MC2104A1 - Bis-phenethanolamines - Google Patents

Bis-phenethanolamines

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MC2104A1 MC902114A MC2114A MC2104A1 MC 2104 A1 MC2104 A1 MC 2104A1 MC 902114 A MC902114 A MC 902114A MC 2114 A MC2114 A MC 2114A MC 2104 A1 MC2104 A1 MC 2104A1
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Muller Marcel
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Hoffmann La Roche
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    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
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Description

-1-
La présente invention concerne de nouvelles bis-phénéthanolaraines/ des procédés pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques à base de ces composés ainsi que l'utilisation de ces composés pour le traitement 5 ou la prévention de maladies.
Les bis-phénéthanolamines en question sont le 4-[2-[bis-[(R)-bêta-hydroxy-3-chlorophénéthyl]-amino]-éthyl]-phénoxyéthanol (en abrégé ci-après BAP) et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. On citera par 10 exemple les sels du BAP et d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique/ l'acide bromhydrique/ l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique/ ou les sels d'acides organiques tels que l'acide oxalique/ l'acide méthane-sulfonique/ l'acide acétique/ l'acide propionique/ l'acide 15 citrique/ l'acide maléique, l'acide succinique/ l'acide malique/ l'acide fumarique, l'acide phénylacétique ou l'acide salicylique. Le sel préféré est le maléate de BAP.
On peut préparer l'éther de phénol BAP et ses sels par éthérification du phénol correspondant/ le 4-20 [ 2- [bis- [ (R)-bêta-hydroxy-3-chlorophénéthyl ] -amino ] -éthyl ] -phénol/ au moyen d'un réactif introduisant le groupe 2-hydroxyéthyle ; on peut ensuite si on le désire convertir le BAP ainsi obtenu en un sel.
Parmi les réactifs permettant d'introduire le 25 groupe 2-hydroxyéthyle/ on citera les halogénures de 2-hydroxyéthyle comme le chlorure ou le bromure et les sulfonates de 2-hydroxyéthyle tels que le méthane-sulfo-nate de 2-hydroxyéthyle. La réaction entre un tel agent éthérifiant et le phénol de départ mentionné ci-dessus 30 peut être effectuée de manière connue en soi/ par exemple dans un solvant tel que le diméthylsulfoxyde (DMSO)/ l'acétone/ le tétrahydrofuranne (THF) ou le n-propanol/ en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium/ le carbonate de potassium/ le tert-butylate de potassium 35 ou la triéthylamine/ éventuellement sous atmosphère d'argon,
-2-
à une température allant jusqu'à la température de reflux du mélange de réaction/ de préférence aux environs de 120°C.
Le phénol de départ peut être préparé comme 5 décrit dans l'exemple 1B) par réaction de la tyramine avec l'oxyde de (R)-m-chlorostyrène dans un solvant tel que le DMSO/ 1'acétonitrile/ le THF/ le dioxanne ou l'éthanol/ à une température allant de 60°C jusqu'au point d'ébullition du solvant.
10 Le BAP et ses sels peuvent être utilisés en tant que substances actives de compositions pharmaceutiques conçues pour le traitement de l'obésité et/ou du diabète sucré/ en particulier chez les diabétiques adultes obèses. Dans des essais sur animaux d'expérience/ et à l'admi-15 nistration des composés en question/ on a observé un catabolisme accru/ surtout des graisses. On a en outre observé que ces composés stimulaient la formation de tissu gras brun chez les rats et les souris obèses-hyper-glycémiques. Or on a attribué au manque de tissu gras 20 brun un rôle important dans l'apparition de l'obésité. Sur les souris obèses-hyperglycémiques et les rats diabétiques à la Streptazotocine/ les composés ci-dessus ont un effet antidiabétique marqué/ se manifestant par une hypoglycémie et une diminution de la glycosurie. 25 Ces composés n'ont qu'un faible effet sur l'activité
cardiaque et la circulation. Selon les besoins individuels du patient/ le dosage peut aller de 0/5 à 1000 mg/ de préférence de 2 à 600 mg par jour pour un adulte ; ce dosage peut être administré en une dose individuelle ou 30 en plusieurs doses réparties dans la journée.
D'autre part/ dans des essais sur animaux d'expérience avec le BAP et ses sels/ on a mis en évidence une augmentation de la teneur en protéines et une diminution de la teneur en matières grasses de l'organisme. 35 Les composés en question conduisent donc à un accroisse
-3-
ment de la masse maigre du corps aux dépens de la partie grasse. Ils peuvent donc être également utilisés en médecine humaine pour le traitement des états associés à une dégradation accrue des protéines/ par exemple pour 5 la convalescence après des opérations. Pour ces traitements/ les doses administrées sont les mêmes que pour le traitement de l'obésité et/ou du diabète sucré.
Le BAP et ses sels peuvent également trouver des utilisations dans l'alimentation des animaux à l'en-10 grais/ par exemple les boeufs/ les porcs/ les moutons et les volailles. Dans cette application/ les doses administrées et les formes d'administration peuvent être les mêmes que pour les vitamines. Les composés en question peuvent également être utilisés en tant qu'additifs à 15 l'alimentation animale à des doses de 0/01 à 100 mg/kg en fonction de la nature du composé/ de l'espèce de l'animal et de son âge.
Les compositions pharmaceutiques contiennent la substance active avec un véhicule organique ou minéral 20 acceptable pour l'usage pharmaceutique/ par exemple de l'eau/ de la gélatine/ de la gomme arabique/ du lactose/ de l'amidon/ du stéarate de magnésium/ du talc/ des huiles végétales/ des polyalkylène-glycols/ de la vaseline et des véhicules analogues. Les compositions phar-25 maceutiques sont de préférence administrées par voie orale/ par exemple sous la forme de comprimés/ de capsules/ de pilules/ de poudres/ de granulés/ de solutions/ de sirops/ de suspensions/ d'élixirs et sous des formes analogues. Toutefois/ on peut également pratiquer une 30 administration parentérale/ par exemple sous la forme de solutions/ suspensions ou émulsions stériles. Les compositions pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des constituants tels que des conservateurs/ des stabilisants/ des agents mouillants/ des agents 35 émulsionnants/ des sels permettant de faire varier la
-4-
pression osmotique et des substances tampons.
L'activité du BAP ressort clairement des résultats d'essais rapportés ci-après.
Activité sur la consommation d'oxygène 5 On place dans des cages à métabolisme/ après
24 h de jeûne/ des groupes de 6 rats albinos mâles pesant 160 à 180 g. Les cages sont aérées à un débit constant de 6 litres d'air ambiant par mn( équilibrés à un point de rosée de 11°C. Sur l'air évacué/ après nouvel équili-10 brage et durant des périodes de 14 mn chacune/ on recueille des échantillons et on détermine les teneurs en oxygène et en C02» Après une durée d'adaptation de 4 h, on administre aux animaux soit un placebo (gomme arabique à 5%)/ soit la substance soumise aux essais/ à savoir 15 le BAP (en suspension dans de la gomme arabique à 5%)
per os ou par voie intrapéritonéale. On procède ensuite aux déterminations pendant 12 h. On trouvera dans le tableau ci-après la consommation moyenne d'oxygène après médication- durant les trois premières heures et pendant 20 toute la durée d'essai (12 h) en % de la consommation d'oxygène de la période d'adaptation (100%) ; on a fait les corrections nécessaires pour tenir compte des variations dans le groupe à placebo.
-5-
10
Tableau
Dose, Consommation d'oxygène (% de la consommation pendant la période
(pmol/kg)
d ' adaptation) heures 1 à 3
heures 1 à 12
10
p.os
191
157
3
p. os
179
137
1
p.os
156
122
0/3
p. os
114
105
10
i.p.
186
154
3
i.p.
174
134
1
i.p.
172
121
0/3
i.p.
134
108
15
Les exemples qui suivent illustrent l'invention plus en détail.
Exemple 1
A) A une solution de 520 mg de 4-[2-[bis-[(R)-20 bêta-hydroxy-3-chlorophénéthyl]-amino]-éthyl]-phénol dans 7 ml de n-propanol/ on ajoute 186 mg d'hydroxyde de potassium et 650 mg de 2-brométhanol et on chauffe le mélange pendant 2 h à 120°C. Pour l'isolement/ on coule dans l'eau glacée et on extrait par l'acétate
25 d'éthyle. Après lavage à l'eau/ séchage sur Ns^SO^ et
évaporation du solvant/ l'extrait donne 600 mg d'huile brute. La chromatographie sur 40 g de gel de silice avec un mélange chloroforme/n-propanol/ammoniaque/
on
1000:10:1/ donne 290 mg de BAP/ [OC ] D = -66° (c = 1/0 30 dans le méthanol ) ; ^225 = 1^080.
B) Pour la préparation du phénol de départ/ on chauffe pendant 24 h à 100°C 10/0 g de tyramine et 8/8 g d'oxyde de (R)-m-chlorostyrène dans 300 ml de DMSO. On ajoute encore 17/5 g d'oxyde de (R)-m-chloro-
35 styrène et on chauffe pendant encore 24 h à 100°C.
%
-6-
On évapore le solvant sous haut vide et on chromatographie le résidu sur 1 kg de gel de silice avec un mélange chloroforme/n-propanol/ammoniaque saturée, 1000:5:0,2.
On combine les fractions homogènes. On obtient 13 g du
20
5 phénol recherché [0UD = -22° (c = 0,8 dans le méthanol ) .
Exemple 2
On prépare de la manière habituelle des comprimés à la composition suivante :
10 BAP , 250 mg lactose 200 mg amidon de maïs 300 mg empois d'amidon de maïs 50 mg stéarate de calcium 5 mg
15 phosphate dicalcique 45 mg
•* * *
X 13 535 DV 4039/53

Claims (4)

Revendications
1. Procédé de préparation du 4-[2-[bis-[(R)-bêta-hydroxy-3-chlorophénéthyl]-amino]-éthyl]-phénoxy-éthanol et de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique/ caractérisé en ce que l'on éthérifie le 4-[2-[bis-[(R)-bêta-hydroxy-3-chlorophénéthyl]-amino]-éthyl]-phénol à l'aide d'un réactif introduisant le groupe 2-hydroxyéthyle et si on le désire/ on convertit le composé obtenu en un sel.
2. Procédé selon la revendication 1/ caractérisé en ce que l'on éthérifie le 4-[2-[bis-[(R)-bêta-hydroxy-3-chlorophénéthyl]-amino]-éthyl]-phénol à l'aide d'un halogénure de 2-hydroxyéthyle ou d'un sulfonate de 2-hydroxyéthyle dans un solvant en présence d'une base à des températures allant jusqu'à la température de reflux du mélange de réaction.
3. Procédé pour la préparation de médicaments/ conçus en particulier pour le traitement de l'obésité/ du diabète sucré et des états associés à une dégradation accrue des protéines/ caractérisé en ce que l'on met un composé selon la revendication 1 sous une forme de présentation galénique.
4. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 pour la préparation de compositions pharmaceutique pour le traitement de l'obésité/ du diabète sucré et des états associés à une dégradation accrue des protéines
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HU (1) HUT58039A (fr)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FI901145A7 (fi) 1990-09-08
IL93589A0 (en) 1990-12-23
CA2010638A1 (fr) 1990-09-07
AU5061490A (en) 1990-09-13
FI901145A0 (fi) 1990-03-07
NO901058L (no) 1990-09-10
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HUT58039A (en) 1992-01-28
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EP0386603A2 (fr) 1990-09-12
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