MC545A1 - Nouvelles benzene-sulfonylurees et leur preparation - Google Patents

Description

MEMOIR.E DESCRIPTIF Joint à l'appui d'une demande de brevet ayant pour objet :

Nouvelles benzène-sulfonylurées et leur préparation.

déposée par :

Société dite : FARBWERKE HOECHST AETIENGESELLSCHAFT VORMALS MEISTER LUCIÏÏS & BRttNING.

ayant son siège social : 62J0 FRAÏTKFURT(M)-HOECHST, République Fédérale Allemande.

-o-o-o-o-o-o-

La présente invention a pour objet des benzène-sulfonylurées répondant à la formule Z

\ 1

X-CO-N-Y-phénylène-SOo-NH-CO-NH-R

/ I

Z» R

ainsi que les sels de ces substances.

Dans la formule précédente ~X~c[eslgne un radical hydrocarboné aromatique ou un' reste hydrocarboné à deux cycles dont l'un est totalement ou partiellement hydrogéné, reste qui peut être lié au

* '

groupe carbonyle de droite par l'intermédiaire d'un groupe alkylène', O-alkylène ou S-alkylène inférieurs ou du groupe -CH=CH-,

Z désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, -un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe hydroxy,

Z' désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

Y désigne un reste hydrocarboné linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

R désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phénylalkyle inférieur et

A ,

R désigné

(a) un groupe alkyle, alcényle ou mercaptoalkyle contenant de 2 à 8 atomes de carbone,

(b) tin groupe alcoxyalkyle, alkyl-thio-alkyle ou alkyl-sulfinylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone dont au moins 2 appartiennent à la partie alkylène de ces groupes,

(c) un groupe phénylakyle inférieur ou un groupe phényl-cyclopropyle,

(d) un groupe cyclohexylakyle inférieur, cycloheptyl-méthyle, cycloheptyléthyle ou cyclo-octylméthyle,

(e) un groupe endoalkylène-cyclohexyle, endoalkylène-cyclohexényle, endoalkylène-cyclohexylméthylfe ou endoalkylène-cyclohexuûylméthyle dont le pont endo-alkylène contient *1 ou 2 atomes de carbone,

(f) un groupe "alkylcyclohexyle inférieur ou alcoxy-cyclohexyl inférieur,

(g).un groupe•cycioalkyle contenant de 5 à 8 atomes de

(h) un groupe cyclohexyle ou cyclohexénylméthyle, .

(i) un noyau hétérocyclique contenant 4 ou .5 atomes de carbone et un atome d'oxygène ou de soufre ainsi que jusqu'à deux doubles liaisons éthyléniques, ou

(j) un noyau hétérocyclique lié à l'atome d'azote par l'intermédiaire d'un reste méthylène et contenant 4 ou 5 atomes de carbone et un atome d'oxygène ou de soufre ainsi que jusqu'à deux doubles liaisons éthylé niques.

Dans les définitions données ci-dessus et ci-après,les expressions "alkyle inférieur","alkylène inférieur", "alcoxy inférieur","O-alkylène inférieur" ou "S-alkylène inférieur" désignent toujours des groupes contenant de 1 à 4 atomes de.carbone dans une chaîne droite ou ramifiée. Par groupe "acyle inférieur" il faut entendre un reste acyle (reste d'acide organique) contenant au plus 4 atomes de carbone, de préférence un reste alcanoyle linéaire ou ramifié de longueur de chaîne correspondante.

données/

" En accord avec les définitions/cï-dessus 'S peut désigner, par exemple, les groupes méthyle, éthyle propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, benzyle, a- ou (3-phényléthyle, oc-, 0- ou Y -phénylpro-pyle. On préfère les composés dans lesquels E désigne un groupe méthyle ou benzyle et, en particulier, ceux dans lesquels E désigne un atome d'hydrogène.

- R peut désigner, par exemple un groupe éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle sec., amyle (pentyle) à chaîne droite ou ramifiée, hexyle heptyle ou o'ctyle, l'un des restes alcényliques corres

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pondant aux restes hydrocarbonés gui viennent d'être cités, comme le groupe allyle et le groupe crotyle, en outre un groupe alkyle contenant de 2 à 8 atomes de carbone et portant un groupe sulfhydrylique comme, par exemple, le groupe 3-suifhydryl-éthyle ou un groupe

' A

sulfhydryl-alkyle supérieur. En outre R peut désigner un groupe Y -méthoxypropyle, S -méthoxy-n-butyle, 0-éthoxy-éthyle, y -éthoxy-propyle, & -éthoxy-butyle ou un alcoxy-éthyle, alcoxy-propyle ou alcoxy-butyle supérieur ainsi que les groupes correspondants portant au lieu de l'atome d'oxygène un atome de soufre ou le groupe -S0-. En outre on mentionnera pour r'' les' groupes benzyle, a-phényl-éthyle, (3-phényléthyle, a-phénylpropyle, (3-phénylpropyle ou Y -phénylpropyle et les phénylbutyles.

On préfère, au sens de l'invention, les

A

composéà qui contiennent, comme substituant R , un reste hydrocarboné cycloaliphatique éventuellement porteur de groupes alkyles ou alcoxy ou relié à l'atome d'azote par un pont alkylène. Comme restes de ce genre on mentionnera, par exemple, les groupes cyclppentyle, cyclohexyle} cy~ cloheptyle, cyclo-octyle, méthylcyclohexyles, éthylcyclo-hexyles, propylcyclohexyles, isopropylcyclohexyles, métho-xycyclohexyles, éthoxycyclphexyles, propoxycyclohexyles et isopropoxycyclohexyles, les groupes alkyles ou alcoxy pouvant occuper les positions 2 ou 3 ou, mieux, la portion 4 et la configuration pouvant être cis ou trans, les groupes cyclohexylméthyle, a-cyclohexyl-éthyle, 0-cyclohexyl-éthyle, cyclohexylpropyle, endométhylène-cy-clohexyle (c'est-à-dire bicyclo/~2.2.1_7heptyle, endo-éthylène-cyclohexyle (c'est-à-dire bicyclo/~2.2,2_7octyle,

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endométhylène-cyclohexényle, endoéthylène-cyclohexényle, endométhylène-cyclohexylméthyle, endoéthylène-cyclohexyl-méthyle, endométhylène-cyclohexénylméthyle ou endoéthylène-cyclohexénylméthyle, ct-phénylcyclopi>opyle ou p-phényl-5 cyclopropyle avec la configuration cis ou trans.

En fi m peut désigner un noyau hétérocyclique contenant, à côté de 4 ou 5 atomes de carbone, 1 atome d'oxygène ou un atome de soufre et jusqu'à deux doubles liaisons, noyau qui peut être lié à l'atome 10 d'azote voisin par un groupe méthylène. Ci-après on donne des exemples de tels hétérocycles :

-CH2 , = , CH-

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Les systèmes cycliques entrant en ligne de compte comme squelette de base du groupement X présent dans- la formule générale sont en particulier ceux ayant de 8 à 10 atomes de carbone, par exemple le naphtalène, 20 l'indène ou le benzocyclobutène ainsi que les systèmes correspondants partiellement ou totalement hydrogénés sur un noyau, tels que les dihydronaphtalènes, le tétrahydro-naphtalène, l'indane ou le benzocyclobutane. Parmi les systèmes cycliques partiellement hydrogénés, les meil-25 leurs sont ceux qui comportent un noyau aromatique condensé

à un noyau cycloaliphatique saturé,

La liaison du système cyclique au groupe carbonyle voisin peut se faire par une position quelconque du système cyclique ; en particulier, dans le cas de systèmes partiellement hydrogénés ; le groupe carbonyle peut être relié soit à la partie hydrogénée du système cyclique, soit, el^ela est préférable, à sa partie aromatique. Cette liaison peut aussi être réalisée par l'intermédiaire d'un groupe alkylène, O-alkylène ou S-alkylène inférieurs, comme -CH2-CH2-CHg,

-ch(ch3)-ch2-, -ch2-ch(ch3)-,-gh2-ch2-, -ch(ch5)-, -o-ch2-ch2-ch2-, -o-ch(ch5)-ch2-, -o-ch2-ch(ch3)-,

-0-CH2-CH2-, -0-CH(CH5)-, -S-CH2-, -S-CH2-CH2-, de préférence -CH2- ou -0-CH2-, ou au moyen d'un groupe -CH=CH-.

lement occuper une position quelconque sur le système cyclique X. L'un d'eux se trouvera de préférence en position ortho par rapport au groupe carbonyle.

on mentionnera : -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-,

-ch2-ch2-ch2-, -ch(ch5)-ch2-, -ch2-ch(ch3)-,-c(ch3)2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch(ch5)-ch2-ch2-, -ch2-ch(ch5)-ch-2-, -ch2-c(ch3)2-, ch(c2h5)-, -c(ch5)(c2h5)-.

nera, par exemple, les_groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle et tertio-butyle, ainsi que les groupes alcoxy correspondants, le fluor, le chlore, le brome et l'iode, l'halogène préféré étant le chlore.

Le reste phénylène explicité dans la formule est de préférence dépourvu de substituants, mais

Les substituants Z et Z1 peuvent éga-

Comme exemples de groupes formant pont Y

Comme substituants Z ou Z' on mention-

- ? -

peut aussi en porter un ou plusieurs pris parmi les halogènes, les groupes alkyles inférieurs et les groupes alcoxy inférieurs. Il peut porter les parties restantes de la molécule en position ortho, méta ou para, cette dernière étant la préférée.

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de ces nouvelles benzène-sulfonylurées, procédé selon lequel a) on fait réagir des isocyanates de benzène-sulfonyles, des esters d'acides be'nzène-sulfonyl-carbamiques des esters d'acides benzène-suifonyl-thiocarbamiques, des halogénures d'acidesbenzène-sulfonyl-carbamiques ou des benzène-sulfonylurées portant le groupe ZZ'-X-CO-NR-Y-,

•j avec des aminés portant 1e. substituant R ou leurs sels (si l'on utilise des isocyanates de benzène-suifonyles dans lesquels Z est un groupe hydroxyle celui-ci est protégé par benzylation ou estérification), ou-

• b) on fait réagir des .benzène-suifonamides répondant à la formule

'ZZ'-X-C0-NR-Y-phénylène-S02-NH2 ou leurs sels, avec des isocyanates, des esters d'acides carbamiques, des esters d'acides thiocarbamiques, des'

halogénures d'acides carbamiques ou des urées portant le 1

substituant R ,

c) on fait réagir des halogénures de benzène-suif onyles convenablement substitués, avec des urées, des éthers d'iso-urées, des éthers d'isothio-urées ou i

des acides parabaniques portant le substituant R. et on hydrolyse les éthers de benzène-suifonyl-iso-urées ou de/

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benzène-suifonyl-isothio-urées ou les acides benzène-

suif onyl -parabaniques obtenus de cette façon ou d'une autre, d) dans des benzène-suifonyl-thio-urées convenablement substituées on remplace l'atome de soufre par un 5 atome d'oxygène»;

e) on oxyde des benzène-suifinyl-urées ou des benzène-suifényl-urées correspondantes,

f) dans des benzène-suifonyl-urées répondant à la formule

10 HN-I-phénylène-S02-NH-C0-NH-R1

R

on introduit le reste ZZ'-X-CO- par acylation en un ou 'plusieurs stades,

g) dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule donnée tout au début de cette description et dans

15 laquelle Z désigne un groupe hydroxy protégé par estérifi-

cation ou éthérification, on libère ce groupe par hydrogénation catalytique ou hydrolyse,

et on traite, le cas échéant, les produits obtenus avec des agents alcalins.

20 Au lieu des isocyanates de benzène-sulfonyles on peut également utiliser des produits de réaction d'isocyanates de benzène-suifonyle avec des amides d'acides, comme le caprolactame ou le butyrolactame, ou avec des aminés faiblement basiques- telles que des carbazoles.

25 Les esters d'acides benzène-suifonyl-carbamiques ou thiocarbamiques peuvent porter, dans la composante alcoolique, un reste alkyle à bas poids moléculaire ou un reste phényle. Il en est de même pour les esters d'acides carbamiques ou monothiocarbamiques correspondants-portant

30 le substituant R*''

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Comme halogénures d'acides carbamiques on utilise en premier lieu les chlorures.

Les benzène-sulfonyl-urées utilisées comme matières de départ pour le procédé de l'invention peuvent être dépourvues de substituants sur le côté de la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle ou en porter un ou deux choisis parmi les restes alkyles et les restes aryles. Au lieu de benzène-suifonyl-urées substituées de cette manière on peut aussi utiliser des N-benzène-sulfonyl-N'-acyl-urées correspondantes ou encore des bis-(benzène-sulfony])-urées (dans ce cas acyle désigne un groupe acyle aliphatique ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe benzoyle). On peut traiter, par exemple, de telles bis-(benzène-sulfonyl)-urées ou N-benzène-sulfonyl-N'-acyl-urées avec

1

des aminés R NHg et chauffer les sels obtenus à des températures élevées, en particulier à des températures supérieures à 100°C.

En outre il est possible de partir d'urées répon-

A

dan-t à la formule e -NH-C0-NH2 ou d'urées acylées répondant à la formule E -HH-CO-IïH-acyle, dans laquelle acyle désigne un reste d'acide aromatique ou aliphatique, de préférence à bas poids moléculaire, ou le groupe nitro, ou encore de phényl-urées répondant à la formule E^-NH-CO-NH-CgH^ ou de diphényl-urées répondant à la formule e"1-WH-C0-N(CgH^)2 dans laquelle les restes phényles peuvent être substitués ou être liés entre eux directement ou paï?tin groupe formant pont, par exemple par -CH2~, -NH-, -0- ou -S-, ou d'urées N.N-disubstituées répondant à la formule e'1-NH-C0-NH~e'1 , et faire réagir celles-ci avec des benzène-suifonamides portant le substituant ZZ'-X-CO-NE-Y-

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Le remplacement de l'atome de soufre par un atome d'oxygène dans les benzène-suifonyl-thio-urées substituées de manière 'correspondante peut se faire, par exemple, à l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourds ou aussi par application d'agents d'oxydation tels que le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium ou l'acide nitreux. On peut aussi éliminer le soufre des thio-urées en les traitant par du phosgène ou du pentachlorure de phosphore. Les amidines de l'acide chloroformique ou les carbodiimides obtenus comme produits intermédiaires peuvent être transformés, par des mesures appropriées, par exemple par hydrolyse ou fixation d'eau, en benzène-suifonyl-urées.

Lorsque, pour la préparation des produits de l'invention, on part de composés intermédiaires dont le groupe hydroxyle est benzylé ou estérifié, on peut transformer les produits finals obtenus, par des méthodes classiques, en les benzène-suifonyl-urées cherchées. Par exemple, on peut éliminer les groupes benzyle par hydrogénation catalytique et les groupes ester par hydrolyse acide ou alcaline.

Les formes de réalisation du présent procédé sont en général extrêmement variées en ce qui concerne les conditions réactionnelles, et elles peuvent être adaptées à chaque cas particulier. On peut, par exemple, opérer dans des solvants, à la température ambiante ou à des températures élevées.

Les corps de départ à utiliser comprennent des composés contenant un reste benzénique porteur du substituant ZZ1-X-CO-KR-Y-. La partie ZZ'-X-CO- de ce substituant peut être par exemple l'un des groupes suivants

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S-ch2-co-

c1 s-ch2-co-

ch=ch-c0-

Pour établir l'action hypoglycémiante des nouvelles benzène-suifonyl-urées on administre le corps actif à étudier au lapin à la dose de 10 mg/kg et on mesure la glycémie pendant un temps prolongé par la méthode classique de Hagedorn-Jensen ou au moyen d'un auto-analyseur.

On a trouvé, par exemple, qu'une dose de 10 mg/kg de N-[4-(Y-naphtyl-(1)-carbonylamino-propyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée provoque chez le *lapin au bout de" 3 heures un abaissement de la glycémie de 18 % tandis que la N-(4-méthyl-benzène-suifonyl)~N'-butyl-urée, composé connu, administrée à une dose inférieure à 25 mg/kg, ne provoque aucune diminution de la glycémie chez le lapin.

C'est surtout lorsqu'on diminue la dose que l'on se rend compte de la puissance de l'activité des composés conformes à l'invention. C'est ainsi qu'en administrant la N-[4-(p-naphtyl-(1)-carbonylamino-éthyl)-benzène-suif onyl] -N'-cyclohexyl -urée à la dose de 0,3 mg/kg ou la N-[4-(Y -naphtyl-(1)-carbonyl-amino-propyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée à la dose de 0,08 mg/kg au lapin on observe encore une baisse prononcée de la glycémie.

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La principale application des nouveaux composés est donc la fabrication de médicaments hypoglycémiants administrables par la voie perorale pour le traitement du diabète sucré. Pour cela les nouveaux composés peuvent 5 être utilisés tels quels ou sous forme de leurs sels ou associés à des corps qui conduisent â la formation de sels. On peut, pour cette formation de sels, utiliser par exemple des agents alcalins, comme les hyûroxydes,

i carbonates et bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux. 10 Le médicament en question pourra être présenté sous forme de comprimés contenant en plus des composés actifs conformes à l'invention, des véhicules et excipients usuels, comme le talc, l'amidon, le lactose, l'adragante ou le stéarate de magnésium.

15 Le médicament, par exemple en comprimés ou en poudre avec ou sans les additifs cités, est de préférence convenablement dosé. Le médicament doit être présenté en doses soigneusement adaptées à l'activité de la benzène-sulfonyl-urée utilisée et à l'effet recherché. La dose 20 unitaire est avantageusement comprise entre environ 0,5 et 100 mg, de préférence entre 2 et 10 mg, mais l'on peut également fabriquer des unités à un dosage beaucoup plus élevé ou beaucoup plus faible, qu'il est possible, respectivement, de diviser ou de multiplier avant l'application. 25 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.

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exemple 1 :

N-[4~(naphtyl-(1 )-carbonylamino-méthyl)-benzène- • suif onyl] -N ' -(4-méthyl-cyclohexyl)-urée.

On dissout en agitant 15 g de 4-[naphtyl-(1)-

carbonylamino-méthyl]-benzène-suifonamide (-point de fusion

204°C) dans 130 ml d'acétone et 22 ml de NaOH 2n et, tout en refroidissant à 0-5°C, on ajoute goutte à goutte 6,5 g d'isocyanate de 4-méthylcyclohexyle. L'addition terminée,

on laisse monter' la température lentement et on agite à

la température ambiante pendant 3 heures. On essore à

la trompe, on élimine l'acétone dans un évaporateur rotatif sous pression réduite à la température ambiante et on recristallise le résidu directement dans un mélange de diméthyl-formamide et d'eau. Il a un point de fusion de 225 - 226°C.

On obtient de manière analogue :

à partir du même benzène-suifonamide que ci-dessus,

- la N-[4-(naphtyl-(1)-carbonylaminométhyl)-benzène-suifonyl] Ef'-n-butyl-urée qui, cristallisée dans un mélange d'éthanol et d'eau, fond à 142°C, et

- la lT-[4-(naphtyl-(1 )-c"arbor^ylaminométhyl)-benzène-suif onyl]-N'-cyclohexyl-urée qui, cristallisée dançùne grande quantité d'éthanol ou de diméthyl-formamide, fond à 198°C ;

à partir du 4-[(3-naphtyl-(1 )-carbonylaminoéthyl]-benzène-sulfonamide (point de fusion 207°C)

- la N-[4-((3-naphtyl-(1 )-carbonylamino-éthyl)-benzène-

sulf onyl]-îT'-cyclohexyl-urée qui, cristallisée dans le méthanolj fond à 188°C °i/r\

/<¥,

- 15 -

à partir du 4-[)^-naphtyl-(1)-carbonylamino-propylil-benzène-sulf onamide (point de fusion 144°C)

- la N-[4-()('-naphtyl-(l )-carbonylamino-propyl)-benzène-sulfonyl]-ïr'-cyclohexyl-urée, qui cristallisée dans un

5 mélange d'éthanol et d'eau, fond à 182 - 184°C ;

à partir du 4-[|3-tétraline-(21 )-carbonylamino-éthyl]-benzène-suifonamide (point de fusion 216 - 218°C)

- la N-[4-(j3-tétialine-(21 )-carbonylaîiiino-éthyl)-benzène-

■10 suifonyl3-N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée qui, cristallisée dans un mélange d'éthanol et d'eau, fond à 179 - 180°C, et

- la N-[4-( (3-tétraline-(2 ' )-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-n-butyl-urée qui, cristallisée dans l'éthanol, fond à 180°C ;

15 à partir du 4-[p-indane-(2')-carbonylamino-éthyl]-

benzène-sulfonamide (point de fusion 198°C)

- la N-[4-(p-indane-(2')-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclo-hexyl-urée qui, cristallisée dans l'éthanol, fond à 195 - 196°C,

2o - la N-[4- ((3-indane-(2 ' )-carbonylamino-éthyl)-benzène-

sulfonyl]-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée qui, cristallisée dans le mé'thanol; fond à 190 - 192°C, et

- la N-[4-( (3-indane-(2 ' )-carbonylamino-éthyl)-benzène-

suif onyl]-N-n-butyl-urée qui, cristallisée dans l'éthanol,

25 fond à 170 - 171°C ;

à partir du 4-[(3-indane-(2 ' )-carbonylamino-propyl]-benzène-sulfonamide (point de fusion 170°C)

- la N-[4-((3-indane-(2 ' )-carbonylamino-propyl^benzène-suif onyl] -N' -cyclohexyl -urée qui, cristallisée dans un jO mélange d'éthanol et d'eau, fond à 185 - 184°0V

• la N-[4-(j3-indane-(21)-carbonylamino-propyl)-benzène-sulfonyl]-N1-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée qui, cristallisée dans l'éthanol, fond à 208 - 210°C, et la N-[4-(p-indane-(21)-carbonylamino-propyl)-benzène-suif onyl]-N'-n-butyl -urée, qui cristallisée dans un mélange d'éthanol et d'eau, fond à 157°C ;

à partir du 4-[ -naphtoxy-(1)-acétylamino-propyl]-benzène-sulfonamide (point de fusion 196°C)

la N-[4-(Y -naphtoxy-(l)-acétylamino-propyl)-benzène-

sulf onyl]-ïT'-cyclohexyl-urée qui, cristallisée dans un mélange d'éthanol et d'eau, fond à 141°C;

r. partir du 4-[(3-indane-(1 )-carbonylamino-éthyl]-benzène-sulfonamide (point de fusion 77°C)

la N-[4-((3-indane-(1)-carbonylamino-éthyl)-benzène-

.suifonyl]-F'-cyclo-hexyl-urée qui, cristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau, fond à 159°C;

à partir du 4-[|3-3 ' -hydroxy-tétraline-v,2 ' )-carbon3l-amino-propyl]-benzène-suifonamide (point de fusion 184 - 185°C)

la N-[4-( (3—3 ' -hydroxy-tétraline-(2 ' )-carbonylamino-propyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée qui, cristallisée dans un mélange d'éthanol et d'eau, fond à 162 - 163°C;

à partir du 4-C& -naphtyl-(1)-carbonylamino-butyl]-benzène-sulfonamide (point de fusion 161°C)

la N-[4-( -naphtyl-(1 )-carbonylamino-butyl)-benzène-

suif onyl]-N'-cyclohexyl-urée qui, cristallisée dans un mélange d'éthanol et d'eau, fond à 185°C ■

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à partir du 4-/B-r3-chloronaphtyl-(2 )-carbonyl-amino-éthyl/^-benzène-sulf onamide (point de fusion 224° C)

la !T-^4-(/3-3-chloronaphtyl-(2)-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl-U'-cyclohexyl-urée qui, cristallisée dans un mélange d'éthanol et d'eau, fond à 206° C;

à partir du 4-/2"-3-mêthoxy-naphtyl-(2)-carbonyl-amino-éthyl7-benzène-sulfonamide (point de fusion)

167° C)

la N-/4-(B-3-méthoxy-naphtyl-(2)-carbonylamino-éthyl)-benzène-suifonyl7-ff'-cyclohexyl-urée qui, cristallisée dans un mélange d'éthanol et d'eau, fond à 187° C.

On obtient de manière analogue :

a) à partir du 4-(B-(B-naphtyl-(1)-aerylamiao)-éthyl)-benzènesulfonamide (point de fusion 249° C)

la N-/4-(S- {Snaphty1-(1)-acrylamido^-éthyl)-benzènesuifonjl/-U'-cyclohexyl-urée, point de fusion 198° C (dans un mélange d'éthanol et d'eau),

b) â partir du 4-(fî-<[naphtyl-(1)-propion]-amido^-éthyl)-benzènesuifon-amide (point de fusion 168° C)

la ïï-/4-(S-(|naphtyl-(l)-propionj-amido)-éthyl)-benzènesuifonyl7 -N'-cyclohexyl-urée, point de fusion 188° C (dans de l'éthanol) On peut êgàlemen.t préparer le même composé par hydrogénation de la substance a) dans du méthanol,

c) à partir du 4-(B—(8-chloronaphtylthio-(1)-acétamido)-éthyl)-benzènesulfonamide (point*de fusion 158° 0)

la U_/4-(B-(8-chloronaphtylthio-(1)-acetamido)-éthyl)-benzènesulfonyl7-3ST'-cyclohexyl-urée, point de fusion 144 - 146° C (Dans de l'éthanol),

d) à partir du 4-(B-^3-acétoxynaphtyl-(2)-amido)-éthyl)-benzène-suifonamide (point de fusion 255° C) la

ïï-/4-(B-(3-acétoxynaphtyl-(2)-amido)-éthyl)-benzènesuifonyl7~ N'-cyclohexyl-urêe, point de fusion 210° C (dans un mélange de méthanol et d'es

e) à partir du 4-(B-{6-bromo-2-oxy-naphtyl-(3)-amido)-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 261° G)

la (fî-^6-bromo-2-oxy-naphtyl-(3)-amido)-éthyl)-benzène sulfonylT-IH'-cyelohexyl-urêe, point de fusion 178° C (avec décomposition) (dans un mélange de dimêthylformamide et d'e f) à partir du 4-(fî-<^4-chloro-1-oxy-naphtyl-(2)-amido-) -éthyl)-benzène-suifonamide (point de fusion 204 - 205°C) la JÎ-i(/4,-(iB-^4-chloro-1-oxy-naphtyl-(2)-amido> -éthyl)-benzènesulfonyl7-N'-cyclohexyl-uréet point de fusion 167°C (décomposition) (dans du méthanol/eau),

g) à partir du 4-(8-^4-chloro-1-méthoxy-naphtyl-(2)-amido^-êthyl)-benaène-sulfonamide (point de fusion 237° C) la la I-t/4_(fi-{4-chloro-1 -méthoxy-naphtyl-(2)-amido)-éthyl)-benzènesulfonyl7-N,-cyclohexyl-urée, point de fusion 223°C (dans un mélange de méthanol et d'eau).

EXEMPLE 2 :

N-/T- ( ^-naphtyl- ( 2 ) -carbonylamino-pr opy 1 ) -benztàne-sulfonyl7-W'-cyclohexyl-urée.

On ajoute 5' g de cyclohexylamine, en agitant, à 22 g de N-/4-(y-naphtyl-(2)-carbonylamino-propyl)-benzêne-sulfonyl7-carbamate d'éthyle (point de fusion 263°C) dans 120 ml de toluène. On fait monter la température à 130° C, à la suite de quoi la réaction commence avec séparation de méthanol. Au bout d'environ 30 minutes on refroidit, on essore à la trompe l'urée précipitée et on la recristallise dans l'éthanol. Elle fond à 190° C.

EXEMPLE 3 :

N-/4-(iB-tétraline-(2<)-carbonylamino-êthyl)-benzène-sulf ony^-N ' -cyclohexyl-urée.

On chauffe sur un bain de vapeur d'eaij 2,7 g de l'éther méthylique de la ïï-/4-('fî-tétraline-( 2 ' )-carbonyl-

amino-éthyl)-benzène-suif onyl7-W-cyclohexyl-isourée

(préparé par réaction de la N-/4-(£-tétraline-(2')-carbo-

nylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl7_js-«_cyclohexyl-thio-urée/

- 18 -

avec de l'oxyde de mercure dans du méthanol ; point de ~lrûsïôrT 114- - 115°C avec 30 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 5 minutes. Le précipité qui se solid.ifie lors du refroidissement est recristallisé dans l'éthanol. Le composé obtenu fond à 190°C. Le point de fusion de mélange avec la substance préparée de manière différente (exemple 4) ne montre pas de dépression.

EXEMPLE 4 :

N-[4-(0-tétraline-(2')-carbonylamino-éthyl)-benzène suifonyl]-N'-cyclohexyl-urée.

On dissout 550 g de N-[4-((3-tétraline-(2' )-carbonyl amino-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-cyclohexyl-thio-urée corps qui fond à 137 - 139°C après avoir été recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de réagir pétrole et que l'on prépare en faisant/le 4-[|3-tétraline-(2')-carbonylamino-éthyl]-benzène-sulfonamide avec l'iso-thiocyanate de cyclohexyle en présence de carbonate de potassium, d'acétone et de diméthyl-formamide) dans un excès de lessive de soude 1-n et on ajoute de l'eau oxygénée à 3 %• On chauffe pendant un court laps de temps sur le bain de vapeur, on laisse le mélange se refroidir, on filtre et on acidifie le filtrat. On recristallise la suifonyl-urée précipitée dans l'éthanol. Elle fond à 190°C. EXEMPLE 5 :

N-[4-(^ -naphtyl-(1)-acétylamino-propyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée.

On maintient pendant 7 heures à 100°C un mélange de 16,8 g du sel de sodium du 4-[Y -naphtyl-(l)-acétyl-

amino-propyl]-benzène-suifonamide (point de fusion.du sulfonamide libre 173 - 174-°C) et de 22 g de N.N-bis-

phényl-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée dans 40 ml de diméthyl

formamide. On refroidit, on ajoute de l'eau et on rend la le mélange alcalin avec de/lessive de soude binormale. On extrait la diphénylamine formée par de l'éther, on traite la phase aqueuse avec du charbon et on l'acidifie. On extrait le précipité avec une solution ammoniacale à 1 %, on l'acidifie et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. Le produit obtenu fond à 167 - 168°C. EXEIv'iPLE 6 :

N-[4-((3-indane-(2 ')-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée.

On agite 12 g de N-[4—( (3-indane-(2 ' )-carbonylamino-

i

éthyl)-benzène-sulfonyl]-urée (point de fusion 201 - 202°C), 350 ml de toluène, 2,15 g d'acide acétique glacial et 3,7 g de cyclohexylamine pendant 3 heures à 120°C. On concentre le mélange sous pression réduite, on traite le résidu avec de l'ammoniaque à 1 %, on acidifie l'extrait et on recristallise le produit dans le mé'ths^ol. Il -f-oniLà 195 - 196°0.

EXEMPLE 7 :

ïï-^4- ( y -ixaphtyl- ( 1 )-amido propyl ) -benz ène suif orijl/-N1-cyclohexyl-urée

On mélange bien 10 grammes de sel sodique de

U_4_(y'_naphtyl-( 1 )-amidopropyl)-benzène-suifonamide avec broyé

3,5 grammes de carbonate de potassium/et 10 grammes d'ester éthylique de l'acide cyclohexyl-carbamique (point de fusion 57° C) et en'agitant on chauffe pendant 3 heures à 130°C sur le bain d'huile. Après refroidissement on ajoute de l'eau et on éliminejl ' ester carbamique en excès par extraction à l'éther. On acidifie ensuite la solution aqueuse, on essore à la trompe et on recristallise dans un mélange de méthanol et d'eau. Point de fusion 182°

Claims (1)

1. - 20 -

   RESUME La présente invention comprend notamment : 1°) A titre de produits industriels nouveaux, les benzène-suifonyl-urées répondant à la formule Z

   X-CO-N-Y-phénylène-SOo-NH-CO-NH-R

   / !

   V R

   dans laquelle

   X désigne un radical hydrocarboné aromatique ou un reste hydrocarboné à deux cycles dont l'un est hydrogéné totalement ou partiellement, reste qui peut être lié au groupe carbonyle de droite par l'intermédiaire d'un groupe alkylène, O-alkylène ou S-alkylène inférieurs ou du groupe -CH=CH-,

   Z désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe hydroxy,

   Z' désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

   Y désigne un reste hydrocarboné linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

   R désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phénylalkyle inférieur,

   R désigné

   (a) un groupe alkyle, alcényle ou mercapto-alkyle contenant de 2 à 8 atomes de carbone,

   (b) un groupe alcoxy-alkyle, alkylthio-alkyle ou alkylsuifinylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone dont au moins 2 appartiennent à la partie alkylène de ces groupes,/pL

   (c) irn groupe phénylalkyle inférieur ou un groupe phényl-cyclopropyle,

   (à) un groupe cyclohexylalkyle inférieur, cycloheptyl-méthyl, cycloheptyléthyle ou cyclo-octylméthyle,

   (e) un groupe endo-alkylène-cyclohexyle, endo-alkylène-cyclohexényle, endo-alkylène-cycl'ohexylméthyle ou endo-alkylène-cyclohexénylméthyle dont le pont endo-alkylène contient 1 ou 2 atomes de carbone,

   (f) un groupe alkylcyclohexyle inférieur ou alcoxy-cyclohexyle inférieur,

   (g) un groupe cyclo-alkyle contenant de 5 à 8 atomes de carbone,

   (h.) un groupe cyclohexéhyle ou cyclohexénylméthyle, (i) un noyau hétérocyclique contenant 4 ou 5 atomes de carbone et un atome d'oxygène ou de soufre ainsi que jusqu'à deux doubles liaisons éthyléniques (j) un noyau hétérocyclique contenant 4- ou 5 atomes ' de carbone et un atome d'oxygène ou de soufre ainsi que jusqu'à deux doubles liaisons éthyléniques, n'oyau qui est relié ' à l'atome d'azote par l'intermédiaire d'un pont méthylène,

   ainsi que les sels que forment ces benzène-sulfonyl-urées.

   2°) Les variétés suivantes des benzène-sulfonyl-urées spécifiées sous 1° :

   a) la N-[4~(Y-naphtyl-(1)-carbonylamino-propyl)-benzène-sulfonyl]-ïP-cyclohexyl-urée répondant à la formule oo-mh-ohg-chg-chg-^'^.sog-mh-.co-mh

   - 22 -

   b) la W-[4-(|3-naphtyl(''l)-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée répondant à la formule p0-M-CH2-CH2-^~^S02-NH-G0-KH-^lî^)

   c) la N-[4- (P-indane-(2')-carbonylamino-éthyl)~ benzène-sulfonyl]-N'-butyl-urée répondant à la formule

   ^~-j|^^|-C0-NH-CH2-GH2-^~^-S02-3M-C0-NH-C^Hg(n)

   d) .la N-[4-( |3-indane-(2 ' )-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonylj-ïf'-cyclohexyl-urée répondant à la formule e) la N-[4-(p-indane-(2')-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4-méthyl~cyclohexyl)-urée répondant à la formule

   ^-CO-HH-CHg-CHg-^^SOg-m-CO-im-^TyCH^

   f) la N-[4-((3-tétraline-(2 1 )-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée répondant à la formule a^sN-C0-ÎTH-CH0-0Ho-// H-S0o-NH-C0-NH-/ H \

   7 ^ 2 ^

   - 23 -

   g) la N-[4-(|3-3-iiiéthoxynaphtyl-(2)-carbonylamino éthyl-benzène-suifonyl]-N1-cyclohexyl-urée répondant à- la formule

   >n-co-nh-ch2-ch

   ,^-OCH

   0

   ■s02-nh-c0-nh

   3°)Un procédé de préparation des benzène-sulfonylurées spécifiées sous "l0 et 2°, qui consiste à mettre en oeuvre les méthodes connues généralement appliquées pour la synthèse des composés de ce genre.

   4°) Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 3°, présentant les particularités suivantes :

   a) on fait réagir des isocyanates de benzène-suif onyles , des esters d'acides benzène-suifonyl-carba-miques ou benzène-sulfonyl-thiocarbamiques, des halogénures d'acides benzène-suifonylcarbamiques ou des benzène-sulfonyl-urées portant le substituant ZZ'-X-CO-nr-Y-, avec des aminés portant le substituant E ou éventuellement avec des sels de telles aminés ( si l'on utilise des isocyanates de benzène-sulfonyles dans lesquels Z est un groupe hydroxyle celui-ci est protégé par benzylation ou estéri-fication) ;

   b) on fait réagir des benzène-sulfonamides répondant à la formule

   ZZ'-X-C0-îœ-Y-phénylène-S02-KH2 ou leurs sels, avec des isocyanates, des esters d'acides carbamiques, des esters d'acides thiocarbamiques, des halogénures d'acides carbamiques ou des urées portant le

   - 24 -

   c) on fait réagir des halogénures de benzène-sulfonyles convenablement substitués avec des urées-, des éthers d'iso-urées, des éthers d'isothio-urées ou des acides parabaniques portant le substituant R et on hydrolyse les éthers de benzène-suifonyl-iso-urées ou âe benzène-suifonyl-isothio-urées ou les acides benzène-suif onyl -parabaniques ainsi obtenus ou obtenus d'une autre manière ;

   d) dans des benzène-suifonyl-thio-urées convenablement substituées on remplace l'atome de soufre par un atome d'oxygène ;

   e.) on oxyde des benzène-sulfinyl-urées ou des benzène-sulfényl-urées correspondantes ;

   f) dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule

   HN-Y-phénylène-SOp-NH-CO-ÏÏH-R/|

   f

   R

   on introduit le reste ZZ'-Z-CO- par acylation en une ou plusieurs phases g) dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule donnée sous 1° mais dans laquelle Z désigne un groupe hydroxy protégé par estérification ou éthérif^,-cation on libère ce groupe par hydrogénation catalytique ou hydrolyse ;

   h) on traite les produits obtenus avec des agents alcalins.

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