MC544A1 - Nouvelles benzene-sulfonyl-urées et leur preparation - Google Patents
Nouvelles benzene-sulfonyl-urées et leur preparationInfo
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Description
>\°
CAS : Fw 454S/4570B
BREVET D'INVENTION
576.C£ 57,
Nouvelles benzène-suifonyl-urées et leur préparation.
Société dite : FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT VORMALS MEISTER LUCIUS & BRUNING.
-o-o-o-o-o-
La présente invention a pour objet de nouvelles benzène-sulfonyl-urées répondant a la formule I
X-C0-N-Y-phénylène-S02NH-C0-NH-R1 (I)
R
5 qui se signalent, à l'état libre ou sous forme de leurs sels,
par une action hypoglycémiante puissante et, surtout, de league durée.
Dans cette formule, les divers symboles ont les significations suivantes :
10 R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé
rieur ou ua groupe phényl-alkyle inférieur, R.j représente
(a) un groupe alkyle, alcényle ou mercapto-alkyle contenant de 2 à 8 atomes de carbone, 15 (b) un groupe alcoxy-alkyle, alkylthio-alkyle ou alkyl-
sulfinyl-alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone,
~ 2 ~
dont deux au moins font partie du radical alkylène du groupe alcoxy-alkyle, alkylthio-alkyle ou alkylsulfinyl~ alkyle
(c) un groupe phénylalkyle inférieur ou phénylcyclo» propyle,
(d) un groupe cyclohexyl-alkyle inférieur, cycloheptyl-. méthyle, cycloheptyi-éthyle. ou cyclooctyl-méthyle,
(e) un groupe endoalkylène-cyclohexyle, endoalkylène-cyciohexényle, endoalkylène-cyclohexyl-méthyle ou endoalkylène-cyclohexényl-méthyle dont le reste endo-alkylène contient 1 ou 2 atomes de carbone,
(f) un groupe alkylcyclohexyle inférieur ou alcoxy-» cyclohexyle inférieur,
• (g) un groupe cycloàlkyle contenant de 5 a 8 atomes de carbone,
(h) un groupe cyclohezényJson cyclohexézyl-mcthyle,
(i) un noyau hétérocyclique contenant 4 ou 5 atomes de carbone et 1 atome d'oxygène ou de soufre ainsi que, au plus, deux doubles liaisons éthyléniques, ou
(k) un noyau hétérocyclique contenant 4 ou 5 atomes de carbone et 1 atome d'oxygène ou de soufre ainsi que,' au plus, deux doubles liaisons éthyléniques, noyau qui est relié à l'atome d'azote par l'intermédiaire d'un reste méthylène,
X représente
(a) un groupe thi-*«*ényle ou thi^—-énoxy éventuellement porteur de 1 ou 2 substituants -pris parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyles inférieurs, alcoxy inférieurs,
- alc.ényloxy inférieurs, aieoxy-alcosy inférieurs, phényl-al-coxy inférieurs et aryles et. une chaîne polyméthylène de 3 â 4 atomes de carbone liée dans les deux positionstermi_ nales au noyau thiopiiêny]
(b) un groupe furyle portant éventuellement un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène et le groupe méthyle,
(c) un groupe pyridyle portant éventuellement un ou deux substituants pris parmi des atomes d'halogène et les groupes alkyles inférieurs,
les systèmes de noyaux hétérocycliques mentionnés pouvant etre reliés au groupe carbpnyle voisin directement ou par l'intermédiaire d'une chaîne hydrocarbonée contenant 1 ou 2 atomes de carbone, et Y représente une chaîne hydrocarbonée contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Dans les définitions précédentes et suivantes le groupe "alkyle inférieur" contient de 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. "Acyle inférieur" représente un groupe acyle (reste d'acide organique) contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, de préférence un reste alcanoyle linéaire ou ramifié d'une longueur de chaîne correspondante.
Selon les définitions données ci-dessus R peut être, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert.butyle, benzyle, a- ou P-phényléthyle, a-, {3- ou X phénylpropyle. On donne la préférence aux composés dans lesquels R est un groupe méthyle ou benzyle et, surtout, aux composés dans lesquels R est l'hydrogène.
R^ peut être par exemple un groupe éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, un groupe butyle secondaire, un groupe amyle (pentyle) linéraire ou ramifié, un groupe ,
hexyle, heptyle ou octyle ; l'un des restes à double liaison éthylénique correspondant aux restes hydrocarbonés saturés qui viennent d'être cités, comme les groupes allyle et crotyle, également un reste alkyle contenant de 2 à 8 atomes de carbone et portant en outre un groupe mercapto, comme le reste P-mercapto-éthyle ou un reste mercapto-alkyle' supérieur. R.j peut aussi représenter le groupe ^ -mothoxypropyle» S -méthoxy-n-butyle, {3-éthoxyéthyle, ^ -éthoxypropyle, S -éthoxybutyle ou un groupe àlkyloxy-éthyle, alkyloxy-propyle ou alkyloxy-butyle supérieur, ainsi que l'un des groupes correspondants qui contiennent, au lieu de l'atome d'oxygène, un atome de soufre ou le membre -S0-. On peut en outre envisager, pour , le reste benz.yle^ a-phényl-éthyle, p-phényl-éthyle, a-, p- ou -phénylpropyle ou un reste phényl-butyle.
présente invention, les composés dans lesquels le symbole représente un reste hydrocarboné cycloaliphatique, éventuellement- porteur de groupes alkyles ou alcoxy ou relié à l'atome d'azote par l'intermédiaire d'un groupe alkylène. Parmi ces restes on mentionnera à titre d'exemples les groupes cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, méthyl-cyclohexyle, éthyl-cyclohexyle, propyl- et isopropyl-cyclohexyle, méthoxy-cyclohexyle, éthoxy-cyclohexyle, pro-poxy-et isopropoxy-cyclohexyle, ces groupes alkyles ou alcoxy pouvant occuper les positions 2, 3 ou, mieux, la position 4, et cela aussi bien avec la configuration cis qu'avec la configuration ta?ans, les groupes cyclohexyl-méthyle» cc- ou (3-cyclohexyl-éthyle, cyclohexyl-prop^ "
On apprécie tout particulièrement, dans la
- 5 -
10
15
endométhylène-cyclohexyle ou tricyclo//~2.2.1_7 heptyle,
endoéthylène-cyclohexyle ou tricyclo/~2.2.2_7 octyle, endo-
/cyclohexényfe endométhylène/ méthylène-cyclohexényle, endo é thy lène->6yc lohexy 1-mé thy le,
endoéthylène-cyclohexyl-méthyle, endométhylène-cyclohexényl-
méthyle ou endoéthylène-cyclohexényl-méthyle, a- ou p-phényl-
cyclopropyle cis ou trans.
Enfin, le symbole peut aussi représenter un noyau hétérocyclique contenant éventuellement, en plus de
4 ou 5 atomes de carbone, un atome d'oxygène ou un atome de soufre et jusqu'à deux doubles liaisons, noyau qui peut
être relié à l'atome d'azote voisin par l'intermédiaire d'un groupe méthylène. Les groupes suivants sont des exemples de tels noyaux hétérocycliques :
0'
20
-CH.
-CH2
'-O-
Comme systèmes de noyaux hétérocycliques pour le groupe X présent dans la formule I, on mentionnera les systèmes suivants î
Ci
U
°"
25
oC-thiênyle
O
B-thiênoxy
0 -
B-thiênyle
P-pyridyle ot-thiênoxy
57
p-furyle
^ -pyridylè
Ces systèmes de noyaux qui peuvent en outre porter, en positions quelconques, deux substituants identiques ou différents pris parmi les substituants mentionnés tout au début de la présente description sont reliés au groupe carbonyle voisin, chacun par sa valence libre représentée dans les formules, directement ou par l'intermédiaire d'un pont hydrocarboné contenant 1 ou 2 atomes de carbone. Comme ponts de ce genre on mentionnera : -Cft^-j -CH(CH<j)-tf -CHg-CHg- et -CB=CH.
Les groupes suivants sont des exemples de ponts Y : -CH2-, -CHj-Cf^-, -C'H(CH3)-f
-ch(ch3)-ch2-, -ch2-ch(ch3)-, -c(ch3)2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch(ch3)-ch2-ch^~, -ch2~ch(ch3)-ch2-, -ch2-ch2~ch(ch3)-, -ch(ch3)-ch(ch3)-, -c(ch3)2-ch2-, -cb^-c(ch3)2~, -chcc^)-,
-CfCHgJCC^)-.
Le reste 'fahénylène" contenu dans la formule I est de préférence dépourvu de substituants, mais il peut également en porter un ou plusieurs qui sont des halogènes, des groupes alkyles inférieurs ou des groupes alcoxy inférieurs. Sur ce reste phénylène, les deux parties restantes de la molécule peuvent occuper l'une par rapport à l'autre les positions ortho, méta ou para,cette dernière étant préférée.
Pour préparer, conformément à l'invention, les benzène-suifonyl-urées de formule I on adopte l'un des modes opératoires décrits ci-dessous.
a) On fait réagir un isocyanate de benzène-sulfonyle,- un ester d'acide benzène-sulfonyl-carbamique ou -thiocarbamique, un halogénure d'acide benzène-sulfonyl-carbamique ou une benzène-suifonyl-urée, portant chacun le
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groupe X-CQ-N-Y-j avec une aminé portant le substituant R.j R
ou, éventuellement, avecf un sel d'une telle aminé.
b) On fait réagir un benzène-sulfonamide répon-5 dant à la formule
X-CO-N-Y-phénylène-S C^-NHg R
ou un sel d'un tel composé, avec un isocyanate, un ester carbamique ou thiocarbamique, un halogénure d'acide carba-0 mique ou une urée, portant chacun le substituant R^,
c) On fait réagir un halogénure de benzène-sulfonyle substitué de manière Correspondante avec une urée, un éther d'iso-urée, un éther d'iso-thio-urée ou un acide parabanique, portant chacun le substituant R^, et on
"15 hydrolyse l'éther de benzène-sulfonyl-iso-urée ou de benzène-
suif onyl-thio-urée ou l'acide benzène-sulfonyl-parabanique obtenus de la manière décrite ou selon une autre méthode.
d) Dans des benzène-suifonyl-thio-urées convenablement substituées on échange l'atome de soufre contre
20 un atome d'oxygène.
e) On oxyde des benzène-sulfinyl- ou des benzène-suifényl-urées correspondantes.
f) Dans des benzène-sulfonyl-urdes répondant
à'la formule
£5 HN-Y-phénylène-S02-NH-C0-NH-R1
R
on introduit le reste X-CO par acylation.
Si on le désire on traite les produits réac-tionnels obtenus par des agents alcalins afin d'obtenir 30 des sels..
Suivant la nature du groupe X il peut arriver, dans des cas isolés, que l'un ou l'autre des procédés mentionnés ne convienne pas à la préparation des composes répondant à la formule générale I ou nécessite des mesures pour protéger les groupes actifs. Ces cas, relativement rares ; seront reconnus sans peine par le spécialiste qui pourra alors employer avec succès et sans aucune difficulté une autre des synthèses décrites.
Au lieu d'isocyanates de benzène-sulfonyle on peut aussi utiliser des produits obtenus par réaction d'isocyanates de benzène-sulfonyle avec des amides, tels que le caprolactame ou le butyrolactame, ou avec des aminés faiblement basiques telles que des carbazoles.
Les esters benzène-sulfonyl-carbamiques ou thiocarbamiques mentionnés peuvent contenir, dans leur composante alcool, un reste alkyle à bas poids moléculaire ou un reste phényle. Il en va de même pour les esters car- . bamiques ou monothiocarbamiques porteurs du substituant Rj . Par "reste alkyle inférieur" ou "un reste alkyle à bas poids moléculaire" il faut entendre ici un reste alkyle contenant au maximum 4 atomes de carbone.
Les halogénures d'acides carbamiques qui conviennent le mieux sont les chlorures.
Les benzène-sulfonyl-urées utilisables comme corps de départ peuvent être dépourvues de substituants sur le côté de la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle, ou bien elles peuvent porter un ou deux substituants qui sont, de préférence, des restes alkyles inférieurs ou des restes aiyles. Au lieu de benzène-sulfonyl-urées substituées de cette façon on peut aussi utiliser des N-benzène-sulfonyl-^
N'-acyl-urées (acyle signifie acyle aliphatique inférieur tel que acétyle, propionyle ou butyryle, mais aussi benzoyle) ou des bis-(benzène-sulfonyl) urées correspondantes. On peut par exemple traiterd.es bis-(benzène-sulfonyl)-urées ou des N-benzène-sulfonyl-N'-acyl-urées de ce genre avec des aminés de formule R^NI-^, et chauffer les sels obtenus à température élevée, en particulier à une température supérieure à 100°C.
répondant à la formule R.|-NH-C0-NH2 ou d'urées acylées répondant à la formule NH-CÛ-NH-scyle, dans laquelle acyle désigne un reste d'acide aliphatique ou aromatique, de préférence à bas poids moléculaire, ou le groupe nitro, ou de phényl-urées répondant à la formule R^-NH-CO-NH-CgH5, ou de diphényl-urées répondant à la formule R-j-NH-CO-NÇCgH^^» dont les restes phényles peuvent porter des substituants ou être reliés l'un à l'autre directement /par l'intermédiaire d'un pont tel que -CHg-i -NH-, -0- ou -S-, ou d'urées N.N'-disubstituées répondant à la formule R^-M-I-CO-NH-R^, et faire réagir ces composés avec des benzène-sulfonamides portant le substituant X-CONH-Y.
Le remplacement de l'atome de soufre par un atome d'oxygène dans des benzène-suifonyl—thio-urées convenablement substituées peut se faire par exemple à l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourds, ou également au moyen d'oxydants tels que le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium ou l'acide nitreux.
un traitement avec du phosgène ou du pentachlorure de phosphore. Les amidines ou carbodiimides de l'acide
Il est égalemént possible de partir d'urées ou
On peut aussi désulfurer les thio-urées par
- 10 -
chloroformique obtenus comme produits intermédiaires peuvent être convertis en benzène-suifonyl-urées par un traitement approprié tel que l'hydrolyse ou la fixation d'eau.
sont en général extrêmement variées en ce qui concerne les conditions réactionnelles, et elles peuvent être adaptées
élevée.
Les corps de départ à utiliser comprennent des composés contenant un reste benzénique porteur du substituant X-CQNH-Y-. Comme exemples de restes X-CO- présents dans cette formule on mentionnera les groupes suivants -sans vouloir limiter l'invention à ceux-ci- :
^CH3
çc çjç
oc uC
les formes de réalisation du présent procédé
à chaque cas particulier. On peut par exemple opérer dans des solvants, à la température ambiante ou à température
- 11 -
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ai4swJioi K*J g1KJ~ge3
de benzène-suifonyl-urées décrits on les administre, à la dose de 10 mg/kg, au lapin, par la voie perorale, et on mesure la glycémie pendant un certain temps par la méthode connue de Hagedorn-Jensen ou au moyen d'un auto-analyseur.
(p-furfuroylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4-méthyl-cyclo-hexyl)-urée ou de la N-^f"4-( (3-furfuroylamino-éthyl )* benzène-suifonyl7-N'-cyclohexyl-urée provoquent, au bout de 3 heures, un abaissement de la glycémie de 30%, tandis que la diminution de la glycémie obtenue après administration de 10 mg/kg de la N-^ï-((3-furfuroylamino-éthyl)-benzènê-sulfonyl7-N'-(4-éthylcyclohexyl)-urée est de 37%» On a également trouvé qu'au bout de 3 heures, à la dose de 10 mg/kg, la N-/f"4-(|3-thiophène-2-carbonylamino-éthyl )-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée provoque une baisse de la glycémie de 45%, tandis que la N-(4-méthyl-benzène«-sulfony 1 )-N'-butyl-urée, composé connu, administré au lapin à une dose inférieure à 25 mg/kg, ne provoque plus de baisse de la glycémie.
La puissante activité des benzène-suifonyl-urées décrites est particulièrement nette lorsqu'on diminue encore
Pour établir l'action hypoglycémiante des dérivés
O'est ainsi par exemple que 10 mgAg de la N-/"~4-
- 13 -
la dose. Lorsqu'on administre la 4-((3-furfuroylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée à la dose de 0,2 mg/kg ou la N-^Ç-(p~thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyolohexyl-urée à la dose de 5 1 mg/kg ou la N-^ï-(p-3-méthoxy-thiophène-2-'Carbonylamino-
éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée à la dose de 0,2 mg/kg ou la N-^~4-(p-3-benzyloxy-thiophène-2-carbonylami-no-é thy1)-benz ène-sulf onyl7-N1-(4-mé thy1-cyc1ohexy1)-urée à la dose de 0,2 mg/kg au lapin, on observe encore une 10 baisse prononcée de la glycémie.
La principale application des benzène-sulfonyl-urées décrites est donc la fabrication de médicaments hypoglycémiants administrables par la voie perorale pour le traitement du diabète sucré. Pour cela, les nouveaux 15 composés peuvent être utilisés tels quels ou sous forme de leurs sels ou associés à des corps qui conduisent à la formation de sels. On peut, pour cette formation de sels, utiliser par exemple des agents alcalins, comme les hydro-xydes, carbonates et bicarbonates alcalins ou alcalino-20 terreux.
Les médicaments en question pourront être présentés sous forme de comprimés contenant, en plus des composés actifs conformes à l'invention, des véhicules et excipients usuels, comme le talc, l'amidon, le lactose,1'adragante ou 25 le stéarate de magnésium.
Le médicament, par exemple en comprimés ou en poudre avec ou sans les additifs cités, est de préférence convenablement dosé. Le médicament doit être présenté en doses soigneusement adaptées à l'activité de la benzène-30 suifonyl-urée utilisée et à l'effet recherché. La dose a
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unitaire est avantageusement comprise entre 0,5 et 100 mg, de préférence entre 2 et 10 mg, mais l'on peut également fabriquer des unités à un dosage beaucoup plus élevé ou beaucoup plus faible, qu'il est possible respectivement de diviser ou de multiplier avant l'application.
Il est bien entendu que la présente invention
>
ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE 1 :
N-/~4-(p-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée.
On dissout 15 j5 g de 4-(p-thiophène-2-carbonyl-amino-éthyl)-benzène-sulfonamide (corps qui fond à 258°C et que l'on obtient à partir du 4-(p-amino-éthyl^benzène-suif onamide et du chlorure d'acide thiophène-2-carboxyli-que) dans 200 ml d'acétone en ajoutant 2 g de NaOH et de l'eau. On ajoute ensuite goutte à goutté, à la température ambiante, tout en agitant, 6,5 g d'isocyanate de cyclo-hexyle, on agite encore pendant 2 heures, on filtre la solution légèrement trouble et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique. On reprécipite le produit réac-tionnel précipité dans de l'ammoniaque à 1 % et on le recristallise dan^ùn mélange d'éthanol et d'eau, La N-[4-(p-thiophène-2-carbonylamiço-é thyl)-b enz ène-suifonyl] -N1 -cyclohexyl-urée fond à 194-196°C.
On obtient de manière analogue : la ïï-[4-(p-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sul-fonylJ-U'-butyl-urée fondant à 213-215°C,
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la N-[4-( p-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sul-fonylJ-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 192-194°0 et la N-[4-(p-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène~ sulfonyl]-N,-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 181-183°0.
De manière analogue on obtient :
à partir du 4-(thiophène-2-carbonylamino-méthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 219-221°C)
la N-[4-(thiophène-2-carbonylamino-méthyl)-benzène-sul-fonyl]-N'-butyl-urée fondant à •155-157°C» la N-[4-(thiophène-2~carbonylamino-méthyl)-benzène-sul-tonylJ-NLoyclohexyl-urée fondant à 187-188°C et la N-[4-(thiophène-2-carbonylamino-méthyl)-benzène-sul-fonyl]-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 196-198°C. EXEMPLE 2 i
N-[4-((3-5-chloro-thiophène-2-carbonylamino-étliyl)-benzène-sulfonylJ-N'-cyclohexyl-urée
Dans 200 ml d'acétone on met en suspension 17»2 g de 4-(p-5-chlorow'thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-ben-zène-sulfonamide (-oomposé qui fond à 280°0 et que l'on prépare à partir du 4-(p-amino-éthyl)-benzène-sulfonamide et du chlorure de l'acide 5-chloro-thiophène-2-carboxyli~ que) et on fait tout passer en -solution par addition de 2 g d'hydroxyde de sodium et d'eau. A cette solution on ajoute goutte à goutte 6,5 g d'isocyanate de cyclohexyle et on agite pendant 2 heures. On filtre à la trompe la solution légèrement trouble, on ajoute de l'acide chlo-rhydrique et de l'eau au filtrat et on recristallise le produit précipité dans un mélange d'éthanol et d'eaù. La N-C4-(p-5-chloro-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)~ benzène-sulfonyl]-N1-cyclohexyl-urée obtenue fond â 189-191 °0. (\
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On obtient de manière analogue : La N-£4-( p-5-chloro-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-ben-zène-âulfonyl]-N'-butyl-urée fondant à 188-190°0, la N-[4-(p-5-chloro-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 190-192°0 et la N-[4-(p-5-chloro-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-b enz ène- suif onyl 3 -N ' - (4-éthyl-cyc 1 ohexyl ) -viré e f ondant à 191-193°0.
exemple 3 ;
N-[4-(p-3-méthoxy-thiophènè~2-carbonylamino-éthyl)-benzè-ne-suifonyl]-N'-cyclohexyl-urée.
On dissout 10 g de 4-(p-3-méthoxythiophène-2-c arb onylamino-éthy1)-benz ène-suifonamide (composé qui fond à 201-203°0 cristallisé dans un mélange de diméthyl formamide et d'eau) dans 15 ml d'une lessive de soude binormale et 30 ml d'acétone et on ajoute goutte à goutte, à 0-5°0, 3,9 g d'isocyanate de cyclohexyle. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures, on le dilue avec de l'eau, on filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. La K-[4-(p-3-méthoxy-thiophène-2-carbonylamino-éthJtl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée qui a précipité à l'état cristallisé est recristallisée dans un mélange de diméthyl-formamide et d'eau. Elle fond alors à 193-194°C.
De manière analogue on obtient : la N-[4-(p-3-méthoxy-thiophène-2-carbonylamino-éthyl^benzène-suif onylj-N' -butyl-urée fondant à 173-175°C (cristallisée dans le méthanol) et la N-[4-(p-3-méthoxy-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(4-mé thy1-cyc1ohexyl)-uré e fondant
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à 190-192°C (cristallisée dans un mélange de diméthylformamide et d'eau) .
De manière analogue on obtient s à partir du 4-( p-éthoxy-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 177°C) la N-[4~(p-3-éthoxy-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonylJ-N'-cyclo^octyl-urée fondant à 158-160°C (cristallisée dans un mélange de diméthylformamide et de méthanol),
la N-[4~(p-3-é thoxy-thiophène-2-c arbonylamino-é thyl)-benzène-suifonyl]-N'-cyclohexyl-urée fondant à 174-175°C (cristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide),
la N-[4-(p-3-éthoxy-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonylJ-N'-butyl-urée fondant à 146-147°C (cristallisée dans un mélange de diméthylformamide et d'eau) et la N-[4-(p-3-éthoxy-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 174-176°C (cristallisée dans un mélange de diméthylformamide et d'eau).
De manière analogue on obtient :
à partir du 4-(p-3.5-diméthyl-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 176-177°C) la N-[4-(p-3.5-diméthyl-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-cyclohexyl-urée fondant à 189-190°C (cristallisée dans un mélange de diméthylformamide et d'eau) et la N-C4-(p-3.5-diméthylthiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée fondant à 173-175°0 (cristallisée dans un mélange de diméthylformamide et d'eau), (v
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De manière analogue on obtient :
à partir du 4- (p-3-mé thyl-thiophène-2-c arb onylamino-é thyl)-benzène-sulfonamide (point do fusion 198-2G0°C), la N-[4-(p-3-méthyl-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-5 benzène-suifonyl]-N'-cyclo-octyl-urée fondant à 203-205°C
(cristallisée dans un mélange de diméthylformamide et d1eau),
la N-[4-(p-3-méthylthiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-cyclohexyl-urée fondant à 183-184°C 10 (cristallisée dans un mélange de diméthylformamide et d'eau),
la N-[4-(p-3-méthyl-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'~butyl-urée fondant à 175-177°C (cristallisée dans un mélange de diméthylformamide et 15 d'eau) et la N-[4-(p-3-méthylthiophène-2-carbonylamino-éthyl)- ben-zène-sulfonyl]-N'-(4-méthylcyclohexyl)r-urée (forme trans) fondant à 201-203°C (cristallisée dans -un mélange de diméthylformamide et d'eau).
20 De manière analogue on obtient :
à partir du 4-(p-3-chlorothiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulf-onamide (point de fusion 211-213°C) la N-[4-(p-3-chlorothiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée fondant à 183-184°C (cristal-25 lisée dans un mélange de diméthylformamide et d'eau),
la N-[4-(p-3-chlorothiophène-2-c arbonylamino-é thyl)-ben-• zène-sulfonyl]-N'-butyl-urée fondant à 189-190°C (cristallisée dans le méthanol),
la N-[4-(p-3-chlorothiophène-2-carbonylamino-éthyl)-30 be^izène-sulfony 1 ]-N' -(4-méthyl-cyc 1 ohexyl)-urée (forme
trans) fondant à 207~209°0 (cristallisée dans un mélange de diméthylformamide et d'eau) et la N-[4-(|3-3-chloro-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benz ène-suifonyl]-N' -(4-éthylcyclohexyl)-urée (forme trans) fondant à 177-178°C (cristallisée dans le méthanol).
EXEMPLE 4 :
N-[4-(p-3-b enzy1oxy-thiophène-2-carbony1amino-é thyl)-ben-zène-sulfonyl]-K'-cyclohexyl-urée
On chauffe à reflux pendant 5 heures, tout en agitant, un mélange de 11,5 S de N-[4-(@-3-benzyloxy-thio-phène-2-carbonylamino-êthyl)-benzène-sulfonyl]-urée (corps qui fond à 109-110°0, cristallisé dans un mélange de dimé-thyl-formamide et d'eau), 300 ml de toluène, 30 ml d'éther monométhylique de 1'éthylène-glycol, 1,65 g d'acide acétique glacial et 2,8 g de cyclohexyl-ami'ne. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite et on triture le résidu avec du méthanol. On filtre à la trompe la N- [4- ( (3-3-b enzyl-oxy-thiophène-2-c arbonylamino- é thyl ) -benzène-sulfonylJ-N'-cyclohexyl-urée obtenue à l'état cristallisé et on la fcecristallise dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide. Point de fusion 167-168°C. EXEMPLE 5 :
N-[4-( (3-3-benzyloxy-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-b enz ène-suifonyl]-N'-(4-méthyl-cyc1ohexyl)-uré e
On met en suspension dans 50 ml de xylène 23,8 g de N-[4-( (3-3-benzyloxy-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonylj-carbamate de méthyle (point de fusion 163-164°C, cristallisé dans de l'alcool) et on ajoute goutte à goutte, à 70°0, tout en agitant, 5,8 g de 4-méthylcyclohexyl-amine. On élève la température à 120-130°0., ce qui déclenche la réaction libérant du méthanol. On
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maintient la température à 130°C pendant 30 minutes, on laisse ensuite refroidir, on sépare par essorage le produit brut précipité et on le recristallise dans du méthanol. La N-[4-(f3-3-benzyloxy-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-suifonyl]-N1-(4~méthyl-cyclohexyl)-urée obtenue fond à 153-155°C.
EXEMPLE 6
N-[4-(p-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N • -cyc1ohexy1-uré e
On dissout 1,35 g de N-[4-(p-thiophène-2-carbo-nylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-thio-urée (corps qui fond à 181-183°C et que l'on prépare à partir du 4-((3-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-suifo-namide et de 1'isothionate de cyclohexyle) dans 3 ml de lessive de soude normale et 30 ml d'eau et on ajoute le tout à une suspension d'oxyde mercurique que l'on a obtenue en dissolvant 0,81 g de chlorure mercurique dans 15 ml d'eau et en ajoutant 3 ml d'une less,ive de soude binormale. On chauffe à 40°C, on agite pendant 5 minutés à cette température, on sépare par filtration le sulfure de mercure précipité, on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué et on filtre à la trompe le produit réactionnel précipité. Après recristallisation dans le méthanol la N-[4-( (3-thi ophène-2-carbonyl amino-é thyl )-benzène-sulfonylJ-N'-cyclohexyl-urée fond à 191-193°C. EXEMPLE 7 s
N-[4-(p-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-uré e
On chauffe sur le bain de vapeur pendant environ 10 minutes 1,2 g d'éther méthylique de N-[4-((3-thio-phène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclo-
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hexyl-iso-urée (huile que l'on a obtenue en traitant la N-C4- (p-thiophène-2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]'*» N'-cyclohexyl-thio-urée par de l'oxyde mercurique.dans du méthanol) et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré. On laisse refroidir le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'eau et on essore le produit réactionnel à la trompe. Recristallisée dans le méthanol la N-[4-((3-thiophène-2-c arb onylamino-é thyl)-b enzène-suif onyl]-N'-cyc1ohexyl-uré e fond à 191-195°C.
EXEMPLE 8 : '
N- [ 4- ( (3-f urf ur oy 1 amino-é thy 1 ) -b enz ène-suif onyl ] -N ' -cyc 1 o-hexyl-urée
Dans 200 ml d'acétone on met en suspension 14,7g de 4- ( (3-f urf uroyl amino-é thy 1 ) -b enz ène-suif onamide (composé qui fond à 228-230°C et que l'on prépare à partir du 4-(|3-amino-éthyl)-bonzène-sulfonamide par réaction avec le chlorure d'acide pyromucique) et on provoque la dissolution par addition de 2 g d'hydroxyde de sodium et d'eau. A cette solution on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, à la température ambiante, 6,5 g d'isocyanate de cyclohexyle et on continue d'agiter pendant 2 heures. On essore â la trompe le précipité fin qui s'est formé et on ajoute au filtrat de l'acide chlorhydrique et de l'eau. On essore ensuite et on recristallise le produit dans un mélange d'éthanol et d'eau. La N-[4-({3-furfuroylamino-éthyl>-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée obtenue fond à 176-178°0.
De manière analogue on obtient :
la N- [ 4- ( (3-f urf ur oyl amino-é thyl )-benzène-sulf onyl ] -N • -(4-éthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 196-198°C, la N-[4-((3-furfuroylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]~N'-butyl-urée fondant â 201-203°C,
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la N-[4-(p-furfuroylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 184-186°C et la N-[4— (p-furfuroylamina-é thyl)-benzène-suifonyl] -N1 -(4-isopropyl-cyclohexyl)-urée fondant à 209-211°C.
De manière analogue on obtient :
à partir du 4-(p-furfuroylamino-propyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 192-194°C)
la N-[4-(p-furfuroylamino-propyl)-b enz ène-suifonyl] -N ' -cyclohexyl-urée fondant à 196-198°C et la N-[4-(p-furfuroylamino-propyl)-b enz ène-suifonyl]-N'-(4—éthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 179-181°C.
EXEMPLE 9 :
N-(4-furfuroylamino-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-urée
Dans 250 ml d'acétone on net en suspension 28 g de 4-furfuroylaminométhyl-benzène-suifonaiaide (point de fusion 218-219°C) et on dissout par addition de 4 g" d'hydro-xyde de sodium et d'eau. On ajoute ensuite goutte à goutte, à la température ambiante, tout en agitant, 12,5 g d'iso-cyanate de cyclohexyle et on continue d'agiter pendant 2 heures. On filtre la solution un peu trouble, on acidifie le filtrat après avoir ajouté de l'eau et on recristallise le produit réactionnel dans l'éthanol. La N-(4-furfu-roylaminométhyl-benzène-suifonyl)-N'-cyclohexyl-urée obtenue fond à 173-175°C.
De manière analogue on obtient : la N-(4-furfuroylaminométhyl-benzène-sulfonyl)-N'-butyl-urée fondant à 171-173°C et iv la N*»(4-furfuroylaminométhyl-benzène-sulfonyl)-Nf-(4-iso-propyl-cyclohexyl)-urée fondant à 190-192°C. ,,
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EXEMPLE 10 :
N-[4-( p-furyl-2-propionylamino-éthyl)-bonzène-sulfonyl]-N'-cyc1ohexy1-ur ée
On ajoute une solution de 1,1 g de lessive de 5 soude dans l'eau à 15 g de 4-(p-furyl~2-propionylamino-
éthyl)-benzènofSUlfonamide (corps qui fond à 195-197ÔC et que l'on prépare à partir du 4-(p-amino-étliyl^benzène-suif onamide et de l'anhydride mixte de l'acide furyl-2-propionique et du semi-ester d'acide carbonique) dans 10 200 ml d'acétone. On ajoute ensuite la quantité d'eau suffisante pour qu'il se forme une solution, puis on ajoute goutte à goutte à la température ambiante, tout en agitant, 6 g d'isocyanate de cyclohexyle et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On filtre le mélange réac-15 tionnel et on y ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydri que. On essore le produit réactionnel à la trompe et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. La N-[4-(prfuryl-2-propionylamino-éthyl)-benzène-suifonyl]-N*-cyclohexyl-urée fond à 170-172°C. 20 De manière analogue on obtient :
la N-[4-(p-furyl-2-propionylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 141-143°C et la N-[4-(p-furyl-2-propionylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-butyl-urée fondant à 132-134°C. 25 De manière analogue on obtient :
|l partir du 4-(p-furfurylidène-acétylamino-éthyl ^benzène-suif onamide (corps qui fond à 240°C et que l'on prépare à partir du 4-(p-amino-éthyl)-benzène-sulfonamide et du chlorure d'acide furylacrylique) 30 la N-[4-(p-furfurylidène-acétylamino-éthyl)-benzène-sul-
fonylJ-N'-oyolohexyl-urée fondant à 200°C et la N-[4-(p-furfurylidène-acétylamino-éthyl)-benzène-sulf0-nyl]-N'-butyl-urée fondant à 199°0.
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EXEMPLE 11 :
N- [4-(5-chloro-furfuroylaminométhyl)-benzène-suifonyl] -N • -butyl-urée t
On dissout, dans 150 ml d'acétone, 11 g de 4-5 (5-chloro-furfuroylaminométhyl)-rbenzène-sulf onamide par addition de 1,4 g de lessive de soude et d'eau. On y ajoute goutte à goutte à la température ambiante 3 >5 g d'iso-cyanate de butyle et on agite pendant 2 heures. On- essore à la trompe la solution légèrement trouble, on ajoute au 10 filtrat de l'eau et de l'acide chlorhydrique et on essore le produit réactionnel. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau,
la N-[4-(5-chloro-furfuroylaminomé thyl)-b enz ène-suifonyl ]-N1-butyl-urée fond à 161-162°0.
15 EXEMPLE 12 :
N-[4-(p-furfuroylaminoéthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée
Dans 50 ml de xylène on met en suspension 17,6 g de l'ester méthylique d'acide N-[4-((3-furfuroylaminoéthyl)-20 ' benzène-suifonyl]-carbamique (composé qui fond à 182-184°C et que l'on prépare à partir du 4-((3-furfuroylamino-éthyl)-benzène-sulfonamide et de l'ester méthylique d'acide chlo-roformique en présence de carbonate de potassium) et on y ajoute goutte à goutte, à environ 60-80°C, tout en agitant, 25 5 g de cyclohexyl-amine. On élève ensuite la température
à 120-130°C, ce qui déclenche la réaction libérant du méthanol, et on poursuit l'agitation pendant environ 1 heure à cette température. Après refroidissement on filtre à la trompe le produit réactionnel précipité "et on le recris-30 tallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. La N-[4-((3-
fùrfuroylamino-é thyl)-benz ène-suifonyl]-N'-cyc1ohexy1-uré e fond à 1-76-178°0.
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EXEMPLE 13 :
N-[4-(p-furfuroylamino-éthyl)-b enz ène-sulfonyl3-N'-cyclohexyl-urée
Dans 250 ml de toluène contenant 1,65 S d'acide 5 acétique glacial et 2,9 g do cyclohexyl-amine on chauffe
à reflux pendant 5 heureâ, tout en agitant, 8 g de N-[4-(p-furfuroyl-amino-é thyl)-benzène-suifonyl]-uré e >(corps qui fond à 185-187°C et que l'on prépare à partir du 4-(p-furfuroylamino-éthyl)-benzène-sulfonamide et du carbo--10- nate de potassium). Après refroidissement on concentre le mélange sous pression réduite, on traite le résidu avec •un peu d'alcool et de l'eau et on essore le produit réactionnel. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau la N-[4-(p-furfuroyl-amino-éthyl)-benzène-sulf0-15 nyl]-N'-cyclohexyl-urée fond à 176-178°0.
EXEMPLE 14 :
N-[4-(p-furfuroylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-iso-butyl-urée
On dissout 13,6 g de chlorure-de mercure dans 20 120 ml d'eau et on y ajoute goutte à goutte 50 ml de les sive de soude binormale. Puis on ajoute, à environ 40°C, 16,5 g de U-[4-(p-furfuroylamino-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-isobutyl-urée -corps qui fond à 131-133°C et <3.ue l'on prépare à partir du 4-(p-furfuroyl-amino-éthyl)-benzène-25 . suifonamide et de l'isothiocyanate d'isobutyle en présence de carbonate de potassium)dissous dans 80 ml d'un mélange constitué de parties égales de lessive de soude et de diméthylformamide. On agite encore pendant deux heures, et demie à 40-50°C, on essore le sulfure de mercure formé, 30 0x1 clarifie le filtrat au moyen de charbon et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On essore à la trompe
V,
m
26 -
la N-[4-( p-furfuroylamino-é thyl)-b efeiz ène-sulf onyl]-N ' -isobutyl-urée et on la recristallise dans le méthanoli Point de fusion i 192-194°C.
EXEMPLE 15 Î
N-[4-(p-furfuroylamino-éthyl)-benzène-sulfonylj-N'-âsobutyl-urée
On chauffe au bain do vapeur 4 g de 1'éther méthylique de N- [4-( (3-furfuroylamino-éthyl )-benzèn'e-sul-fonyl]-N'-isobutyl-iso-urée (huile obtenue par réaction de N-[4-(p-furfuroylamino-é thyl)-benzène-sulfonyl]-N ' -isobutyl-thio-urée avec l'oxyde mercurique dans du méthanol) dans 30 ml d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que le dégagement de gaz soit terminé (environ 10 minutes). On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue à l'eau et on essore la N-[4-(p-furfuroylamino-éthyl)-ben-zène-sulf onyl]-il'-isobutyl-urée. Rccristallisé dans le méthanol ce composé fond à 192-194°C.
EXEMPLE 16 :
N-[4-(pyridine-3-carbonylamino-méthyl)-benzène-suifonyl]-N'-cyc1ohexyl-urée
Dans 200 ml d'acétone on met en suspension 11,5 g de 4-(pyridine-3-carbonylamino-méthyl)-benzène-sulfonamide (corps qui fond à 175°C et que l'on prépare à partir du 4-amino-méthyl-benzène-suifonamide et de chlorhydrate/chlorure d'acide nicotinique dans la pyridine) et on dissout par addition de 1,75 g d'hydroxyde de sodium et d'eau. A cette solution on ajoute goutte à goutte à la température ambiante, tout en agitant, 5>6 g d'isocyanate de cyclohexyle et on continue d'agiter pendant 2 heures. On filtre le mélange réactionnel, on y ajoute do l'eau et do l'acide chlorhydrique, on essore lo produit et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. La N-[4-(pyridine-3-
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■c arbonylamino-mé thyl ) -benz ène- suif onyl ) -N * -cyc 1 ohexy 1-urée obtenue fond à 200-202°C.
De manière analogue on obtient :
à partir du 4-(|3-pyridine-4-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 239-241°C) là N-C4-$Kpyridine-4-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N,-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 187-188°0 (cristallisée dans un mélange de diméthylformamide et d'eau) et la N-[4-(p-pyridine-4-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfo-nyl]-W'-(4-é thyl-cyc1ohexyl)-uré e (forme trans) fondant à 207-208°C,
à partir du 4-(p-pyridine-3-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 205-206°)
la N-[4~((3-pyridine-3-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N*-cyclohexyl-urée fondant à 184-185°C (cristallisée dans un mélange de diméthylformamide et d'eau), la N-[4-(p-pyridine-3-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfo-nyl]-N,-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 123-124°C (cristallisée dans un mélange de diméthylformamide et d'eau) et la N-C4-(p-pyridine-3-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfo-nyl]-ïï'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (forme trans) fondant à 126-128°0 avec décomposition (cristallisée dans le méthanol);
à partir du 4-(|3-^pyridine-3-acrylamino^-éthyl)~benzène-sulfonamide (point de fusion 226-228°0)
la N-[4-(|3- -<(3-pyridine-3-acrylamino>-éthyl)-benzène-sul-f onyl]-N'-(4-mé thy1-cyclohexyl)-uré e (forme trans) fondant à 194-196°0 (cristallisée dans le méthanol). (v
Exemple 17:
. De manière analogue â l'exemple 1, on obtient la N-/4-(i3-furfuroylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(^-cyclohexenyl)-urêe fondant à 166-168° C et la lï-^4-(i3~thiophène-2~carhonai]iido--étb.yl)-benzène-sul~
fonyl/'-Bf1 — (-A —cyc3diéxenyl)-urêe fondant â 181-183° C.
De manière analogue à l'exemple 2, on obtient la ÏÏ-/4-ÇJ3-5-chloro-thiophène-2-carbonaiaido-éthyl)-ben-. zène-sulfonylT'-îî'-f A^-cycloh.exenyl)-urée fondant à 186-188° C.'
Exemple 18:
De manière analogue à l'exemple 3, on obtient à partir du 4-(S- <tliiopliène-2-acétamidoJ> -éthyl)-benzène-suif onamide (corps qui fond'à 176-178° C): la Ohiophène-^-acétamido^ -éthyl ^benzène-
suif onyl7-î;p -cyclohëxyl-urêe fondant à 186° G (dans un mélange de diméthylformamide et d'eau) et la' I-/4-(JB- <(thiophène-2-acétamido^> -éthyl)-benzène-suif onyl7_ïj' -(4-méthylcyclohexyl)-urée • ( trans ) fondant à 173-174° C (dans un mélange de méthanol et de dimêthyl formamide);
à «partir du 4-(i3r- ^ 3-phênyl-4-mêthylthiophène-2-carbon-amido^ -éthyl)-benzène-suifonamide (corps qui fond à 183-185° C):
la $r-/4-(B-^ 3-phênyl-4-méthylthiophène-2-carbonamido^> -êthyl)-benzène-sulfony 1J7-H'-cyclohëxyl-urée fondant â 150-152° C (dans du méthanol) et la <^3-phényl-4-méthylthiophène-2-carbonamido^> -
éthyl) -benzène-suif onyl7-ïr'-( 4-mé thyl-cyclohexyl) -urée (trans) fondant à 136-138° C (dans du méthanol)-,
à partir du 4-(3-méthyl-thiophène-2-carbonamidonéthyl)-
benzène-sulfonamide (point de fusion 153° G):
la IT-/4-( 3-"méthylthiophène-<2-carbonamido-:méthyl )-ber.zène-
ï,
suifony^y-H'-cyclohexyl-urée fondant à 163-165° C (dans du méthanol) et la îT-^/4-( 3-méthylthiophène-2-carbona::iido-méthyl ) -benzène-suif onyl7-jï'-(4-iaéthylcyclohexyl)-urée (trans) fondant à 190-191° C (dans du méthanol);
à partir du 4-(B-<^NTméthyl-3-niéthoxythiophène-2-earbon-amido^-éthyl)-benzène-suifonamide (point de fusion 132-134° la I-/4-(S- Oî-méthyl-3-iïiêthQxythiophène-2-carbonamido )> -éthyl)-benzène-suifony17-1'-cyclohexyl-urée fondant à 143-145° C (dans du méthanol). et la E-/4-(B- <(I-mêthyl-3-méthoxy thiophène ~2-cr.rbo-aniâoJ> -
éth;/l ) -benzène-suif onyl7-^ ' - ( 4-néthylcyclohexyl ) -urée
*
.. (trans) fondant à 159-161° G ($ans du r.éthanol) ;
à partir du 4—(B— 3.4-tétraméthylène-thiophène-2-carbonamido)• -éthyl)-benzène-suifonamide (point de fusion
173-174° G):
la ïSF-/4-(fî- <(3.4-tétraméthylène-thiophène-2-carbonamido / -êthjrl)-benzène-suifonyl7-Iïl-cycnohéxyl-urée fondant à
O '
192—194 C (dans un mélange de diméthylformamide et d'eau) et la ÎJ-/4-(I3- ^ 3.4-tétramêthylène-thiophène-2-carbonamido -éthyl ) -j|)enzène-sulf onylj7-^ '-( 4-mêthylcyclohexyl ) -urée
1
(trans)-" fondant à 127-129° C (dans du méthanol);
à partir du 4-(3.4-tétraméthylène-thioghène-2-carbon-amidométhyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion
174-175° C):
la N-/4~(3. 4-tétraméthylè:&■e-thiophène-2-carbona;:liâo~ fflêthyl)-benzène-sulfony]l7'-N ' -( 4-Kiêthylcyclohexyl ) -urée (trans) fondant à 192-193° C (dans du, méthanol); (w
- 30
à partir du. 4-(13- ^thioph.ène-3-hydroxyacétamido ^-éthyl) ■benzène,-suifonamide (point de fusion 203° C): la K-/4-(6-thiophène-3-hydroxyacétamido } -éthyl)-ben-zène-sulfonyl7~ïï'-eyclohëxyl-urée fondant à 148-149° C (dans, du méthanol) et
■là I-/4-('i3- <^thiophène-3-hydroxyacétanido/> -éthyl )-benzène-suif onyl7-I'.-(■4-méthyloyclohexyl)-urée ( trans ) fondant à. 182-183° C (dans du méthanol);
à partir du 4-( 13- <^3-fflêthoxymétlioxy-thiophène-2-carbon-amidoJ> -éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 160-162° C):
la IÏ-/4-( l3- <C3-méthoxyméthoxy-thiophène-2-carbonariido >-éthyl)-benzène-sulf ony!/7-^' -( 4-méthylcyclohexyl)-urée (trans) fondant à 163-165° C (dans du méthanol);
à pax-tir du 4-(13- <^3-6-méthoxyéthoxy-thiophène-2-carbon-amidoy-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 132-134° C)
la H-/4— ( 13— ^3-13-méthoxyêthoxy-thiophène-2-carbonamidoJ> .êthyl)-benzène-sulfonyl7-ïï',-cyclohexyl-urée fondant à 135-137° C ,(dans du méthanol) et la, H-/4-C13- <^3-ô-mêthoxyétho.xy-thiophène-2-carbonamidoJ> é.thyl ) -b enzène-sulf onyl7-îT ' - ( 4-méthylcyclohexyl ) -urée .(trans) fondant à 103-105° C (dans du méthanol);
& partir du 4-(l3- 3-allyloxy-thiophène-2-carbonamido ,>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 145-147° C.) : la F-/4-(l3-<^3-allyloxy-thiophène-2-carbpnamido J>-éthyl) .benzène-sulfonyl/-IT!-(4-méthylcyclohexyl)-urée (trans) fond'ant â 135-136° C -(dans, dii méthanol). CU.
Claims (1)
- - 34 -RESUMELa présente invention comprend notamment r 1°) A titro do produits industriels 'nouveaux, les benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule générale IX-C0-N-Y-phénylène-S0o-NH-C0-NH-;R jI ^ ^Rdans laquelleR représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl-alkyle inférieur, représente(a) un groupe alkyle, alcényle ou mercapto-alkyle contenant de 2 à 8 atomes de carbone,(b) un groupe alcoxyalkyle, alkyl thio-alkyle ou alkylsulfinyl-alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone dont deux au moins font partie du radical alkylène du groupe alcoxyalkyle, alkyl thio-alkyle ou alkylsulfinyl-alkyle,(c) ion groupe phénylalkylo inférieur ou phénylcy-clopropyle,(d) un groupe cyclohexylalkyle inférieur, cyclo-heptyl-néthyle, cycloheptyléthyle ou cyclo-octylméthyle,(e)un groupe endoalkylène-cyclohexyle, endo-alky-•lène-cyclohexényle, endoalkylène-cyclohexyl-méthyle ou endoalkylène-cyclohexénylméthyle dont le reste endoalkylène contient 1 ou 2 atones de carbone,(f) un groupe alkylcyclohexyle inférieur ou alcoxy-cyclohexyle inférieur, c\- •*>% -r(g) un groupe cycloalkyle contenant de 5 à 8 atomes de carbone,(h) un groupe cyclohexényle ou cyclohexényl-méthyle,(i) un noyau hétérocyclique contenant 4 ou 5 atomes de 5 carbone et 1 atome d'oxygène ou de soufre ainsi que, au plus, deux doubles liaisons éthylêniques, ou (k) un noyau hétérocyclique contenant 4 ou 5 atomes de carbone et 1 atome d'oxygène ou de soufre ainsi que, au plus, dèux doubles liaisons éthyléniques, noyau 10 qui est relié à l'atome d'azote par l'intermédiaire d'un reste méthylène,X réprésente(a) un groupe thiênyle ou thiénoxy éventuellement porteur de 1 ou 2 substituants pris parmi les atomes d'halogène, 15 les groupes alkyles inférieurs, alcoxy inférieurs, al-cényloxy inférieurs, alcoxy-alcoxy inférieurs, phényl-alcoxy inférieurs et aryles et une chaine polyméthylène de J à 4 atomes de carbone liée dans les deux positions terminales au noyau thiophényle,20 (b) un groupe furyle portant éventuellement un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène et le groupe méthyle,(c) un groupe pyridyle portant éventuellement un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène et les 25 groupes alkyles inférieurs, les systèmes de noyaux hétérocycliques pouvant être reliés au groupe carbonyle voisin directement ou par l'intermédiaire d'un groupe hydrocarboné contenant 1 ou 2 atomes de carbone, et Y représente un groupe hydrocarboné contenant de 1 à 4 atomes 30 de carbone, ainsi que les sels de ces composés.,- 55 -2°) Les variétés suivantes des composés spécifiés sous 1° :a) la N-[4-(|3-thiophène-.2-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonylJ-N'-cyclohexyl-urée répondant à la formule jlg0-NH~CH2-CH2^^-S02-im-C0-NH-^i^b) la N-C4-(p-3-méthoxythiophène-2-carbonylami-no-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée répondant à la formuleOCH,10 ,uuti3J^OO-im-OHg-OHg-^^SOg-m-OO-NH-^ir^c) la N-[4-(|3-3-benzyloxythiophène-2-carbonylamino-é thyl)-benzène-suifonyl]-N'-(4-méthyl-cyc1ohexyl)-urée répondant à la formule0-CH2H/ Vi jl00-MH->CH2-CH2-^^-S02-3m-C0-mî-^^)-CH^15 d) la H-C4-(p-furfuroylamino-é thyl)-benzène-suif onyl J-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée répondant à la formule^ ^0O-M-OH2-OH2-^^-SO2-3m-CO-MH-^*H*^-CH$- 34 -e) la F- [4- ( (3-f urf uroyl amino-é thyl )-benzène-suif onyl]-N' -cyclohexyl-urée répondant à la formule■co-nh-ch2-ch2so2-nh-go-nh10T520f) la N- £ 4- ( (3-f urf uroyl amino- é thy 1 ) -b enz ène-sulfonyl]-N'-(4~éthyl-cyclohexyl)-urée répondant à la for mule3°) Un procédé do préparation des benzène-sulfo-nyl-urées spécifiées sous 1° ot 2°, procédé qui consiste à mettre en oeuvre les méthodes généralement appliquées pour la synthèse des benzène-suifonyl-urées.4°) Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 3°, présentant les particularités suivantes prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles ;a) on fait réagir un isocyanate de benzène-sul-fonyle, un ester d'acide benzène-sulfonyl-carbamique ou-thio-carbamique, un halogénure d'acide benzène-sulfonyl-carbamique ou une benzène-suifony1-urée, portant chacun le groupe X-CO-N-Y- ,Eavec une aminé portant le substituant R^ ou, éventuellement, avec un sel d'une- telle aminé ;b) on fait réagir un benzène-suifonamide répondant à la formuleX-C0-N-Y-phénylène-S02-M2R- 35 -ou un sel d'un'tel composé, avec un is< ;yanate, un ester carbamique ou thiocarbamique, un halogtaure d'acide car-bamique ou une urée, portant chacun le substituant ;c) on fait réagir un halogénure de benzène-sul-fonyle convenablement substitué avec une urée, un éther d'iso-urée,, un éther d{iso-thio-urée ou un acide paraba-nique portant chacun le substituant , et on hydrolyse l1 éther de benzène-suifonyl-iso-urée-—ou de benzène-sulfonyl-iso-thio-urée ou l'acide benzène-suifonyl-parabanique obtenus de la manière décrite ou selon une autre méthode ;d) dans des benzène-sulfonyl-thio-urée convenablement substituées on échange l'atome de soufre contre un atome d'oxygène ;e) on oxyde des benzène-sulfinyl- ou des benzène-suif ényl-uré es correspondantes ;f) dans des benzène-suifcnyl-urées répondant à la formuleHN-Y-phénylène-S02-NH-C0-l ilî-R^Ron introduit le reste X-CO- par ac/lation ;g) si l'on veut obtenir le produit sous forme d'un de ses sels on le traite par des agents alcalins.ORtQJNAl eo page?'- • contenantRenvois met ajouté rr.ot rayé nulConseil en Propriété industrielle 28, Bout. Princesse Charlotte» 28 MONTE - CARLOPar procuration d&fuJMvjkc
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