaire inerte, qui peut être, par exemple, le chlorure de méthylène ou le "parent" de l'acide correspondant (c'est-à-dire l'acide acétique et l'acide formique pour l'acide peracétique et l'acide performique, respectivement). Il est préférable d'ajouter le peracide progressivement au mélange réactionnel contenant le diénol acylate. L'addition peut avantageusement être faite par

petites fractions, et à une cadence moyenne d'environ 0,01 à envi-

ron 0,1 équivalent-gramme par minute et par mole du diénol acylate.

I1 convient d'ajouter un total d'au moins 1 équivalent-

gramme du peracide par mole du diénol acylate. L'addition peut avantageusement être faite en un laps de temps d'environ 30 à environ 5 minutes, de préférence avec agitation du

mélange réactionnel.

La réaction peut en fait être menée à une pression convenable quelconque (de préférence au voisinage de la pression atmosphérique) et à une température convenable quelconque, par exemple de 10 à 100 C environ (c'est-à-dire d'environ 10 C à environ 100 C), de préférence d'environ à 25 C (c'est-à-dire d'environ 15 C à environ 25 C). On peut ajouter l'acide peroxygéné dans une quantité totale, par exemple, d'environ 1 à 2, 5 moles (c'est-à-dire d'environ 1 à environ 2,5 moles) par mole du diénol acylate (les composés étant supposés purs), de préférence d'environ 1,1 à environ 1,4 mole, ou mieux d'environ 1,4 mole sur la même

base. Il est préférable d'augmenter la quantité d'acide per-

oxygéné lorsque le diénol acylate brut de départ a un faible titre. Le catalyseur acide peut être utilisé dans une

quantité, par exemple, d'environ 0,01 à 0,5 mole (c'est-à-

dire d'environ 0,01 à environ 0,5 mole), de préférence d'environ 0,5 mole, par mole du diénol acylate. Le solvant peut être présent dans une quantité, par exemple, d'environ 0,5 à 10 litres (c'est-à-dire d'environ 0,5 à environ 10 litres), de préférence environ 2,5 litres par mole du diénol acétate. Lorsqu'il y a un catalyseur acide dans le mélange réactionnel, il est préférable que le solvant soit en outre un solvant pour le catalyseur acide et ne soit pratiquement pas réactif avec lui, et qu'il soit présent dans une quantité

suffisante pour le solubiliser.

A la fin de la réaction, on peut commodément récupérer le composé 14hydroxylé de formule M. On peut effectuer facilement cette récupération en stabilisant le mélange réactionnel avec de l'eau ou de préférence avec une base forte aqueuse (par exemple une solution aqueuse d'ammoniaque, de soude, de potasse, de bicarbonate de sodium, de NaH2PO4, de Na2HPO4, ou d'un mélange de ces mêmes bases fortes). On préfère utiliser un mélange aqueux de soude et d'ammoniaque. Ensuite, on peut séparer le composé 14hydroxylé par filtration du mélange stabilisé, puis par extraction du filtrat à l'aide d'un solvant organique non miscible à l'eau, qui peut être, par exemple, un arène, une cétone, un ester, un alcool, un alcane chloré, un arène chloré, ou un mélange de ces solvants, à condition que ce solvant ou ce mélange soit capable de dissoudre préférentiellement le composé de formule M, ce solvant étant de préférence le chloroforme; évaporation du solvant d'extraction, et séchage

du solide résultant.

Etape N 5 Dans l'étape suivante (Etape N 5) du procédé de préparation de la noroxymorphone à partir de la morphine

(par exemple, préparation de la 3-O,N-(diéthoxycarbonyl)-

noroxymorphone à partir de la 3-O,N-(diéthoxycarbonyl-14-

hydroxy-normorphinone), on effectue une réduction du composé de formule M, de préférence par hydrogénation catalytique

de ce composé, ce qui permet de préparer une 3-O,N-(di-R1-

oxycarbonyl)noroxymorphone de formule N. Des catalyseurs convenables comprennent, par exemple, les catalyseurs à base de métaux nobles, qui peuvent être portés par un support convenable et peuvent être combinés chimiquement (par exemple, le platine sur charbon, le palladium sur charbon, le rhodium sur charbon, et l'oxyde de platine). On préfère le palladium à 5 % sur support de charbon (en quantité suffisante pour fournir environ 0,1 partie de palladium par

partie du composé M).

On mène de préférence la réaction de réduction en présence d'un milieu liquide organique inerte (ci-après appelé "solvant organique") dans lequel le composé M peut être dissous ou dispersé dans les conditions de réaction utilisées pour former une solution, une dispersion, une suspension ou un autre mélange réactionnel. Le solvant organique utilisé dans la réaction de l'Etape N 5 peut être, par exemple, un alcool (l'éthanol par exemple), un ester (l'acétate d'éthyle par exemple), ou un acide (l'acide acétique ou l'acide formique par exemple). Le solvant est

de préférence l'acide acétique glacial.

Des conditions convenables pour la réaction de l'Etape NG 5 comprennent l'addition ou la présence, par mole du composé de formule M, de: environ 0,1 à 100 grammes du catalyseur utilisé (de préférence environ 45 g de palladium à 5 % sur charbon) et d'environ 0,1 à 10 1 du solvant utilisé

(de préférence environ 3,9 litres d'acide acétique glacial).

La réaction peut, de manière convenable, être effectuée, par exemple, sous une pression d'environ 1 à 10 atmosphères ou plus (de préférence 3 atmosphères environ) et à une température de 25 à 80 C environ, bien qu'une température de 25 à 40 C environ soit préférable (ou mieux de 40 C environ). La réaction peut être achevée en l'espace de 3

heures environ dans les conditions préférées indiquées ci-

dessus. Le produit de l'Etape N 5, c'est-à-dire le composé de formule N, peut être récupéré d'une manière convenable quelconque. La récupération s'effectue de préférence par filtration du mélange réactionnel à travers de la terre de diatomées "Celite" pour éliminer le catalyseur; évaporation du solvant à partir du filtrat; dissolution du résidu de filtration dans un mélange de 80 % de chloroforme et de % de toluène, lavage de la solution résultante avec de l'eau, addition à la couche organique résultante d'une quantité suffisante de base forte (soude aqueuse par exemple) avec agitation et refroidissement pour obtenir un pH de 8,5 environ, séparation de la couche aqueuse résultante, lavage de la phase organique résiduelle avec de l'eau, séparation de la phase organique lavée et évaporation du solvant; et en rassemblant les parties du produit ainsi récupérées à

partir du filtrat et à partir du résidu de filtration.

Etape N 6 Dans l'étape suivante (Etape N 6) du procédé de préparation de la noroxymorphone à partir de la morphine (par exemple, préparation de la noroxymorphone à partir de la 3-O,N-(diéthoxycarbonyl)noroxymorphone), on effectue une hydrolyse du composé de formule N, de préférence en mettant ce composé en contact avec un catalyseur d'hydrolyse acide ou basique, de préférence en présence d'eau dans des conditions d'hydrolyse, ce qui permet de préparer le sel

du catalyseur d'hydrolyse correspondant de la noroxymorphone.

On récupère ensuite la noroxymorphone, de préférence en neutralisant le mélange d'hydrolyse avec un agent neutralisant, en filtrant le mélange neutralisé, et en lavant et séchant le filtrat. Des catalyseurs convenables d'hydrolyse acide comprennent, par exemple, l'acide méthanesulfonique, l'acide para-toluènesulfonique, l'acide trichloracétique, l'acide bromhydrique (de préférence dans de l'acide acétique glacial), l'acide chlorhydrique (de préférence dans de l'acide acétique glacial), des mélanges d'acide formique et d'un acide fort (parfois appelés acide formique-acide fort), l'acide chlorhydrique à 20 %, et les mélanges de n-butanol et d'un acide fort (parfois appelés nbutanol-acide fort), et l'acide sulfurique. Des catalyseurs convenables d'hydrolyse basique comprennent, par exemple, la potasse, qui peut être utilisée en solution dans de l'éthanol, dans de l'eau, dans du diéthylène glycol ou dans un solvant similaire. L'acide sulfurique a la préférence. Lorsque c'est l'acide sulfurique qui est utilisé comme catalyseur d'hydrolyse, l'agent

neutralisant est de préférence l'ammoniaque aqueuse.

On mène de préférence l'hydrolyse sous une atmosphère inerte en présence d'acide sulfurique aqueux 8 N. Des conditions convenables pour la réaction d'hydrolyse dans l'Etape N 6 comprennent l'addition d'une quantité d'acide sulfurique (aqueux) correspondant à environ 0,1 à 10 litres d'acide sulfurique aqueux 8 N par mole du dérivé de 3,17-(di-Rloxycarbonyl) noroxymorphone utilisé (de préférence environ 2 litres d'acide sulfurique aqueux 8 N sur la même base). Il convient d'effectuer l'hydrolyse, par exemple, à la pression atmosphérique et à une température de 90 à 100 C environ, bien qu'une température de 100 à 105 C environ soit préférable. L'atmosphère inerte est de

préférence l'azote.

Bien qu'il soit avantageux de refroidir le mélange réactionnel après la fin de la réaction dans l'Etape N 4 (comme décrit ci-dessus) et avant l'opération d'extraction, un tel refroidissement peut tout aussi bien être omis. De même, la récupération du composé 14-hydroxylé de formule

M peut tout aussi bien être omise avant son hydrogénation.

Si une telle récupération est omise, le composé de formule M peut être hydrogéné directement in situ dans le mélange réactionnel après achèvement de la réaction dans l'Etape N 4. Dans le cas o le composé de formule N est préparé par un tel procédé in situ, après l'opération de récupération comprenant une filtration et une évaporation du solvant comme indiqué ci-dessus pour l'Etape N 5, on utilise de préférence l'opération de récupération indiquée dans l'Etape N 4, impliquant l'utilisation d'un mélange aqueux de soude et d'ammoniaque et une filtration, pour favoriser l'élimination de l'acide correspondant au peracide utilisé (par exemple, élimination de l'acide m-chlorobenzolque lorsque le peracide est l'acide m-chloroperbenzoique), ainsi que le catalyseur acide utilisé dans l'Etape N 4. L'extraction indiquée dans l'Etape N 4 est également utilisée de

préférence conformément à sa description qui précède pour

cette forme de réalisation in situ.

EXEMPLES

La pratique de la présente invention est illustrée par les exemples suivants. Toutes les parties et tous les pourcentages sont exprimés en poids, sauf indication contraire. Egalement sauf indication contraire, l'identité des composés préparés dans chaque exemple a été confirmée par spectroscopie de masse, IR et RMN (protons et carbone-13), et la pression de réaction, dans chaque exemple, était à

peu près égale à la pression atmosphérique.

EXEMPLE 1

Préparation de la 3-O,N-(diéthoxycarbonyl)normorphine à partir de la morphine (Etape 1) On a mis au reflux une suspension de 60,6 g de morphine monohydratée dans 600 ml de toluène, dans des conditions de Dean- Stark, pendant 3 heures sous azote. On a ensuite chassé le toluene sous vide et on a ajouté

300 g de bicarbonate de potassium et 2000 ml de chloroforme.

Au mélange agité, on a ajouté lentement, en 5 minutes, 149 ml de chloroformiate d'éthyle. On a mis au reflux la solution résultante pendant 6 heures sous azote; après avoir refroidi à 25 C, on a ajouté 1000 ml d'eau au mélange agité, ce qui a provoqué la formation d'une phase organique contenant le produit et d'une phase aqueuse contenant des solides

miscibles à l'eau que l'on a séparés du mélange réactionnel.

* On a séparé la couche aqueuse et on a lavé la phase organique une fois avec 200 ml d'eau, on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et on l'a concentrée. On a recristallisé le solide obtenu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 78 g de 3-O,N-(diéthoxycarbonyl) normorphine,

correspondant à un rendement de 94 %.

EXEMPLE 2

Préparation de la 3-O,N-(diéthoxycarbonyl) normorphinone à partir de la 3O,N-(diéthoxycarbonyl) normorphine (Etape 2) On a refroidi à 0-10 C sous azote une solution de 50,1 g de 3-O,N-(diéthoxycarbonyl) normorphine (préparée en substance comme indiqué dans l'Exemple 1) dans 450 ml d'acétone. On a ensuite ajouté goutte à goutte 46 ml d'une solution de réactif de Jones (contenant 13,2 g de trioxyde de chrome, 12 ml d'acide sulfurique concentré et 55 ml d'eau), tout en maintenant la température à 0-10 C. A la fin de l'addition du réactif de Jones, on a ajouté 20 ml d'alcool isopropylique et 50 g de bicarbonate de sodium solide, et on a agité le mélange pendant 30 minutes à 25 C. On a ensuite fait décanter la solution acétonique et on a lavé les solides résiduels deux fois avec 50 ml d'acétone, et-on les a fait décanter. On a rassemble les solutions acétoniques décantées et on les a fait évaporer pour obtenir une huile jaune que l'on a fait cristalliser dans de l'éthanol anhydre 2B pour obtenir 33,5 g de 3-O,N-(diéthoxycarbonyl)

normorphinone, ce qui correspond à un rendement de 81 %.

EXEMPLE 3

Préparation du diénol acétate de 3-O,N-(diéthoxycarbonyl)-

normnorphinone à partir de la 3-O,N-(diéthoxycarbonyl)-

normorphinone (Etape 3) On a chauffé à 100-105 C sous azote pendant 2 heures un mélange de 94 g de 3-O,N-(diéthoxycarbonyl)normorphinone (préparée en substance comme indiqué dans l'Exemple 2), de 18,7 g d'acétate de sodium anhydre et de 430 ml d'anhydride acétique. On a refroidi la solution à 25 C, on a ajouté 500 ml de chloroforme et on a lavé le mélange organique deux fois avec 100 ml d'eau. On a séché soigneusement la couche organique en l'agitant sur du sulfate de sodium anhydre pendant 30 minutes. Par concentration de la solution résultante, on a obtenu une huile brun foncé dont l'analyse

a révélé la présence de 93 g de diénol acétate de 3-O,N-

(diéthoxycarbonyl) normorphinone, ce qui correspond à un

rendement de 90 %.

EXEMPLE 4

Préparation de la 3-O,N-(diéthoxycarbonyl)-14-hydroxynor-

morphinone à partir du diénol acétate de 3-O,N-(diéthoxy-

carbonyl) normorphinone (Etape 4) On a dissous dans 575 ml d'acide acétique glacial du diénol acétate de 3-O,N-(diéthoxycarbonyl) normorphinone brut (ayant une pureté de 90 à 95 % environ et préparé en substance comme indiqué dans l'Exemple 3), contenant 104 g de composé pur, et 9,5 g d'acide oxalique anhydre, puis on a refroidi la solution à 15 C. On a ensuite ajouté un total de 54,4 g d'acide m-chloroperbenzoique, par fractions à peu

près égales, à intervalles de 10 minutes, en agitant.

Environ 10 à 15 minutes après la dernière addition, on a versé le mélange réactionnel dans un mélange de 20 ml de soude à 50 %, de 800 ml d'ammoniaque et de 800 g de glace, en agitant, et on a extrait le produit au chloroforme plusieurs fois. On a concentré l'ensemble des extraits chloroformiques pour obtenir un résidu dont l'analyse a

révélé la présence de 88 g de 3-O,N-(diéthoxycarbonyl)-14-

hydroxy normorphinone, ce qui correspond à un rendement de %.

EXEMPLE 5

Préparation de la 3-O,N-(diéthoxycarbonyl) noroxymorphone à partir de la 3-O,N-(diéthoxycarbonyl)-14-hydroxy normorphinone (Etape 5) On a ajouté avec précaution une solution de 49 g de 3-O,N-(diéthoxycarbonyl)-14hydroxynormorphinone (préparée en substance comme indiqué dans l'Exemple 4) dans 425 ml d'acide acétique glacial, à une bouteille d'hydrogénation contenant 5 g de palladium à 5 % sur charbon dans 10 ml d'acide acétique glacial. On a secoué le mélange résultant dans un appareil de- Parr sous atmosphère d'hydrogène à 40 C et à une pression de chambre de réaction sensiblement constante de 2,8 kg/cm environ pendant 3 heures. Une fois que la réaction d'hydrogénation a été pratiquement complète, d'après la surveillance de la réaction par chromatographie liquide à haute performance (HPLC), on a refroidi le mélange réactionnel à 25 C environ, on a coupé l'alimentation d'hydrogène et on a purgé la chambre de réaction avec de l'azote. On a ensuite séparé le catalyseur par filtration sur de la terre de diatomées "Celite", et on a concentré le filtrat. On a dissous le résidu dans un mélange 4:1 de chloroforme et de toluène et on l'a lavé deux fois avec 50 ml d'eau. On a agité la couche organique et on l'a refroidie, tout en ajoutant une solution de soude 1 N jusqu'à ce que le pH de 8,5 soit atteint. On a séparé la couche aqueuse et on a lavé la phase organique deux fois avec 100 ml d'eau. Par évaporation des solvants, on a obtenu 49 g de 3,17-(diéthoxycarbonyl) noroxymorphone, dont l'analyse a révélé un rendement de 100 % par

chromatographie liquide.

EXEMPLE 6

Préparation de la noroxymorphone à partir de la 3-O,N-(di-

éthoxycarbonyl) noroxymorphone (Etape 6)

On a chauffé de la 3,17-(diéthoxycarbonyl) noroxy-

morphone brute (ayant une pureté de 90 à 98 % environ et préparée en substance comme indiqué dans l'Exemple 5), contenant 28 g de composé pur, en contact avec 128 ml d'une solution d'acide sulfurique 8 N à 100-105 C sous azote pendant 12 heures. On a ensuite refroidi la solution résultante à

C et on a recueilli le sulfate de la noroxymorphone brute.

On a dissous ce sel dans de l'eau et on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH à 4,5; on a ajouté 2 g de charbon et 2 g d'adjuvant de filtration et

on a chauffé le mélange résultant à 50 C pendant 10 minutes.

On a filtré le mélange chaud et, après avoir refroidi à 25 C, on a ajusté le filtrat à pH 8,8-9,0 avec de l'ammoniaque concentrée, ce qui a fait précipiter la noroxymorphone (solide). On a filtré le solide, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché pendant 3 heures à 90 C pour obtenir 12,5 g de noroxymorphone titrant 90 %, correspondant à un rendement de 60 % pour l'Etape 6 dans la synthèse globale

de la noroxymorphone.

Le rendement global de la noroxymorphone pour les six étapes des Exemples 1 à 6 est de 37 % par rapport à la morphine. Dans un grand nombre d'expériences partant de 50 à 120 g de morphine, les rendements types étaient de 94 à

96 % pour l'Etape 1 et de 81 à 87 % pour l'Etape 2.

EXEMPLE 7

Préparation de la noroxymorphone à partir de la 3-O,N-(di--

éthoxycarbonyl) normorphinone Etape 3 - On a chauffé à 100-105 C sous azote pendant 2 heures un mélange de 26,9 g de 3-O,N-(diéthoxycarbonyl) normorphinone (préparée conformément au mode opératoire de l'Exemple 2), de 5,3 g d'acétate de sodium anhydre et de 122 ml d'anhydride acétique. On a refroidi la solution à 25 C, on a ajouté 140 ml de chloroforme et on a lavé le mélange organique deux fois avec 30 ml d'eau. On a soigneusement séché la couche organique en l'agitant sur du sulfate de sodium anhydre pendant 30 minutes. En concentrant la solution résultante, on a obtenu une huile brun foncé dont l'analyse a révélé la présence de 26,5 g de diénol acétate de 3-O,N-(diéthoxycarbonyl) normorphinone,

ce qui correspond à un rendement de 90 %.

Etape 4 - On a dissous le diénol acétate huileux et 2,7 g d'acide oxalique anhydre dans 180 ml d'acide acétique glacial, en ajoutant l'acide acétique glacial à cette huile et en agitant, puis en ajoutant l'acide oxalique, toujours en agitant. On a refroidi la solution résultante à 15 C. On

a ensuite ajouté un total de 15,4 g d'acide m-chloroper-

benzoique, par fractions à peu près égales, à intervalles de 10 minutes, en agitant. Environ 10 à 15 minutes après la dernière addition, on a ajouté environ 6 ml d'eau et on

a agité la solution résultante pendant 30 minutes environ.

A la fin de cette période, l'analyse de la solution a révélé la présence de 20,9 g de 3-O,N-(diéthoxycarbonyl)-14-hydroxy-

normorphinone, ce qui correspond à un rendement de 84 % pour

l'Etape 4.

Etape 5 - A la solution de 20,9 g de 3-O,N-(diéthoxycarbonyl)-

14-hydroxynormorphinone préparée dans l'Etape 4, on a ajouté une quantité suffisante d'acide acétique glacial, en agitant, pour porter le volume de la solution à 230 ml. On a ajouté avec précaution la solution résultante à une bouteille d'hydrogénation contenant 27 g de palladium à 5 % sur charbon dans 10 ml d'acide acétique glacial. On a secoué le mélange résultant dans un appareil de Parr sous atmosphère d'hydrogène à 40 C pendant 3 heures. On a séparé le catalyseur par filtration sur de la terre de diatomées "Celite", et on a concentré le filtrat. On a dissous le résidu dans un mélange 4:1 de chloroforme et de toluène et on l'a lavé deux fois avec 50 ml d'eau. On a agité et refroidi la couche organique, tout en ajoutant une solution de soude 1 N jusqu'à ce qu'un pH de 8,5 soit atteint. On a séparé la couche aqueuse et

on a lavé la phase organique deux'fois avec 50 ml d'eau.

En faisant évaporer les solvants, on a obtenu 20,0 g de 3,17(diéthoxycarbonyl) noroxymorphone, dont l'analyse a révélé un rendement de 95 % pour l'Etape 5, par

chromatographie liquide.

Etape 6 - On a chauffé de la 3,17-(diéthoxycarbonyl) noroxy-

morphone brute contenant 20,0 g de composé pur avec 128 ml d'une solution d'acide sulfurique 8 N à 100-105 C sous azote pendant 12 heures. On a refroidi la solution à 25 C et on a recueilli le sillfate de la noroxymorphone brute. On a dissous ce sel dans de l'eau et on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH à 4,5; on a ajouté 2 g de charbon et 2 g d'adjuvant de filtration et on a chauffé à C pendant 10 minutes. On a filtré la solution chaude et, après avoir refroidi à 25 C, on a ajusté le filtrat à pH 8,8-9,0 avec de l'ammoniaque concentrée. On a filtré le solide, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché pendant 3 heures à 90 C pour obtenir 11,1 g de noroxymorphone, ce

qui correspond à un rendement de 84 % pour l'Etape 6.

Le rendement global de noroxymorphone pour les quatre étapes de l'Exemple 7 est de 60 % par rapport à la morphine substituée de départ. Compte tenu des rendements types indiqués ci-dessus pour les Etapes 1 et 2, on voit que la noroxymorphone peut être facilement préparée à partir de la morphine avec un rendement global de 46 à 50 % ou plus

par rapport à la morphine.

Les exemples suivants illustrent l'utilisation

des peracides indiqués pour la mise en oeuvre de l'Etape 4.

Exemple 8. A 2,0 g d'anhydride maléique en poudre dans 8 ml de chlorure de méthylène, refroidi à 10 sous

azote, on a ajouté 0,5 g de peroxyde d'hydrogène à 67 %.

On a agité le mélange à 10 pendant 15 minutes. On a ensuite ajouté goutte à goutte une solution de 4,4 g de diénol acétate de 3,17-O,N(diéthoxycarbonyl)normorphinone dans 12 ml de chlorure de méthylène. On a agité la solution résultante à 10 pendant 1,5 heure. On a ensuite ajouté 0,5 ml d'eau, puis on a agité énergiquement pendant 15 minutes. On a laissé les couches se séparer et on a extrait la phase aqueuse deux fois avec 25 ml de chlorure de méthylène. On a lavé l'ensemble des couches organiques successivement avec 20 ml d'une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec 10 ml d'eau. On a ensuite séché les couches organiques sur du sulfate de sodium anhydre et on les a fait

évaporer pour obtenir 3,5 g de 14-hydroxy-3,17-O,N-(diéthoxy-

carbonyl)normorphinone, ce qui correspond à un rendement

de 85 %.

Exemple 9. A 1,3 ml d'anhydride trifluoracétique dans 4 ml de chlorure de méthylène refroidi à 10 sous azote, on a ajouté 0,25 g de peroxyde d'hydrogène à 67 %. On a agité le mélange à 10 pendant 15 minutes. On a ensuite ajouté goutte à goutte une solution de 22 g de diénol acétate de 3,17-O,N-(diéthoxycarbonyl) normorphinone dans 4 ml de chlorure de méthylène*. On a agité la solution résultante à 10 pendant 2 heures. On a ensuite ajouté 0,5 ml d'eau, puis on a agité énergiquement pendant 15 minutes. On a laissé les couches se séparer et on a extrait la phase aqueuse deux fois avec 25 ml de chlorure de méthylène. On a lavé l'ensemble des couches organiques successivement avec 20 ml d'une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec 10 ml d'eau. On a ensuite séché les couches organiques sur du sulfate de sodium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir 0,88 g de 14-hydroxy-3,17-O,N- (diéthoxycarbonyl)

normorphinone, ce qui correspond à un rendement de 43 %.

Exemple 10. On a refroidi à 20 sous azote une

solution de 2,2 g de diénol acétate de 3,17-O,N-(diéthoxy-

carbonyl) normorphinone dans 5 ml d'acide acétique glacial.

On a ensuite ajouté goutte à goutte 0,25 g de peroxyde d'hydrogène à 67 % et on a agité la solution à 90 pendant deux heures. On a ensuite ajouté 5 ml d'eau et on a extrait

la solution deux fois avec 50 ml de chlorure de méthylène.

On a lavé la solution organique avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, on l'a séchée sur sulfate de sodium

anhydre, et on l'a fait évaporer pour obtenir 0,78 g de 14-

hydroxy-3,17-O,N-(diéthoxycarbonyl) normorphinone (rendement

38 %).

Exemple 11. On a refroidi à 20 sous azote une

solution de 2,2 g de diénol acétate de 3,17-O,N-(diéthoxy-

carbonyl) normorphinone dans 4 ml d'acide formique à 88 %.

On a ensuite ajouté goutte à goutte 0,25 g de peroxyde d'hydrogène à 67 % et on a agité la solution à 25 pendant une heure. On a ensuite ajouté 5 ml d'eau et on a extrait * Note: on obtient le même rendement en utilisant de

l'acide acétique glacial.

la solution deux fois avec 50 ml de chlorure de méthylène.

On a lavé la solution organique avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, on l'a séchée sur du sulfate de sodium anhydre, et on l'a fait évaporer pour obtenir 0,68 g de 14-hydroxy-3,17-O,N-(diéthoxycarbonyl) normorphinone

(rendement 33 %).

La noroxymorphone peut être transformée en antagonistes de narcotiques et en autres produits à usage thérapeutique tels que la naloxone, la naltrexone et la nalbuphine. Voir les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3.254.088 (naloxone), 3.332.950 (naltrexone) et 3.393.197 (nalbuphine) .

Claims (14)

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de la noroxymorphone à partir de la morphine, qui consiste: (A) à transformer la morphine en 3-O,N-(di- Rl-oxycarbonyl) normorphine,

(B) à transformer la 3-O,N-(di-Rl-oxy-

carbonyl) normorphine en 3-O,N-(di-R -

oxycarbonyl)normorphinone,

(C) à transformer la 3-O,N-(di-Rl-oxy-

carbonyl) normorphinone en diénol acylate

de 3-O,N-(di-Rl-oxycarbonyl) normor-

phinone,

(D) à transformer ce diénol acylate en 14-

hydroxy-3-O,N-(di-Rl-oxycarbonyl)nor-

morphinone,

(E) à transformer la 14-hydroxy-3-O,N-(di-

Rl-oxycarbonyl) normorphinone en 3-O,N-

(di-Rl-oxycarbonyl) noroxymorphone, et

(F) à transformer la 3-O,N-(di-Rl-oxy-

carbonyl) noroxymorphone en noroxy-

morphone,

R étant un radical alkyle, alcényle, aralkyle ou aryle.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, éthyle, propyle, heptyle, 1,1,1-trichloréthyle,

vinyle, butényle, phényle, benzyle, carbobenzyle et naphtyle.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé

en ce que R1 est le radical éthyle.

4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3,

caractérisé en ce que l'acylate est l'acétate.

5. 3-O,N-(di-Rl-oxycarbonyl)normorphinone, caractérisée en ce que R1 est un radical alkyle, alcényle,

aralkyle ou aryle.

6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1 est le radical éthyle, ledit composé étant ainsi

la 3-O,N-(diéthoxycarbonyl)normorphinone.

7. Diénol acylate de 3-O,N-(di-Rl-oxycarbonyl)-

normorphinone, caractérisé en ce que R1 est un radical

alkyle, alcény]e, aralkyle ou aryle.

8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acylate est l'acétate, le composé étant ainsi

le diénol acétate de 3-O,N-(di-Rl-oxycarbonyl)normorphinone.

9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R1 est le radical éthyle, ledit composé étant ainsi

le diénol acétate de 3-O,N-(diéthoxycarbonyl)normorphinone.

l1 10. 14-Hydroxy-3-O,N-(di-Rl-oxycarbonyl)normor-

phinone, caractérisée en ce que R1 est un radical alkyle,

alcényle, aralkyle ou aryle.

11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R1 est le radical éthyle, ledit composé étant ainsi

la 14-hydroxy-3-O,N-(diéthoxycarbonyl)normorphinone.

12. Procédé de préparation du composé de la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre

en contact réactionnel de la 3-O,N-(di-R1-oxycarbonyl)nor-

morphinone avec un agent oxydant ayant pour effet d'oxyder les groupements OH allyliques en groupements cétoniques, ce qui permet de préparer le composé de la revendication 5. ]3. Procédé selon la revendication 12, caractérisé

en ce que ledit agent oxydant est le trioxyde de chrome.

14. Procédé de préparation du composé (L) de la revendication 7, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact réactionnel le composé de formule K avec un agent d'acylation qui est un anhydride d'acide de formule (R2)20 ou un halogénure d'acide de formule R2X, R2 étant tel que défini ci-dessus et X étant un atome d'halogène, ce qui permet de préparer le diénol acylate de formule L. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que ledit agent d'acylation est l'anhydride acétique et en ce que la mise en contact se fait en présence d'acétate

de sodium dans des conditions sensiblement anhydres.

16. Procédé de préparation du composé (formule M) de la revendication 10, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact réactionnel le composé de formule L avec un peracide monobasique ou polybasique aromatique ou aliphatique dans des conditions de réaction ayant pour effet de substituer un groupement OH dans la position 14 dudit composé, ce qui permet de préparer la normorphinone 14- hydroxy-3-O,N-disubstituée de formule M. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que ledit peracide est choisi dans le groupe comprenant: l'acide perbenzoique, éventuellement substitué par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor ou un

groupement nitro; l'acide monoperphtalique; l'acide per-

formique; l'acide peracétique; l'acide monopermaléique;

l'acide trifluoroperacétique; et l'acide trichloroperacétique.

18. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que lesdites conditions de réaction sont telles que ladite mise en contact se fait: (1) en présence de (A) un catalyseur acide dont le PKa est d'environ 0 à environ 3,0, (B) un solvant organique polaire qui est un solvant de l'énol acylate

de 3-O,N-(di-Rl-oxycarbonyl-normor-

phinone, dudit peracide et dudit catalyseur acide et qui est sensiblement inerte vis-à-vis d'eux; ledit solvant étant présent en quantité suffisante pour

solubiliser l'nol acylate de 3-O,N-

(di-Rl-oxycarbonyl)normorphinone, ledit peracide et ledit catalyseur acide, (2) en l'absence pratique d'eau, et

(3) en présence d'au moins un équivalent-

gramme dudit peracide par molécule-

gramme de l'énol acylate de 3-O,N-(di-

Rl-oxycarbonyl-normorphinone. 19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que ledit catalyseur acide est un acide choisi dans

le groupe comprenant l'acide oxalique, l'acide trichlor-

acétique, l'acide trifluoracétique et l'acide méthane-

sulfonique. 20. Procédé selon la revendication 19,

caractérisé en ce que ledit acide peroxygéné est l'acide m-

chloroperbenzoique, ledit catalyseur acide est l'acide

oxalique et ledit solvant est l'acide acétique glacial.