MC725A1

MC725A1 - Benzene-sulfonyl-urées et leur preparation

Info

Publication number: MC725A1
Application number: MC771A
Authority: MC
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1967-08-10
Filing date: 1968-08-09
Publication date: 1969-05-20
Also published as: FR1598160A; CH522614A; MY7100109A; AR192552A1; IL30431A0; DK132946B; FR8094M; FI50115B; IS1759A7; IL30431A; ES357107A1; NL163778C; IS767B6; SE352345B; AR196978A1; SU437277A3; SU399115A3; DK132946C; OA02877A; FI50115C

Description

1

La présente invention a trait à de nouvelles benzène-suif onyl-urées et à leur préparation.

Plus précisément, elle comprend les benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule 5 X-C0-NH-Y-(Q)-S02-NH-C0-NH-R1,

et les sels physiologiquement tolérés de ces urées, composés qui ont des propriétés hypoglycémiantes et qui produisent une forte réduction du taux de la glycémie, de longue durée.

Dans la formule précédente 10 R désigne le reste 4.7-endométhylène-perhydro-indane-5-yle

20

qui peut être substitué en position 6 par du chlore, le reste 4.7-endométhylène-perhydro-indane-2-yle

2.6-endométhylène-cycloheptyle, 4. 4-diméthyl-A^-cyclohexényle, 15 A^-cyclopentényle, A2-cyclohePfc®r!yle' A2-cyc lo-

2.5-endo-cyclobutylène-(1.2)-cyclohexyle méthyle-cyclopentyle, 3.3-diméthyl-cyclopentyle, J-éthyl-cyclopentylej 25 J-tert.-butyl-cyclopentyle,

2-chloro-cyclopontyle,

-cyclopentényl-méthyle,

bicyclo /"2.1.17 pentyle-(2) spiro-(2-cyclopropane-pentyle)

30 spiro-(2-cyclobutane-pentyle)

x.

2

10

Y

spiro-(2-cyclopentane-pentyle)

cyclopropyle, cyclobutyle,

5-méthyl- A2- cyclohexényle ou bicyclo hexyle désigne

(a) un reste phényle, qui peut porter à n'importe quelle position les substituants Z et Z1 suivants (Z et Z' pouvant être identiques ou différents) :

Z représente l'hydrogène; un atome d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, alcénoxy, alcoxy-alcoxy, phénalcoxy, à bas poids moléculaire, un groupe acyle à bas poids moléculaire, un groupe benzyle, trifluorométhyle ou hydroxy,

Z' représente -CN, -NOg, l'hydrogène, un atome d'ha-15 logène, un groupe alkyle, alcoxy, alcoxy-alcoxy,

à bas poids moléculaire ou un groupe hydroxy, ou

(b) un reste de thiophène, qui peut porter un ou deux des substituants suivants : alkyle, alcoxy, alcoxy-alcoxy, alcénoxy, phényl-alcoxy à bas poids moléculaire ou un on atome d'halogène,

X ayant de préférence la signification indiqués sous (a)

et désigne un des groupes -CHg-CH^-, et -(jH-CE^-

CH, CH^

3 3

25 Dans les définitions données ci-avant et ci-après un groupe "alkyle à bas poids moléculaire" désigne toujours un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée. Un groupe "acyle à bas poids moléculaire" désigne un reste acyle (reste d'acide organique) contenant jusqu'à 4 atomes 30 de carbone, de préférence un reste alcanoyle à chaîne droite ou ramifiée, ayant une longueur de chaîne correspondante.

Comme systèmes cycliques, qui entrent en considération comme membre X dans la formule donnée ci-dessus, on mentionnera, par exemple, les suivants :

/TA- // w

F-0

Cl p-

Br ch-

c2h5-(/ \v (ch-,)?ch-(/ \

fch-, oc-hc-

5 ^ b

oc^h^(n) 0'ch2ch(ch5)2 ocii2ch=ch2 ochgochj och2ch2och5

P"

0chocho0cohc och-d d 2 5 0

0^5

o^xxo0CIIv d d 3

CH3°-<^-

// V

0ch2-// \x

);ocii7

€>

w0o cf, 5 2 -j

ci \

oh

P-

Cl

CHW7 \

och-

4

01

0 \

\

0C2H5

Cl

OC3H?(n)

2^n=^ii2

Cl

0ch2ch20ch5 och,

oc2H5

Br

<

OCH-

Br

OC2H5

Cl

\

OH

H„C y

H,C y rA,

iî7c och7 3 3

0Ss^-

^OCH

/ "■ 3

^oci-i-

h5o2

ch-

(ch3)ch

H,C 3

gch-,

j jC2H5

h7c 3 '

OC5H?(n)

0ch2ch=ch2

H5

och-

// \N

\

och,

och.

H

h..co 0

C2H5 'OC2H5

5

HjCO

0ch2ch=ch2

:ch0ch0och7

2 2 0

h-,co 2 \

H

oh o2n och-

nc

OCH-

ch,co

\

och-

ch,

O cpC '

10

15

h-.-c ■J

ch7 3

.och, / 5

Cl

QX

(

/

ci

OC3H?(n)

/Ocri3

0ch20ch3

.0ch2ch=ch2

\

0ch2y/ \\

\

ch-

CH-

20

25

3g h3C

och-

ch, 0

/0c2h5

I

\

'Q

och2ch2och3

La présente invention comprend, aussi un procédé de préparation de ces benzène-suifonyl-urées et de leurs sols, procédé selon lequel :

a) on fait réagir des isocyanates de benzènc-sulfonyle, des esters d'acides benzène-suifonyl-carbamiques, des esters d'acides benzène-suifonyl-thiolcarbamiques, des benzène-suifo-nyl-urées, des benzène-suifonyl-semicarbazides ou des benzène-suif onyl-seinicarbazones , portant le substituant

X-C0-NH-Y-

6

avec des aminés portant le substituant r"' ou avec des sels de ces aminés, ou bien b) on fait réagir des benzène-suifonamides répondant à

la formule

5 x - co - nh - y -0-so2 - nhg ou leurs sels avec des isocyanates, des esters d'acides carbamiques, des esters d'acides thiolcarbamiques., des halogénures d'acides carbamiques ou des urées, portant le substituant R^, ou bien c) on hydrolyse des éthers de benzène-sulfonyl-iso-urées, 10 des esters de benzène-sulfonyl-iso-urées, des éthers de benzène-

sulfonyl-iso-thio-urées, des acides benzène-sulfonyl-parabaniques ou des amidines d'acides benzène-sulfonyl-haloformiques, portant les substituants correspondants, ou bien d) on remplace, dans des benzène-sulfonyl-thio-urées

15 portant les substituants correspondants, l'atome de soufre par un atome d'oxygène, ou bien e) on fixe, par addition, de l'eau sur des carbodi-imides portant les substituants correspondants, ou bien f) on oxyde des benzène-suifinyl-urées ou des benzène-20 sulfényl-urées correspondantes, ou bien g) on introduit, par acylation, le cas échéant en plusieurs stades, le reste X-CO-, dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule h^n - y ~(^r s02 - nh - co - nh - r1 25 ou bien h) on fait réagir des halogénures de benzène-sulfonyle portant les substituants correspondants avec des urées portant le

•1

substituant r ou avec les sels alcalins de ces urées, ou bien i) on fait réagir des halogénures d'acides benzène-suifi-30 niques ou, en présence d'agents de condensation acides, aussi des acides benzène-sulfiniqucs, portant les substituants correspondants, ou les sels alcalins de ces acides, avec des hydroxy-urées

1

dont le groupe nh^ porte le substituant r , ou bien k) dans des thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées ou 35 des thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-thio-urées portant les substituants correspondants, on remplace l'atome de soufre ou les atomes de soufre par un atome d'oxygène ou des atomes d'oxygène, ou bien l) on hydrolyse des composés répondant à la formule x - ç = n - y -(/^s02nhc0nh - r1

u ou leurs dérivés d'acides parabaniques, ou des composés répondant à la formule

\ÎT-

40

7

X-C=N-Y// \>S0ONH - C = N - R1

i \=/ 2 A

dans lesquelles U désigne un des groupes -O-alkyle à bas poids moléculaire, -S-alkyle à bas poids moléculaire ou, de préférence, 5 un atome d'halogène, ou bien m) on hydrogène des benzène-sulfonyl-urées correspondantes dont la molécule contient des liaisons insaturées et on traite éventuellement les produits formés avec des agents alcalins pour les convertir en sels.

10 Selon le caractère des matières de départ, en particulier du membre X, l'un ou l'autre des procédés décrits ne peut donner,

dans certains cas, la benzène-sulfonyl-urée particulière désirée qu'avec de faibles rendements ou même il peut ne pas convenir du tout pour sa synthèse ou encore il peut rendre nécessaire au moins 15 la protection des groupes actifs. Dans de tels cas, relativement rares, il n'est pas difficile de faire la synthèse du produit cherché par une autre des méthodes décrites.

Au lieu d'isocyanates de benzène-sulfonyle, on peut aussi utiliser des produits de la réaction d'isocyanates de benzène-20 sulfonyle avec des amides d'acides tels que le caprolactame ou le butyrolactame ou avec des aminés faiblement basiques telles que les carbazoles.

Les esters d'acides benzène-sulfonyl-carbamiques ou les esters d'acides benzène-sulfonyl-thiolcarbamiques mentionnés peuvent 25 contenir dans la composante alcoolique un reste alkyle à bas poids moléculaire ou un reste phényle. Il en va de même pour les esters

A

d'acides carbamiques portant le substituant R et pour les esters d'acides thiolcarbamiques correspondants.

Comme halogénures d'acides carbamiques conviennent, en 30 premier lieu, les chlorures.

Les benzène-sulfonyl-urées comme matières de départ peuvent ne pas avoir de substituant sur le coté de la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle ou, au contraire, elles peuvent porter un substituant ou, en particulier, deux substituants. Ces substituants étant 35 séparés dans la réaction avec les aminés, ils peuvent être également très divers. A part les benzène-sulfonyl-urées qui portent un substituant alkyle, aryle, acyle ou hétérocyclique, on peut aussi utiliser des bis-(benzène-sulfonyl)-urées portant sur l'un des atomes d'azote encore un autre substituant, par exemple un groupe méthyle. Par 40 exemple, on peut traiter de telles bis-(benzène-sulfonyl)-urées ou encore des N-benzène-sulfonyl-N'-acyl-urées, avec des aminés de

•1

formule R NH et chauffer les sels obtenus à des températures élevées, en particulier à des températures supérieures à 100°C.

8

Il est également possible de partir des urées de formule

«1

R -NH-CO-NHg ou d'urées de ce type qui ont encore un ou, en particulier, deux autres substituants sur l'atome d'azote libre et les faire réagir avec des benzène-sulfonamides portant le substituant 5 X-CO-NH-Y-. Comme matières de départ de ce genre, on mentionnera, par exemple, les N '-acétyl-urées ou N1-nitro-urées, les tl'.Il'-di-phényl-urées (dont les deux restes phényle peuvent porter des substituants et aussi être reliés l'un à l'autre directement ou bien par l'intermédiaire d'un pont tel que -CHg-, -NH-, -0- ou •■S-).. 10 les N'méthyl-N'-phényl-urées ou les N'.N'-dicyclohexyl-urées, por-tant sur l'atome d'azote le substituant R , de plus les carbamoyl-imidazoles ou -triazoles correspondants et, enfin, aussi, les urées de formule R1-NH-CO-NH-R1.

L'hydrolyse des acides benzène-sulfonyl-parabaniques, des 15 éthers de benzène-sulfonyl-iso-urées, des éthers de benzène--sulfo-nyl-iso-thio-urées, des esters de benzène-sulfonyl-iso-urées ou dos amidines d'acides benzène-sulfonyl-haloformique s'effectue convenablement dans un milieu alcalin. Les éthers d'iso-urées et les esters d'iso-urées peuvent aussi être hydrolyses d'une manière sa-20 tisfaisante dans un milieu acide.

La réaction des halogénures de benzène-sulfonyle avec des urées portant le substituant R s'effectue de manière convenable en utilisant des agents de condensation fortement basiques, par exemple des métaux alcalins, des amidures alcalins ou, de préférence 25 des hydrures alcalins, dans des solvants inertes.

La réaction des acides sulfiniques ou des chlorures d'acides sulfiniques avec des hydroxy-urées peut être effectuée convenablement dans des solvants inertes ; si l'on choisit les acides sulfiniques ou leurs sels alcalins comme matières de départ, 30 il faut utiliser des agents de condensation acides, comme, par exemple le chlorure de thionyle, des acides polyphosphoriques, l'acide phosphorique anhydre ou l'acide sulfurique.

On peut effectuer le remplacement de l'atome de soufre par un atome d'oxygène dans les benzène-sulfonyl-thio-urée.s portant 35 les substituants correspondants, de façon connue, par exemple à

l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourds ou bien avec des agents d'oxydation comme le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium ou l'acide nitreux.

On peut aussi désulfurer les thio-urées par traitement 40 par du phosgène ou le pentachlorure de phosphore. Les amidines ou carbo-diimides d'acide chloroformique obtenus comme produits intermédiaires peuvent être convertis en benzène-sulfonyl-urées par des mesures appropriées, par exemple saponification ou fixation d'eau par addition. a,—

9

Les benzène-sulfonyl-urées ayant une liaison non saturée dans leur molécule et portant les substituants correspondants, par exemple x-co-nh-ch=ch-<7^>-so2-nh-co-nh-r1

5 peuvent être converties par hydrogénation, par exemple avec de l'hydrogène moléculaire en présence d'un catalyseur d'hydrogénation connu, en benzène-sulfonyl-urées objet de la présente invention.

L'acylation d'amino-alkyl-benzène-sulfonyl-urées peut s'effectuer soit en un seul stade, par exemple par réaction des 10 halogénures d'acides portant les substituants correspondants, soit également en plusieurs stades. Comme exemples des possibilités nômbreuses d'une acylation en un seul stade, on mentionnera la réaction d'amino-alkyl-benzène-sulfonyl-urées avec le chlorure de 2-méthoxy-benzoyle et l'introduction d'un atome d'halogène dans le 15 noyau benzénique du groupe benzamido. L'oxydation des benzènc-

sulfinyl-urées ou benzène-sulfényl-urées correspondantes peut être effectuée de manière particulièrement avantageuse avec le permanganate.

Le remplacement des atomes de soufre, dans des thio-amido-20 alkyl-benzène-sulfonyl-urées ou -thio-urées portant les substituants correspondants, par des atomes d'oxygène, peut être effectué par exemple à l'aide d'agents d'oxydation tels que le peroxyde d'oxygène, le peroxyde de sodium ou d'autres composés peroxydés.

Au lieu des thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées, on 25 peut aussi désulfurer des éthers de thio-amido-alkyl-benzène-sulfo-nyl-isothio-urées, des éthers ou esters de thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-iso-urées, des acides thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-parabaniques ou des amidines d'acides thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-haloformiques par traitement avec des agents d'oxydation 30 dans un milieu acide ou alcalin, avec libération simultanée du groupe sulfonyl-urée, en amido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées.

De la même manière, on peut, au lieu des thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-thio-urées, convertir des composés de formule x-c=n-y-(/^-so2nhcsnh-r1 35 U A

dans laquelle U a la signification donnée ci-dessus, par traitement avec des oxydants, en milieu acide ou alcalin et avec désulfuration simultanée et hydrolyse, en amido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées..

En général, on peut faire varier beaucoup les modes d'exé-40 cution en ce qui concerne les conditions réactionnelles et les adapter à chaque cas particulier, Par exemple, on peut réaliser les réactions en présence ou non de solvants, à la température ambiante ou à une température plus élevée.

10

Les benzène-sulfonyl-urées décrites, objet de la présente invention, se signalent par une forte activité hypoglycémiante. Pour établir l'action hypoglycémiante de ces nouvelles substances, on administre le corps actif à étudier à des lapins normalement nourris, 5 à la dose de 10 mg/kg, par la voie perorale, et on détermine la glycémie pendant un certain temps, par la méthode classique de Hagedorn-Jensen, ou au moyen d'un auto-analyseur.

Ainsi on a trouvé que, par exemple, 10 mg/kg de (bêta- <^2-méthoxy-5-tnéthyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-10 (4.7-endométhylène-perhydro-indanyl-5)-urée, au bout de 3 heures, provoquent un abaissement de la glycémie de 24 %. De même, 10 mg de N-/~4- (bêta-<C2-méthoxy-5-chlorobenzamido^> -éthyl )-benzène-suifonyl7-

N'-(4.7-endométhylène-perhydro-indanyl-5)-urée provoquent, au bout de 6 heures, un abaissement de la glycémie de 23 tandis que la 15 N-i/~4-méthyl-benzène-sulfonyl7-N'-butyl-urée, composé connu, administrée au lapin à une dose inférieure à 25 mg/kg, ne provoque plus de diminution de la glycémie.

De plus, on a trouvé que 10 mg de N-/~~4- (bêta-<^2-méthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N1-(4.7-endométhylène-perhydro-20 indanyl-5)-urée provoquent, au bout de 3 heures, un abaissement de la glycémie de 40 %.

Donc, les produits de la présente invention ont une très forte activité hypoglycémiante, tout en étant extraordinairement bien tolérés.

25 Les benzène-sulfonyl-urées décrites sont destinées, de préférence, à servir à la fabrication de préparations hypoglycémiantes administrables par la voie buccale, pour le traitement du diabète sucré. On peut les donner telles quelles ou sous forme de leurs sels physiologiquement tolérés ou en présence de substances 30 capables d'engendrer des sels. Pour la formation de sels, on utilisera, par exemple, des agents alcalins comme les hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux.

Comme préparations médicinales, on préférera des comprimés formés avec des adjuvants et excipients comme, par exemple, le talc, 35 l'amidon, le lactose, la gomme adragante et le stéarate de magnésium.

Une préparation, par exemple un comprimé ou une poudre, contenant une des benzène-sulfonyl-urées décrites ou un sel comme matière active, avec ou sans les additifs mentionnés, sera de préférence présentée sous une forme dosée, adaptée à l'efficacité du corps 40 actif choisi et à l'effet désiré. La dose pourra être, par exemple, d'environ 0,5 à 100 mg par unité, de préférence de 2 à 10 mg, ou bien plus faible ou plus forte, et on pourra éventuellement la diviser ou la multiplier avant l'administration.

11

Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans aucunement en limiter la portée.

EXEMPLE 1 :

N-/"*2)- (bêta- <C2-méthoxy-5-chlorobenzamido>-éthyl- )benzène-^ sulfonyl7-N'-(4.7-endométhylène-perhydro-indanyl-5)-urée.

On met en suspension 8,5 g de N-/~4-(bêta- <C2-méthoxy-5-

chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl7_méthyl-uréthane (point de fusion 189 - 191°C) dans 100 ml de xylène et, après addition de 3,3 g de 5-amino-4.7-endométhylène-perhydro-indane (point d'ébul-10 lition 96 - 98°C/8mm, obtenu par hydrogénation du bis-nitroso-

chlorure de dicyclo-pentadiène avec du nickel de Raney à 100°C sous une atmosphère d'hydrogène à la pression de 100 atmosphères) dans 50 ml de xylène, on chauffe pendant environ 2 heures à 130°C, le méthanol qui se forme étant éliminé par distillation. On enlève le 15 xylène par distillation sous pression réduite et la N-/~4-(bêta-<2 -méthoxy-5-chlorobenzamido^> -éthyl)-benzène-suifonyl7-N1 -(4.7-endométhylène-perhydro~indanyl-5)-urée précipite sous forme cristallisée. On la recristallise dans du méthanol. Point de fusion 196-198°C.

20 De manière analogue, on obtient :

à partir du N-//~4- (bêta- <|_2-chlorobenzamido^>-éthyl )-benzène-sulfo-nyl7-fnéthyl-uréthane (point de fusion 212-215°C) : la N-/~4~(bêta-<^4-chlorobenzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4.7-endométhylène-perhydro-indanyl-5)-urée, point de fusion 206-25 208°C, (dans du méthanol/dioxanne)

à partir du N-/~4-(bêta-<2-méthoxybenzamido ^>-éthyl)-benzène-sul-fonyl7~méthyl-uréthane (point de fusion 17^-176°C) : la N-i/~4-(bêta-2-méthoxybenzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl_J7-N1 -(4.7-endométhylène-perhydro-indanyl-5)-urée, point de fusion 195— 30 197°C (dans le méthanol)

à partir du N-/~4-(bêta-<^2-méthoxy-5-méthylbenzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 175-177°C): la N-/~4-(bêta-<^2-méthoxy-5-méthylbenzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-N1 -(4.7-endométhylène-perhydro-indanyl-5)-uréc, point de 35 fusion 208-210°C (dioxanne dilué) __

à partir du N-/~4-<_bêta-benzamido-éthyl^>-benzène-sulfonyl/-méthyl-uréthane (point de fusion 177-179°c) :

la N-/~~4-(bêta-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-(4.7-endomé-thylène-perhydro-indanyl-5)-urée, point de fusion 218-220°C (déc.) 40 à partir du n-/"4-(bêta-<.3-trifluorométhylbenzamido^>-éthyl)-

benzène-sulfony^T-nréthyl-uréthane (point de fusion 178-l8o°C):

la N-/~4-(bêta-<3-trifluorométhylbenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N' -(4.7-endométhylène-perhydro-indane-2-yl)-urée, point de fusion 175-177°C (méthanol)

12

à partir du N-/~ 4-(bôta~<.3~chlorobenzamidcT>-éthyl)-benzène-sul-

fonyl/-méthylmuthane (point de fusion 173-175°C) : la N-/ 4- (bêta-<^3~chlorobonzamido^>-éthyl )-benzène-sulfony_l7~N1 -(4.7-Gndoir.éthylc-ne-perhydro--indane-2-yl)-urée, point de fusion 5 191-192°C (n50tha.no!)

la N-/" 4-(bêta-<. 3-chlorobonzamido^>-éthyl )--benzène-suifonyl7~N ' -' (2.6-endométhylène-cyclohcptyl)-urée, point de fusion 186-187°C (méthanol)

la N-j/~4- (bêta-<^3-c^lorobenzamido^> -éthyl )-benzène-sulfonyl7-N ' -10 eyclopentène-(2)-ul-uréeJ point de fusion 195-19ô°C (méthanol)

la N-/~4-(bcta-<^ 3-chlorobcnzamido^> -éthyl )-benzène-sulfonyl7-N ' -( 4. 4-diméthylcyclohexène-(2)~"1 )-urée, point de fusion 188-190°C (méthanol)

la N-/-4- (bota- <^3-chlorobenzamido^> -éthyl )-benzène-sulfonyl7-N.' -15 cyclohcptène-(2)-yl-uroe, point de fusion 170-172°C (méthanol) et la N-/~4-(bêta- <^3-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-

cyclo-octène-(2)-•l-urce, point de fusion 179~181°C (méthanol)

à partir du N-/~4-(bota-<^3-mcthoxy~thiophène~2-carbonamido^> -éthyl)-bcnzèno-sulfcnyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 226-228°C) 20 la N-^4-(bêta-<^3-méthoxythiophène-2-earbonamido^>-é.thyl)-benzène-suif onyl7-N'-(4.7-endométhylène-porhydro-indane-2-yl)-urée,

point de fusion 199-200°C (méthanol/diméthylformamide)

la M-j/~4- (bêta-<3_rncthoxythiophène-2-ca.rbonamido^> -éthyl )-benzène-sulfonyl7-N'-eyclopentène-2-yl-urée, point de fusion 204-205°C 25 (méthanol)

à partir du N-/~4-(bêta-<C3-éthoxythiophène~2-carbonamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-méthyl~uréthane (point rie fusion 163-165°C): la M-/~4~(beta-<C 3-éthoxythiophène-2-carbonamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl/-îT '-(4.4-diméthylcyclohexène-2~yl)-urée, point de fusion 30 140-142°C (méthanol)

à partir du lI-/_4-(bêta-<^ 2-méthoxy-benzamido^>-éthyl )-benzène-sulfonyl7-i.iéthyl-uréthnnc (point de fusion 174-176°C), la N-/~4~(bQta-<^ 2-méthoxybonzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl7-K'-(4.7-endo!.". :Jhylùnc-porhydro-inilane-2-yl)-urée, point de fusion 35 1 87-189°C (m.jthanolAiinéthj lfor..iami.02 ),

la N-/~4-(bêta-<^2 -méthoxybonzam:Ldo^>-othyl)-benzène-sulfony_l7-N'-( 2. 6- ondora:5 thy lèn s - 0"c lohop ty 1 ) -uro c, point de fusion 170-172°C (méthanol),

la N-/~4-(bota--<^2-rr.éthoxyfcenzamido^>-éthyl )-benzène-sulfonyl7-40 N'-cyclopcntèno--;:-yl-urcc, point de fusion 170-172°C (méthanol), la N-/"4-(bGta-< 2 - rrJ thoxybe n zarti •'.«> -( thyl)-benzène-suif onyl7-M'-(4. 4-cUiréfca:*lc..'o2.cih-',:clT.G-?-;.r.lJ-ur'Sc. point de fusion 178-179°C

(méthanol)

13

la N-/~4-(bêta-<l2-méthoxybenzamido^> -éthyl)-benzène-suifonyl7-N1-cycloheptène-(2)-yl-urée, point de fusion 174-176°C (méthanol) et la N-/~4-(bêta-<2-méthoxy-benzamido> -éthyl )-benzène-sulfonyl7-N1-cyclo-octène-(2)-yl-urée, point de fusion 168-170°C (méthanol) 5 à partir du N-/~4-(beta-<^2-éthoxybenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl.7-méthyl-uréthane (point de fusion 172-174°C) : la N-^~4-(bota-<C.2-éthoxybenzamido~> -éthyl)-benzène~sulfonyl7_ N'-(4.4-diméthylcyclohexène-(2)-yl)-urée, point de fusion 141-142°C (méthanol) et 10 la N-/~4-(bêta-"C 2-éthoxybenzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl_7-N'-cycloheptène-(2)-yl-urée, point de fusion 162-164°C (méthanol) à partir du N-;/~4~(bêta-<^3-méthylbenzamido^-éthyl)-benzène-sulfonyl/-méthyl-uréthane (point de fusion 200-202°C)

la N-z/~4-(bêta-<3-méthylbenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-15 N'-(4.7-endométhylène-perhydro-indane-2-yl)-urée, point de fusion 175-177°C (méthanol)

à partir du N-/~4-(bêta-<^ 2-méthoxy-5-chlorobenzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl/-méthyluréthane (point de fusion 189-191°C : la N-/~4-(bêta-<C 2-méthoxy-5-chloro-benzamido^> -éthyl)-benzène-

- - --20 sulfonyl7-N'-4.7-endométhylène-perhydro-indane-2-yl-urée,..point

de fusion 177-179°C (méthanol)

la N-//7P(beta-<^2-méthocy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(2.6-endométhylène-cycloheptyl)-urée, point de fusion 140-142°C (méthanol)

25 la N-^4-(bêta-<C 2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl )-benzène-sulfonyl/-N1-cycloheptène-(2)~yl-urée3 point de fusion 188-189°C (méthanol)

la N-/~4-(bêta-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>.-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'~(4. 4-diméthylcyclohexène-(2)-yl)-urée, point de 30 fusion 170-172°C (méthanol)

la N-//_4-(bcta-<5-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cycloheptène(2)-yl-urée, point de fusion 142-144°C (méthanol) et la M-/~4-(b8ta-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-35 3ulfony_l7-N1-cyclo-octène-(2)-yl-urée, point de fusion 171-172°C (méthanol)

à partir du N-/~4- (beta-<^ 2-méthoxy-5-méthylbenzamid<î>-éthyl )-benzène-sulfonyl/-méthyl-uréthane (point de fusion 175-177°^) : la N-/~4-(bêta-<^2-méthoxy-5-méthylbenzamido^> -éthyl)-benzène-40 sulfcnyl7-N ' -4.7-endométhylène-perhydro-indane-2-yl-urée,, point de fusion 204-206°C (méthanol/diméthylformamide), la N-/~4-(bêta-<2-méthoxy-5-méthylbenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7--N'-2.6-endométhylène-cycloheptyl)-urée, point de fusion 189-191°C (méthanol/diméthylformamide)

1:4

la N-/~4" (bêtr^-<2-méthoxy-5-méthylbenzamido ^>-éthyl )-benzène-sulfonyl7-N '-cyclopentène-(2 )-yl-urée-, point de fusion 201-203°C (méthanol/diméthylformamide)

la M-/~4-(bêta-<C 2-méthoxy-5-méthylbenzamido^>-éthyl)-benzène-sul-5 fony.V-N'-(4. 4-diméthylcyclohexène-(2 )-y2)-urée, point de fusion

152-154°C (méthanol)

la N-/~~4- (bêta-< 2-méthoxy-5-méthylbenzamido^> -éthyl)-benzène-sul-fonyl7~N'-cycloheptène-(2)-yl-urée, point de fusion 177-178°C (méthanol) et

10 la N--/~4-(bêta-<^ 2-méthoxy-5-méthylbenzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl7-M1 -cyclo-octène-(2 )• "1-urée, point de fusion "7'3-180oC (méthanol/diméthylformamide)

à partir du N-/-4-(bêta-<C2-!l1éthoxy~5~bromobenzamidd5~éthyl )-benzène sulfonyl/-méthyl-uréthane (point de fusion 197-199°C): 15 la N~/~4~(bêta- <C2-méthoxy-5~bromobenzamido ^>-éthyl)-benzène-

sulfonyl/-N1-(4.7-endométhylène-perhydro-indane-2-yî-ûrée, point do fusion 178-180°C (méthanol)

la N-/"4~(bêta-<] 2-méthoxy-5-bromobenzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(2.6-endométhylène-cycloheptyl)-urée, point de fusion 20 170-172°C (méthanol)

la N-/~4-(bêta-<.2-méthoxy-5-bromobenzamidc^> -éthyl)-benzène-sul-fonyl/_N'-cyclopentène-(2)-yl-urée, point de fusion 188-190°C (méthanol)

la N-,/4- (bêta- <_2-méthoxy-5-bromobenzamido ^>-éthyl )~benzène~sulfo~ 25 nyl/-N'-(4.4-diméthylcyclehexène-(2)-yl)-urée, point de fusion 118-120°C (méthanol)

la N-/~4-(bêta-< 2-méthoxy-5-bromobenzamido^> -éthyl)-benzène-sul-fonyl7-N1-cycloheptène-(2)-yl-urée, point de fusion 142-144°C (méthanol) et

30 la N-/~4-(bêta-<C 2-méthoxy~5-bromobenzamido^> -éthyl)-benzène-sul-fonyV-N '-cyclo-octène-(2 )-yl-urée, point de fusion 175~176°C (méthanol)

à partir du N-/~4-(bêta- <2-méthoxy-éthoxybenzamido'> -éthyl )-benzène sulfonyl7-méthy_l-uréthc.no (point de fusion 12jM25°Ç): 35 la N-/~4-(bêta-<2-méthoxy-éthoxybenzamido^> -éthyl)-benzène-sulfo-nyl/-W'-(4.4-diméthylcyclohexène-(2)-yl)~urée, point de fusion

153-155°C (méthanol) et la N--/~4- (bota-< 2-méthoxy~éthoxybenzamido^> -éthyl)-benzène~sulfo-nyl7-N'-cycloheptène-(2)-yl-urée, point de fusion 166-168°C 40 (méthanol)

à partir du N-/~4-(bcta-<2-éthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-ben-zènt-su]..fonyl7-nôthyl--uréthane (point de fusion 203-205°C) :

15

la N-/-#-(bêta- <l2-éthoxy-5-chIorobenzamido >-éthyl)-benzène-sulfo-ny]J7-N'-(2.6-endométhylène-cycloheptyl)~urée, point de fusion 172-174°C (méthanol)

à partir du N-/ 4-(bêta-<. 3-5-diméthylbenzamido ^>-éthyl)-benzène-5 sulfonyl/-méthyluréthane (point de fusion 223>-225°C) :

la N-/~4- (bêta-<^ 3- 5-diméthylbenzamido^>-éthyl )-benzène-suifonyl/-N'-(4.7-endométhylène-perhydro-indane-2-yl)-urée, point de fusion 190~192°C (méthanol) et la N-/~4-(bêta-<3-5-diméthylbenzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl7-10 N'-cycloheptène-(2)-yl-urée, point de fusion 196-198°C (méthanol)

à partir du N-/~4-(bêta-<.2-éthoxy-5-fluorobenzamido^>-éthyl^benzène-suif onyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 193-195°C) :

la N-j/~4- (bêta-<. 2-éthoxy-5-f luorobenzamido^> -éthyl)-benzène-suifo-nyl/-N'-(4.4-diméthylcyclohexène-(2)-yl)-urée, point de fusion 15 140-141°C (méthanol)

à partir du N-/~4-(bêta-<C3-méthoxy-5-chlorothiophène-2-carbonamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 186-188°C) : la N-/~4-(bêta- <.3-méthoxy-5-chlorothiophène-2-carbonamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cycloheptène-(2)-yl-urée, point de fusion 20 164-166°C (méthanol)

à partir du N-/-4-(bêta-<2-méthoxy-5-chloro-benzamido'^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-méthyl-uréthane :

la N-/~4-(bêta-<2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>--éthyl)-benzène-sulfo-nyl7-N'-(2-chloro-cyclopentyl)-urée, point de fusion 196-198°C 25 (méthanol)

la N-j£~4-(bêta-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfo-nyl/-N'-(1-méthyl-cyclopentyl)-urée, point de fusion 171-173°C (méthanol)

la N-/~4-(bêta-<, 2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-30 sulfonyl_7-N1-cyclobutyl)-urée, point de fusion 177°C (méthanol)

la N-/~4-(bêta—<2-méthoxy-5-chlorobenzamido ^>-éthyl)-benzène-sul-fonyl/-N ' - (5-méthylcyclohexène-(2 )-yl )-uréeJ point de fusion 173-175°C (méthanol)

la N-/~4-(bêta~< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfo-35 nyl/-N1 -(3-tert.-butylcyclopentyl)-urée, point de fusion 140-142°C (méthanol)

la N—j/ 4-(bêta-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido ^>-éthyl)-benzène-suifo-nyl/-N1 -(3-méthylcyclopentyl)-urée, point de fusion 152-153°C (iso-propanol )

40 la N-/~4-(bêta-<^2-méthoxy-5-ehloro-benzamido^> -éthyl )-benzène-sulfo-nyl7~N '-/"spiro-(2-cyclobutane )-cyclopenty_l7-urée, point de fusion 176-178°C (méthanol/diméthylformamide/E^O),

16

la N-/~4-(bêta-<.2-méthoxy-5-chloro-benzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-/spiro-(2-cyclopropane)-cyclopentyl/-urée, point de fusion 167°C (méthanol/diméthylformamide/HgO),

la N-/~4-(bêta-<^ 2-méthoxy-5-chloro-benzamido^> -éthyl)-benzène-sul-5 fonyl/-N'-bicyclo-/~5.1•0.7-cctyl-(8)-urée, point de fusion 150°C (déc.) (méthanol/diméthylurée/HgO)

à partir du N-/~4-(bêta-<_2-méthoxy-5-méthyl benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-méthyl-uréthane :

la N-/~~4-(bêta- <^2-méthoxy~5~méthyl-benzamido éthyl)-benzène-10 sulfonyl7-N'-(2-chlorocyclopentyl)-urée, point de fusion 209-210°C (méthanol/diméthylformamide),

la N-/~4-(bêta-<v2-méthoxy-5-méthyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(1-méthylcyclopentyl)-urée, point de fusion : 156-158°C (méthanol),

15 la N-/~4-(bêta-<^2-méthoxy-5-méthyl-benzamido ^>-éthyl)-benzène-sul-fonyl/-N'-cyclobutyl-urée, point de fusion 209-211°C (méthanol) la N-/~4- (bêta-<^_ méthoxy-5-méthyl-benzamido^>-éthyl )-benzène-sulfo-nyl/-N'-(5-méthylcyclohexène-(2)-yl)-urée, point de fusion 171-173°C (méthanol), 20 la N-/~4-(bêta-<^2-méthoxy-5-méthyl-benzamido>-éthyl)-benzène-

sulfonyl/-N ' - (3-tert.-butylcyclopentyl )-urée, point de fusion 1 4j5— 145 0 C (méthano1)

la N-/~~4-(bêta-<^ 2-méthoxy-5-méthyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N ' - (3-méthylcyclopentyl )-urée, point de fusion 151-153°C 25 (méthanol)

la N-/~4-(bêta-<^2-méthoxy~5-méthyl-benzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-/"spiro-(2-cyclobutane)-cyclopentyl7-urée, point de fusion 174°C (méthanol/diméthylformamide/l^O) et la N-/~4-(bêta-<[2-méthoxy-5-méthyl-benzamidoéthyl)-benzène-30 sulfonyl7-N '-/"ipiro-(2-cyclopropane )-cyclopentyl7"-urée, point de fusion 188°C (méthanol/diméthylformamide/HgO)

"à partir du N-/~4-(bêta-<l_3-5-diméthyl-benzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonyl/-méthyluréthane :

la N-/~4-(bêta-<C3- 5-diméthyl-benzamido^>~éthyl)-benzène~sulfonyl7-35 N'-(2-ohlorocyclopentyl)-urée, point de fusion 207-209°C (méthanol) la N-/~4-(bêta-<3.5-diméthyl-benzamido]>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N1 -(3-tert.-butylcyclopentyl)-urée, point de fusion 150-152°C (méthanol) et la N-/~4-(bêta-<3. 5-diméthyl-benzamido]>-éthyl )-benzène-sulfony317-40 N'-(3-méthylcyclopentyl)-urée, point de fusion 183-185°C (méthanol) à partir du N-/~4-(bêta-<_2-méthoxy-benzamido^>-éthyl ^benzène-suif onyl/-niéthyluréthane :

1

la N"/~4- (beta-<^2-méthoxy-ben,zamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7_ N' -• (2-chlorocyclopentyl)-urée, point de fusion 182-183°C (méthanol) la M-/ 4-(bêta-< 2-méthoxy-benzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl/-N1-(3-tert.-butyl-cyclopentyl)-urée, point de fusion 175~177°C (méthanol)

la M-/ 4-(bota-<^ 2-méthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N 1 -(3-méthylcyclopentyl)-urée, point de fusion 164-165°C (méthanol) la K-/"4- (bota--<.2-méthoxy-benzamido ^>-éthyl )-benzène-sulfonyl/-N ' -/"spiro--(2-cyclobutane )-cyclopentyT7-urée, point de fusion 175°C 10 (miithanol/diméthylformamide/HgO ) et la N-/ 4-(bêta-<\2-méthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl/-

I; 1-/""spiro-(2-cyclopropane )-cyclopentyl/-urée, point de fusion 165°C

(rr'-thancl/HgO)

à partir du N-/~4-(bêta-<2-éthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-"lf> 3u.lfonyl/-méthyluréthane ;

1s. \T-/"4- (bêta-<^ 2-éthoxy-benzamido^>-éthyl )-benzène-sulfonyl_7-N ' -(3-incthylcyclopentyl )-urée, point de fusion 139-141 °C (méthanol) à partir du N-/~4-(bëta-<^ 2-éthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-bc nz'jne-sulfonyl/-méthyluréthane :

20 la :I-/~4-(bêta- <v2-éthoxy~5-chlorobenzamido^> -éthyl)-benzène-sulfo-nyl/-N'-(3-tert.-butyl-cyclopentyl)-urée, point de fusion 152-153°C (méthanol) et la N-/~4-(bêta-<.2-éthoxy-5-chlorobenzamido^> -éthyl)-benzène-sulfo-nyl7-N'-(3-méthylcyclopentyl)-urée, point de fusion 144-146°C 25 (méthanol)

à partir du N-/~4-(bêta-<3-4-dichlorobenzamido]>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-méthyluréthane :

la N"/"4-(bêta-<^3-4-dichlorobenzamido ^>-éthyl)-benzène-suifonyl7~ N'-(3-méthylcyclopentyl)-urée, point de fusion 180-181°C (méthanol) 30 à partir du N~/~4-(bota-<|2-méthoxy-méthoxy-benzamido]>-éthyl)-benzèno-sulfonyl/'-méthyluréthane :

la M-/~4-(bêta-<2-méthoxy-méthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sul-fonyl7-N ' -(3-rnéthylcyclopentyl )-urée, point de fusion 147-149°C (méthanol)

35 a partir du N-/~4-(bêta-<^ 3-t^ifluorométhyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl7-méthyluréthane :

la N-/~4-(bêta-<_3-trifluorométhyl-benzamido^>-éthyl )-benzène-sulfonyV-W- (3-méthylcyclopentyl)-urée, point de fusion 166-168°C (mé thr.no 1 )

'!0 à partir du M-/~"4-(bcta-<^ 3-méthoxy-5-chlorothiophène-2-carbonamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl/-méthyluréthane :

4- (bî- ta- <Cj>-môthoxy-5-chlorothiophèno-2-carbonamido^>-éthy 1 )-".rc-^ulfonyV-N (3-méthylcyclopentyl )-urée, point de fusion

à partir du N-/~4-(bêta-<C3-méthoxythiophène-2-carbonamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-méthyluréthane :

la N-/-?- ( bêta-<;3-mé thoxy thiophène-2-carbonamido>-é thyl)-benzène-sulfonyl_/-N'-(3-méthylcyclopentyl )-urée, point de fusion 178-179°C 5 (méthanol)

à partir du N-/~4-(bêta-<^2-méthoxy-5~chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl/-méthyluréthane :

la N-/~4- (bêta-<^ 2-méthoxy-5-chlorobenzamido^> -éthyl)-benzène-sul-fonyV-N ' - (bicyclo/~3-1 • O/hexyl-(6)-urée, point de fusion 175-177°C 10 (méthanol)

à partir du N-/~4-(bêta-<^2-méthoxy-5-bromo-benzamido^>-éthyl)-

benzène-sulfonyl7-méthyluréthane :

la N-/~4~(bêta-<^2-méthoxy-5-bromo-benzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl/-N(2-chlorocyclopentyl )-urée, point de fusion 191-193°C 15 (méthanol/diméthylformamide)

la N-/~4-(bêta-<2-mothoxy-5-bromo-benzamidd>éthyl)-benzène-suifonyl_7-N'-cyclobutyl-urée, point de fusion 174-176°C (méthanol) la N-/~~4-(bêta-<.2-méthoxy-5-bromo-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifo-nyl/-N'-(3-tert.-butylcyclopentyl)-urée, point de fusion 144-146°C 20 (méthanol)

la N-/~4-(bêta-< 2-méthoxy-5-bromo-benzamido^> -éthyl)-benzène-sul-fonyl/-N'-(3~méthylcyclopentyl)-urée, point de fusion 144-145°C (méthanol)

à partir du N-/~4-(bêta-<.3-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sul-25 fonyl^7_méthyluréthane :

la N-/~4- (bêta-C 3-chloro-benzamido^>-éthyl )-benzène-sulfonyl/-N1 -(2-chlorocyclopentyl)~urée, point de fusion 192-193°C (méthanol) la N-/~4-(bêta-< 3-chloro-benzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl/~-N ' -(1-méthylcyclopentyl)-urée, point de fusion 191-193°C (méthanol) 30 la N-/~4- (bêta- <.3-chloro-benzamido^> -éthyl )-benzène-suifonyl_7-M (3-tert.-butyl-cyclopentyl)-urée, point de fusion 174-175°C (méthanol)

la H-/~4-(bêta-< 3-chloro-benzamido> -éthyl)-benzènc-sulfonyl/-N'-(3-méthylcyclopontyl)-urée, point de fusion 164-166°C (méthanol) 35 la N-/~4-(bêta-<3-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl/-

N'spiro-(2-cyclobutane)-cyclopentyl)-urée, point de fusion 192°C (méthanol/diméthylformamide/HgO) et la N-/~4-(bêta-< 3-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-/"spiro-(2-cyclopropane)-cyclopentyl7-uréeJ point de fusion 187°C 40 (méthanol/diméthylformamide/H20)

la N-/"~4-(bêta-< 2-méthoxy-5-chlorobenzamidq> -éthyl)-benzène-sul-fonyl7-N1-cyclopropyl-urée, point de fusion 165°C (méthanol/eau) et

19

N-/"~4-(bêta-<. 2-méthoxy-5~méthylbenzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfo-nyl7-N'-cyclopropyl-urée, point de fusion 188°C (méthanol/diméthyl-formamide/eau).

EXEMPLE 2 :

5 N-/~4-(bfta- <l2-méthoxy-5-chlorobenzamido]> -éthyl)-benzène-

sulfonyl/-N ' - ( 4. 7-endométhylène-perhydrorindanyl-5)-urée.

On chauffe pendant 5 heures à reflux un mélange de 10,3 g de N-/~4-(bêta-<C.2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>- -éthyl)-benzène-sulfo~

nyl/-urée, 300 ml de toluène, 30 ml d'éther monométhylique de glycol,

10 1 » 65 g d'acide acétique glacial et 4,2 g de 4.7-endométhylène-per-

hydro-indanyl-5-amine. Puis on concentre sous pression réduite, on traite le résidu par de l'alcool et on recristallise les cristaux obtenus, constituant la N-i/~'4-(bêta-<^ 2-méthoxy-5-chlorobenzamido

éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-(4.7~endométhylène-perhydro-indanyl-5)-

^ urée, dans du méthanol. Point de fusion 196-198°C.

On obtient de. façon analogue la N-/~~4-(beta~<C2-méthoxy-

5-chlorobenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-bicyclo-( 6. 1 .0 )-

nonyl-(9)-urée. Point de fusion 100°C' (méthanol/diméthylformamide/

eau).

20 EXEMPLE 3 :

N-i(/-4- (bêta-<C 2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl )-benzène-sulfony_l7-N ' - ( 4. 7-endométhylène~perhydro-indanyl-5 )-urée.

On chauffe pendant 2 heures à reflux 8,2 g de N~/~"4-(bêta-

acétamido-éthyl )-benzène-sulfonyl7-N ' - ( 4. 7-endométhylène-perhydro-

25 indanyl-5)-urée avec une solution de1,6 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau. On laisse refroidir à la température ambiante, on ajoute 20 ml d'acétone et 1,3 g d'acide acétique glacial et on ajoute par portions 4,1 g de chlorure de 2-méthoxy-5-chloro-benzoyle.

Après avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante, on

30 essore, on traite le précipité avec une solution de bicarbonate et on reprécipite ensuite dans un mélange dilué d'ammoniaque et d'acide chlorhydrique. La N-/-4~(bcta-<.2-méthoxy~5-chloro-benzamido>-

éthyl )-benzène-sulfonyl7-N'-(4.7-endométhylène-perhydro-indanyl-5)-

urée obtenue fond, après recristallisation dans un mélange de mé-

35 thanol et de diméthylformamide, à 196 - 198°C.

EXEMPLE 4 :

N-/3-(beta-< 2-méthoxy-4-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-( 4. 7-endométhylène-6-chloro-perhydro-indanyl-5)-urée.

40 On met en suspension 7*8 g de N-//~bêta-<C2-méthoxy-5-

chlorobensamido!> -éthyl)-benzène-sulfonyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 189 - 191°C) dans 50 ml de xylène et on ajoute 2,7 g de 4.7-endométhylène-6-chloro-perhydro-indanyl-5-amine (point d'ébullition 134 - l48°C/8 mm). On chauffe le mélange réactionnel

20

pendant 2 heures à 1'ébullition, le méthanol qui se forme par la réaction étant chassé par distillation; après élimination du xylène par distillation sous pression réduite, on traite le résidu par de la lessive de soude fortement diluée. On sépare la matière non 5 dissoute et on acidifie le filtrat. On essore la N-/~4-(bêta-<C.2-méthoxy-5-chlorobenzamido ^>-éthyl)-benzène- sulfonyl7~N'-(4.7-endo-méthylène-6-chloro-perhydro-indanyl-5)-urée qui s'est formée et on la recristallise dans du dioxanne aqueux. La substance fond à 189 - 191°C.

10 De manière analogue, on obtient à partir du ^/"^-(bêta-^

méthoxy-thiophène-2-carbonamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 226 - 228°C) :

la N-/"~4~ (bêta- 3-méthoxy-thiophène-2-carbonamido^> -éthyl)-benzène sulfonyV-N 1 - (4.7-endométhylène-perhydro-indanyl-5)-urée, point de

15 fusion 163 - 1Ô5°C (dans du méthanol) ;

à partir du N-/~4-(bêta-<^5-chloro-thiophène-2-carbonamido ^>-éthyl)-

benzène-sulfonyl/-méthyluréthane ( point de fusion 17^ - 176°C) :

la N-j/~4-( bêta- 5-chloro-thiophène-2-carbonamido^>-éthyl)-benzène-

sulfonyl/-N'-(7-endométhylène-perhydro-indanyl-5)-urée.

20 EXEMPLE 5 :

N-/~4-(bêta-<2-méthoxy-5-chlorobenzamido^> -éthyl )-benzène-suifonyl/-N'-(4.7-endométhylène-perhydro-indanyl-5)-urée.

On dissout 5 g de 4-(bêta-< 2-méthoxy-5-chlorobenzamido^> -25 éthyl)-benzène-sulfonamide dans 7 ml de solution d'hydroxyde de sodium binormale et 50 ml d'acétone et on ajoute, goutte à goutte, en agitant, à 0 - 5°C, de 2,7 g d'isocyanate de 4.7-endométhylène-perhydro-indanyl -5. On agite ensore pendant 3 heures, on dilue avec de l'eau et du méthanol, on filtre pour séparer la matière 30 non dissoute et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique La N-/~4-(bêta-<_2-méthoxy-5-chlorobenzamido/"-éthyl)-benzène-sul-fonyl7-N'-(4.7-endométhylène-perhydro-indanyl-5)-urée qui a précipitée fond, après recristallisation dans le méthanol, à 196 - 198°C. De manière analogue, on obtient 35 à partir du 4-(bêta- <J>. 4-dichlorobenzamido^>-éthyl)-benzosulfona-mide (point de fusion 171-172°C) :

la N-/~4-(bêta-<^3- 4-dichlorobenzamidoéthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cycloheptène(2)yl-urée point de fusion 197 - 199°C (méthanol/ diméthylformamide);

40 à partir du 4-(bêta-<C3-5-diméthyl-thiophène-2-carbonamido^> -éthyl)-benzène-suifonamide (point de fusion 176-177°C) :

21

la N-//~4-(bêta- <3- 5-diméthyl-thiophène-2-carbonamido^>-éthyl )-benzène-sulfonyl7-N'-cycloheptène-2-yl-urée, point de fusion 184-185°C (méthanol);

à partir du 4-(bêta-<^ 3-chloro-thiophène-2-carbonamido^> -éthyl)-5 benzène-sulfonylamide (point de fusion 190-191°C) :

la N-/~4 (bêta-<^3-chloro-thiophène-2-carbonamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cycloheptène-2-yl-urée, point de fusion 190-191°C (méthanol/diméthylformamide) ;

à partir du 4-(beta-<^2-méthoxy-méthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-10 sulfonamide (point de fusion 169 - 170°C) :

la N-/~4-(bêta-<. 2-méthoxy-méthoxy-benzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl/-N1 -cycloheptène-2-yl-urée, point de fusion 163-164°C (méthanol) ;

à partir du 4-(bêta-<^2-méthoxy-5-fluorobenzamidcT> -éthyl)-benzène-15 sulfonamide (point de fusion 167 - 169°C):

la N-i/-4-(bêta-<^ 2-méthoxy-5-fluorobenzamido> -éthyl)-benzène-sulfo-nyl/~N'-cycloheptène-2-yl-urée point de fusion 157-159°C (méthanol) ;

à partir du 4-(bêta-<C2-éthoxy~5-méthylbenzamido^>-éthyl)-benzène-

sulfonamide (point de fusion 147 - 148°C) :

20 la N-/~4-(bêta-<C 2-éthoxy-5-méthylbenzamido^>-éthyl)-benzène-suifo-nyl7-N'-cycloheptène-2-yl-urée, point de fusion 164-1'66°C (méthanol/ diméthylformamide);

la N-//f"4-(bêta-<_ 2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sul~ fonylT-N'-norcarane^-yl-urée, point de fusion 158°C (méthanol/eau); 25 à partir du 4-(bêta-< 2-méthoxy-5-méthylbenzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 197°C), la N-/~4-(bêta-<^ 2-méthoxy-5-méthylbenzamido ^>-éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-norcarane-7-yl-urée, point de fusion 183°C (méthanol/eau);

à partir du 4-(bêta- <.4-chlorobenzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonamide 30 (point de fusion 225°C), la N-/~4-(bêta- <^4-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-norcarane-7-yl-urée, point de fusion' 137°C (méthanol/eau).

EXEMPLE 6 :

N-/~4-(bêta-^ 2-méthoxy-5-chloro-benzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N ' - ( 4. 7-endométhylène-perhydro-indanyl-^ 5)-urée.

On dissout 1 g de N-/~4- ( bê ta-<[_2-mé thoxy-5-chlorobenzami-

do -éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4.7-méthanol-perhydro-indanyl-5)-

thio-urée (point de fusion 137 - 139°C) dans 100 ml de méthanol,

auquel on a ajouté 10 ml de dioxanne. On ajoute 1,1 g d'oxyde de

40 mercure et on agite pendant 3 heures à 50 - 60°C. Après séparation du sulfure de mercure par filtration, on concentre sous pression réduite. L'éther méthylique de la N-/-4-(bêta- <,2-méthoxy~5-chloro-

benzamido> -éthyl)-benzène-sulfonyl7-N1 -(4.7-endométhylène-perhydro-

22

indanyl-5)-iso-urée ainsi obtenu est ensuite mis en suspension dans 20 ml de dioxanne et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe pendant 10 minutes sur le bain de vapeur, on verse dans l'eau, on essore le précipité et on recristallise le produit dans du 5 méthanol. La N~/-4-(b8ta-<C2-méthoxy-5-chlorobenzamido']>-éthyl)-benzène-sulfonyl/~N1 - ( 4.7-cndométhylène-perhydro-indanyl-5)-urée ainsi obtenu fond ) 196 - 198°C.

EXEMPLE 7 :

N-/~4-(bêta-<2 -méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthy1)-benzène-q sulfony]./~N ' - ( 4.7-endométhylène-perhydro-indanyl-5 )-urée.

On met en suspension 1 g de (bêta-<^2-méthoxy-5-

chloro-benzamido^> - éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-(4.7-endométhylène-

perhydro-indanyl-5)-thio-urée (point de fusion 137 - 139°C) dans

20 ml de solution d'hydroxyde de sodium binormale et on ajoute 5 ml

15 de peroxyde d'hydrogène à 5 %• On chauffe pendant 15 minutes sur le bain de vapeur, on refroidit et on acidifie. On obtient un précipité,

que l'on essore et que l'on lave à l'eau. La N-j/~4-(bêta-<[2-méthoxy-

5-chloro-benzamido]>-éthy})-benzène-suifonyl7-N'-(4.7-endométhylène-

perhydro-indanyl-5)-urée ainsi obtenue fond, après recristallisation

20 dans un mélange de méthanol et de dioxanne, à 196 -198°C.

EXEMPLE 8 :

N-/~4-(bêta- <j>~méthoxy-5-chloro-thiophène-2-carbonamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-(4.7-endométhylène-perhydro-indanyl-5)-urée.

25 On chauffe pendant 1 heure à 1'ébullition, à reflux, 6,48 g de N-/~4-(bêta-<0-méthoxy-5-chloro-thiophène~2-carbonamido^y-éthyl)~ benzène-suifonyl_7-méthyl-uréthane (point de fusion 189 - 191°C)

avec 2,26 g de 5-amino-4.7-endométhylène-perhydro-indane et 300 ml de dioxanne. Après élimination du solvant par distillation sous 30 pression réduite, on traite le résidu avec de l'ammoniaque fortement diluée et on acidifie le filtrat. On essore le précipité obtenu et on le recristallise dans du méthanol. La N-/~4-(bêta-<Ç3-méthoxy-5-chloro-thiophène~3-carbonamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4.7-endométhylène-perhydro-indanyl-5)-urée ainsi obtenue fond à 35 181 - 183°C.

De manière analogue, on obtient :

à partir du N-/~"4-(bêta-<^5-chloro-thiophène-2-carbonamido ^>-éthyl )-benzène-sulfonyl/-méthyl-uréthane (point de fusion : 174 - 176°C): la N-/~4- (bêta-<C5-chloro-thiophène~2-carbonamido^>'-éthyl )-benzène-40 sulfonyl/-N'-(4.7-endométhylène-perhydro-indanyl-5)-urée, point de fusion 190 - 192°C (dans un mélange de méthanol et d'eau).

Claims

23

RESUME L'invention comprend notamment :

1°) A titre de produits industriels nouveaux, les benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule

X-CO-NH-YH^ArSQg-MH-CO-NH-R1,

dans laquelle

R* désigne le reste 4.7-endométhylène-perhydro-indane-5-yle qui peut être substitué en position 6 par du chlore, le reste 4.7-endométhylène-perhydro-indane-2-yle;2. 6-endométhylène-cycloheptyle, 4. 4-diméthyl-A2-cyclohexényle,;A2 -cyclopentényle, A2-cycloheptényle, A2-cyclo-octénylc norcarane-7-yle bicyclo-/~5. 1. 07-octyle-(8);bicyclo~/~6.1.0/-nonyle-(9) ,;bicyclo-/_4.2.07-octyle-(7);2. 5-endo-cyclobutylène-(1.2)-cyclohexyle méthyl-cyclopentyle, 3.3-diméthyl-cyclopentyle, 3-éthyl-cyclopentyle, 3-tert.-butyl-cyclopentyle, 2-chloro-cyclopentyle, A2 -cyclopentényl-méthyle, bicyclo-/~2. 1. V-pcntyle-(2 );spiro-(2-cyclopropane-pentyle) spiro-(2-cyclobutano-pentyle);spiro-(2-cyclopentane-pentyle);cyclopropyle, cyclobutyle, 5-méthyl- A2-cyclohexényle ou;2'!;bicyclo J/~~3- 1. 07"hexyle X désigne;(a) un reste phényle, qui peut porter à n'importe quel position les substituants Z et Z1 suivants (Z et Z';5 pouvant être identiques ou différents);;Z représente l'hydrogène> un atome d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, alcénoxy, alcoxy-alcoxy, phénalcoxy, à bas poids moléculaire, un groupe acyle à bas poids moléculaire, un groupe benzyle, trifluororriéthyle ou hydroxy; 10 Z' représente -CM, -NOg, l'hydrogène, un atome d'halogène,;un groupe alkyle, alcoxy, alcoxy-alcoxy à bas poids moléculaire ou un groupe hydroxy, ou;(b) un reste de thiophène, qui peut porter un ou deux substituants suivants: alkyle, alcoxy, alcoxy-alcoxy,;15 alcénoxy, phényl-alcoxy à bas poids moléculaire ou un atome d'halgoène,;X ayant de préférence la signification indiquée sous (a) et Y désigne un des groupes -CH^-CHg-, ~CH-(|H- et -CH-CH2-;20;30;CH-j CH^;et leurs sels physiologiquement tolérés.;2°) Un procédé de préparation des benzène-sulfonyl-urées définies sous 1°) et de leurs sels, procédé selon lequel :;a) on fait réagir des isocyanates de benzène-sulfonyle,;des esters d'acides benzène-sulfonyl-carbamiques, des esters d'acides benzène-suifonyl-thiolcarbamiques, des benzène-sulfonyl-urées, des benzène-sulfonyl-semicarbazides ou des benzène-sulfonyl-semicarbazones, portant le substituant;X - CO - NH - Y -;1;avec des aminés portant le substituant R ou avec des sels de ces aminés, ou bien b) on fait réagir des benzène-sulfonamides répondant à;la formule;X - CO - NH - Y S02 - NHg ou leurs sels avec des isocyanates, des'esters d'acides carbamiques,;35 des esters d'acides thiolcarbamiques, des halogénures d'acides;1;carbamiques ou des urees, portant le substituant R , ou bien c) on hydrolyse des éthers de benzène-sulfonyl-iso-urées, des esters de benzène-sulfonyl-iso-urées, des éthers de benzène-sulfonyl-iso-thio-urées, des acides benzène-sulfonyl-parabamiques;40 ou des amidines d'acides benzène-sulfonyl-haloformiques, portant les substituants correspondants, ou bien;d) on remplace, dans des benzène-sulfonyl-thio-urées portant des substituants correspondants, l'atome de soufre par un atome d'oxygène, ou bien e) on fixe, par addition, de l'eau sur des carbodi-imides 5 portant les substituants correspondants, ou bien f) on oxyde des benzène-suifinyl-urées ou des benzène-suif ényl-urées correspondantes, ou bien g) on introduit, par acylation, le cas échéant en plusieur stades, le reste X - CO-, dans des benzène-sulfonyl-urées répondant;10 à la formule;HgN - Y -// \\ S02 - NH - CO - NH - R1 ou bien h) on fait réagir des halogénures de benzène-sulfonyle portant les substituants correspondants avec des urées portant le;15;substituant R*' ou avec les sels alcalins de ces urées, ou bien i) on fait réagir des halogénures d'acides benzène-suifi-niques ou, en présence d'agents de condensation acides, aussi des acides benzène-suifiniques, portant les substituants correspondants, ou les sels alcalins de ces acides, avec des hydroxy-

1

urees dont le groupe NHg porte le substituant R , ou bien 20 k) dans des thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées ou thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-thio-urées portant des substituants correspondants, on remplace l'atome de soufre ou les atomes de soufre par un atome d'oxygène ou des atomes d'oxygène, ou bien l) on hydrolyse des composés répondant à la formule

25 X-C=N-Y-// \\s02NHC0NH-R1

U

ou leurs dérivés d'acides parabaniques, ou des composés répondant à la formule

X-Ç=N-Y-// VyS0oNH-C=N-R1

30 U ijr dans lesquelles U désigne un des groupes -0-alkyle à bas poids moléculaire, -S-alkyle à bas poids moléculaire ou de préférence, un reste d'halogène, ou bien m) on hydrogène des benzène-sulfonyl-urées correspondantes dont la molécule contient des liaisons insaturées et on traite éventuellement les produits formés avec des agents alcalins pour les convertir en sels.

r.3rLwc.vkc

TT~\~TU

35

03 <-< ! i c-D t" 3. .

s-

pli Connue i r