MC697A1 - Benzène-sulfonyl-urées et leur préparation - Google Patents

Description

735.a oecM 1 -40 M

CAS : Fw 5251 B

BREVET D'INVENTION

Benzène-suifonyl-urées et leur préparation.

Société dite : FARBWERKE ÏÏOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

V0RMA1S MEISTER LIJCIUS & BRIMING

-0-0-0-0-0-0-0-0-0-0-0-0-0-0-

La présente invention a pour objet des benzène-suif onyl-urée s répondant à la formule f—\

-cq-nh-y- ^ V) -so2-nh-co-nh-r1

"or dans laquelle :

R désigne un groupe alkyle à bas poids moléculaire,

de préférence un groupe méthyle, ou un groupe alcényle à bas poids moléculaire, 10 X désigne un groupe acyle à bas poids moléculaire,

un groupe nitro, trifluoro-méthyle, cyano, méthyl-thio, phényle ou benzyle,

Y désigne -CH2CH2-, -OH-CHg-, CH2~CH-

CH-»

5 3

1

R désigne:

a) un groupe alkyle ou alcenyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone,

b) un groupe phényl-alkyle a bas poids moléculaire,

c) un groupe cyclohexyl-alkyle a bas poids moléculaire> un groupe cycloheptyl-méthyle, cycloheptyl-éthyle ou cyclo-oc tyl-méthyle,

d) un groupe endoalkylène-cyclohexyle, endoalkylène-cyclohexényle> endoalkylène-cyclohexyl-*méthyle ou endoalkylène-cyclohexényl-méthyle contenant 1 à 2 atomes de carbone dans le pont endoalkylene,

e) un groupe alkyl-cyclohexyle a bas poids moléculaire ou un groupe alcoxy-cyclohexyle à bas poids moléculaire,

f) un groupe cycloalkyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone,

g) un groupe cyclohexényle ou un groupe cyclohexényl-méthyle.

Le substituant X se trouve en position 4 ou, mieux en position 5 par rapport au groupe carbonamide.

Dans les définitions données ci-dessus et ci-après-} l'expreî sion ".à bas poids moléculaire" appliquée à un groupe alkyle, alcenyle ou acyle veut dire que ce groupe contient de 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.

D'après les définitions données ci-dessus, R peut désigner par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,

butyle, isobutyle, tertio-butyle ou allylej 1

R peut designer par exemple un groupe propyle,

isopropyle, butyle, isobutyle, secondo-butyle, amyle linéaire ou ramifié (pentyle), hexyle ou allyle, ou encore un groupe benzyle, a-phényl-éthyle ou (3-phényl-éthyle. Dans la présente invention on préfère en particulier des composés qui

-3-

1

contiennent, comme groupe R , un reste d'hydrocarbure cycloalipha*-tique, éventuellement porteur de groupes alkyles ou alcoxy. De tels restes sont par exemple les groupes cyclopentyle, cyclo-hexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, méthyl-cyclohexyle, éthyl-5 cyclohexyle, methoxy-cyclohexyle, éthoxy-cyclohexyle, les groupes alkyles ou alcoxy pouvant occuper les positions 2, 3 ou 4 et cela aussi bien avec la configuration cis qu'avec la configuration trans, les groupes cyclohexyl-méthyle, a- ou |3-cyclohexyl-é thyle, endométhylène-cyclohexyle (mieux dénommé bicyclo [_ 2.2.1 _J heptyle) 10 endoéthylène-cyclohexyle (ou bicyclo /_ 2.2.2J octyle), endométhyl-ène-cyclohexényle, endoéthylène-cyclohexényle, endométhylène-cyclohexyl-mé thyl<= endo.é thylène-cyclohexyl-méthyle, endométhylène-cyclohexényl-méthyle oû endoéthylène-cyclohexényl-méthyle.

La présente invention a aussi pour objet un procédé 15 de préparation des benzène-sulfonyl-urées décrites ci-dessus, procédé qui met en oeuvre les méthodes exposées ci-après;

a) on fait réagir des aminés portant le substituant

1

R , ou leurs sels, avec des isocyanates de benzène-suifonyles, des esters d'acides benzène-suifonyl-carbamiques, des esters 20 d'acides benzène-suifonyl-thiolcarbamiques, des halogénures d'acides benzène-sulfonyl-carbamiques, des benzène-sulfonyl-urées, des benzène-sulfonyl-semicarbazides ou des benzène-suif onyl -semicarbazones portant le groupe

25

X

i

/! \\

M— CO-N-Y- en position para,

V=/ !

\ H

OR

b) on fait réagir des sulfonamides de formule X

V^\-C0-NH-Y <y c

30 // ' m -CO-NH-Y\\-S02-NH2

-4—

10

1 5

20

25

ou leurs sels, avec des isocyanates, des esters d'acides carbami-

ques, des esters d'acides thiolcarbamiques, des halogénures d'acide

1

carbamiques ou des urées portant le substituant R ,

c) on hydrolyse des éthers de benzène-sulfonyl-iso-urées, des esters de benzène-suifonyl-iso-urées, des éthers de benzène-suif onyl-iso-thio-urées , des acides benzène-sulfonyl-parabaniques ou des benzène-sulfonyl-amidines d'acides halogéno-formique, tous convenablement substitués,

d) on fait réagir des halogénures de benzène-sulfonyle portant des substituants correspondants avec des urées portant

1

le substituant R ou leurs sels,

e) on fait réagir des hydroxy-urées dont le groupe NI-L^

1

porte le substituant R avec des halogénures d'acides benzène-sulfiniques ou, en présence d'agents de condensation acides, avec des acides benzène-suifiniques portant des substituants correspondants ou leurs sels alcalins,

f) on fixe de l'eau sur des carbodi-imides portant des substituants correspondants,

g) dans des benzène-suifonyl-thio-urées portant des substituants correspondants on remplace l'atome de soufre par un atome d'oxygène,

h) on oxyde des benzène-suifinyl-urées ou des benzène-suif ényl-urées portant des substituants correspondants,

i) on hydrogène des benzène-sulfonyl-urées insaturées correspondantes ,

j) on introduit, le cas échéant, progressivement, le radical

X

\

OR

1 5

-5~

par acylation dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule h2n-y-// nVso2-nh-co-nh-r1

5 k) dans des thio-benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl-

urées ou des thio-benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl-thio-urées portant des substituants correspondants, on remplace l'atome bu les atomes de soufre par un ou plusieurs atomes d'oxygène, l) on saponifie des composés répondant à la formule 10 x ou leurs dérivés de l'acide parabanique ou des composés répondant à la formule

X

- c=n-y -//

o2-nh-c=n-r1 u le symbole U représentant, dans ces deux formules, un groupe 20 alcoxy à bas poids moléculaire, un groupe alkylthio à bas poids moléculaire ou un halogène, lequel est de préférence le chlore, et on traite les produits de réaction, le cas échéant, par des agents alcalins pour les transformer en sels.

Les esters d'acides benzène-suifonyl-carbamiques ou les 25 esters d'acides benzène-suifonyl-thiolcarbamiques mentionnés peuvent porter dans leur composante alcoolique un reste alkyle, un reste aryle ou même un reste hétérocyclique. Ce reste étant éliminé lors de la réaction, sa constitution chimique n'a aucune influence sur le caractère du produit final et peut, de ce fait,

-6—

d'acides carbamiques,thiolcarbamiques correspondants portant le

1

substituant R . Comme halogénures d'acides carbamiques,les chlorures sont particulièrement bien appropriés.

Les benzène-sulfonyl-urées utilisées comme matières de départ peuvent être dépourvues de substituants du côté de la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle, ou elles peuvent en porter un ou, mieux, deux. Ces substituants étant éliminés pendant la réaction avec des aminés, on peut varier leur caractère dans de larges limites. En plus des benzène-sulfonyl-urées porteuses de substituants alkyliques, aryliques, acyliques ow hétérocycliques on peut aussi utiliser des bis-(benzène-sulfonyl)-urées portant, su l'un des atomes d'azote, encore un autre substituant, par exemple un groupe méthyle. On peut traiter par exemple ces bis-(benzène-

sulfonyl)-urées ou des N-benzène-sulfonyl-N'-acyl-urées avec

1

des aminés portant le substituant R et chauffer les sels obtenus a des températures élevées, en particulier à des températures dépassant 100°C.

Il est également possible de partir d'urées répondant à la formule ou d'urées qui portent sur l'atome d'azote libre un ou, mieux,

deux substituants et de les faire réagir avec des benzène-suifona-mides portant le substituant

Comme telles matières de départ conviennent, par exemple, des N-cyclohexyl-urées ou des N-(4-méthyl-eyclohexyl)-urées, les N'-acétyl-urées, N'-nitro-urées, N'-cyclohexyl-urées, N'-(4-méthyl-

R - NH - CO - nh2

X

OR

-7~

cyclohexyl)-urées, N'.N'~diphényl-urées (dans lesquelles les deux restes phényles peuvent aussi porter des substituants ou être reliés l'un à l'autre, soit directement soit par un pont tel que -CH2~i -NH-r r-0ou -S-)., N'-méthyl-N'-phényl et N'.N'-dicy-5 clohexyl-urées correspondantes ainsi que des cyclohexyl-carbamoyl-imidazoles ou cyclohexyl-carbamoyl-triazoles portant le substituant Y.

L'hydrolyse des acides benzène-suifonyl-parabaniques, des

éthers de benzène-sulfonyl-iso-urées, des éthers de benzène-

10 sulfonyl-iso-thio-urées, des esters de benzène-sulfonyl-iso-urées ou dos benzène-suifonyl-amidines d'acides halogéno-formiques,

mentionnés comme substances de départ, s'effectue convenablement en milieu alcalin. Les éthers d'iso-urées et les esters d'iso-

urées peuvent aussi être hydrolyses avec succès en milieu acide.

15 La réaction des halogénures de benzène-suifonyle avec les

1

urées portant le substituant R se fait avantageusement en présenci-d'agents de condensation très basiques, comme les métaux alcalins, les amidures de métaux alcalins ou, de préférence^ les hydrures do métaux alcalins, dans des solvants inertesi J0 La réaction des acides sulfiniques ou des chlorures d'acides suifiniques avec les hydroxy-urées se fait avantageusement dans des solvants inertes. Lorsqu'on choisit les acides sulfiniques ou les sels alcalins de-ceux—ciycomme substances de départ, il faut opérer en présence d'agents de condensation acides, comme par 25 exemple le chlorure de thionyle, les acides polyphosphoriques, l'acide phosphorique anhydre ou l'acide sulfurique.

Le remplacement de l'atome de soufre des thio-urées par un atome d'oxygène dans les benzène-suifonyl-thio-urées portant des substituants correspondants peut se faire par exemple à l'aide

-8-

d'oxydes ou de sels de métaux lourds ou au moyen d'agents d'oxydation, comme le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium ou l'acide nitreux, selon des méthodes connues.

Il est également possible de désulfurer les thio-urées 5 par traitement avec du phosgène ou du pentachlorure de phosphore.

Les amidines ou carbodi-imides de l'acide chloroformique obtenus comme produits intermédiaires peuvent être transformés en benzène-sulfonyl-urées par des mesures appropriées, par exemple par saponification ou par fixation d'eau.

10 L'oxydation des benzène-suifinyl-urées ou des benzène-

suif ényl-urées peut être effectuée dans des solvants inertes avec des agents d'oxydation connus, par exemple avec le permanganate de potassium.

Les benzène-sulfonyl-urées porteuses de substituants 15 correspondants et contenant dans leur molécule une liaison non saturée, par exemple

X

20

\V c o-nh-chwch- V s02-nh-c0-nh-r1

or

-// ^

.co-nh-chg-ch^// \vso2-nh-co-nh

2^ peuvent être converties en benzène-sulfonyl-urées conformes

à l'invention par hydrogénation, par exemple avec de l'hydrogène moléculaire en présence d'un catalyseur d'hydrogénation connu.

L'acylation d!amino-alkyl-benzène-sulfonyl-urées peut s'effectuer soit en une étape, par exemple par réaction 30 avec des halogénures d'acides benzoïques portant des substituants

correspondants, soit également en plusieurs étapes.

Le remplacement des atomes de soufre dans des thio-benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées ou des thio-benzamido-allcyl-benzène-sulf onyl-thio-urées, porteuses de substituants correspondants, par des atomes d'oxygène peut se f aire,- par exemple, à l'aide d'agents d'oxydation, comme par exemple le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium et d'autres composés peroxydiques.

Au lieu des thio-benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées on peut aussi- désulfurer en benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées des éthers ou des esters de thio-benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl- ' isothio-urées ou de thio-benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl-iso-urées, des acides thio-benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl-parabanique ou des thio-benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl-amidines d'acides halogéno-formiques, par traitement avec des agents d'oxydation dans un milieu acide ou alcalin avec libération hydrolytique simultanée du groupement de sulfonyl-urée.•

Au lieu des thio-benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl-thio-urées il est également possible de convertir en benzamido-alkyl-benzène-sulf onyl-urées des composés répondant à la formule dans laquelle U a la signification indiquée ci-dessus, par traitement avec des agents d'oxydation dans un milieu acide ou al câlin avec désulfuration et hydrolyse simultanées. ■

nn général, on peut varier largement les modes d'exécution du procédé de l'invention en ce qui concerne les conditions réactionnelles et on peut les adapter a chaque cas particulier.

OR

-10-

Par exemple, on peut réaliser les réactions en l'absence ou en présence de solvants, à la température ambiante ou à température élevée.

Suivant le caractère des matières de départ, il peut 5 arriver, dans des cas particuliers, que l'un ou l'autre des procédés décrits ne fournisse la benzène-suifonyl-urée désirée qu'avec de faibles rendements ou même qu'il ne convienne pas du tout pour sa synthèse. Dans ces cas, relativement rares, l'expert n'aura aucune difficulté à trouver une méthode, paimi les autres qui ont été 10 décrites, permettant de faire la synthèse du produit désiré.

Comme matière de départ, on utilise des composés qui contiennent un reste benzénique portant le groupe

X

s// \\

CONH-Y

15 OR

comme substituant. A titre d'exemple pour la partie acylique de formule

X

Wco-

20 OR

on donnera la liste suivante qui n'est nullement exhaustive:

"HOO

-00

"HO"

W //

SH^00

"00

'HOS

c

HOO

-00

HOS

C 7 H 00

£

HO'

-00

NO

(U)6H*OQ

-00

QH300

'£0 -00

■dO

'HOO

V

Ae

-oo—\^ //d0

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HOO -00

"ON

(u)AHeOO,

QH300.

eHOSHO^HO^H°C

-00 -\\ //

£HOSHOOO

-00-

\\ /)

-°oA //

CH03H000

\

'HOOO

^H0=H0-3]

HOOO

'HOO

-00'

'HOOO

eH000

u-

-12-

On prépare les corps de départ selon des méthodes généralement connues. C'est ainsi que les benzène-suifonamides qui portent sur leur noyau benzénique le radical

X

peuvent être obtenus par réaction des composés benzéniques correspondants avec l'acide chlorosulfonique et ensuite avec l'ammoniac 10 ou par acylation des composés aminés répondant à la formule avec des chlorures d'acides correspondants. Les benzène-suifonyl-15 uréthanes et les benzène-sulfonyl-urées, quant à eux, peuvent être obtenus par exemple a partir de benzène-sulfonamides et d'esters alkyliques d'acides halo^géno formiques ou de cyanate de potassi um (KOCN).

Pour établir l'action hypoglycémiante des benzène-sulfonyl-20 urées décrites ci-dessus, on administre ces corps à la dose de 10 mg/kg à des lapins, par la voie orale, et on mesure la glycémie pendant un temps assez long, par la méthode classique de Hagedorn et Jensen ou au moyen d'un auto-analyseur.

C'est ainsi, par exemple, qu'une dose de 10 mg/kg de N-[4-(f3-^2-méthoxy-4-trifluorométhyl-benzamidq>— éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée provoque au bout de 3 heures, un abaissement de la glycémie de 16 %, qui, au bout de 24 heures, s'élève même à 25 % et ne retombe à zéro qu'au bout de 48 heures.

De même, on a trouvé qu'une dose de 10 mg de N-[4-((3-<C2-éthoxy~5 -acétyl-benzamido^ -éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée provoque, au bout de 3 heures, un abaissement de la glycémie de 32 %, qui, au bout de 24 heures, s'élève encore à 21 %, tandis que la N-[4-méthyl-benzène-sulfonylj-N'-butyl-urée connue, administrée au lapin à une dose inférieure à 25 mg/kg, ne provoque plus de diminution de la glycémie.

La puissante activité des benzène-sulfonyl-urées décrites se manifeste avec une netteté particulière lorsqu'on diminue la dose. Lorsqu'on administre la N-[4-[3-^2-méthoxy-5-acétyl-benzamido>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)~urée à la dose de 0,2 mg/kg, la N-[4-((3^-méthoxy-4-trif luor ométhyl-benzamidc^-é thyl)-benz ène-sulf onyl]-N'-cyclohexyl-urée à la dose de 0,1 mg/kg et la N-[4-( méthoxy-4-trifluorométhyl-benzamido^ -éthyl)-benzène-suifonyl3-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée à la dose de 0,08 mg/kg au lapin, on observe encore une baisse prononcée de la glycémie.

Les benzène-sulfonyl-urées décrites sont destinées, de préférence, à servir à la fabrication de préparations hypoglycémiantes administrables par la voie buccale, pour le traitement du diabète sucré. On peut les donner telles quelles ou sous forme de leurs sels ou en présence de substances capables d'engendrer des sels. Pour la formation de

-1 4-

sels, on utilisera, par exemple, des agents alcalins, comme les hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux.

Comme préparations médicinales, on préférer 5 des comprimés contenant, à côté des produits de la présente invention, les adjuvants et excipients usuels, comme par exemple le talc, l'amidon, le lactose, la gomme adragante ou le stéarate de magnésium.

Une préparation, par exemple un comprimé ou 10 une poudre, contenant les benzène-sulfonyl-urées décrites comme matières actives, avec ou sans les additifs mentionnés, sera, de préférence, présentée sous une forme convenablement dosée, adaptée à l'efficacité de la benzène-suifonyl-urée utilisée et à l'effet désiré. La dose sera, par exemple, 15 d'environ 0,5 à 100 mg par unité de prise, de préférence de 2 à 10 mg ; elle pourra cependant être plus forte ou plus faible, et alors on pourra la diviser ou la multiplier avant 1'administration.

Les exemples qui suivent illustrent la 20 présente invention, sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 :

N-[4-((3-<^2-éthoxy-5--acétyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans)

On dissout 8 g de 4-(j3-<(éthoxy-5-acétyl-25 benzamidojy-éthyl)-benzène-suifonamide (point de fusion : 197-198°C, obtenu à partir de l'acide 2-éthoxy-5-acétyl-benzoïque et du 4-((3-amino-éthyl)-benzène-sulfonamide) dans 10,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium binormale et 40 ml d'acétone, et on ajoute goutte à goutte à cette solution, à 0-5°C, 30 tout en agitant, 3,1 g d'isocyanate de 4-méthyl-cyclohexyle (trans). On continue à agiter pendant encore 3 heures à la

température ambiante, on dilue le tout avec de l'eau et du méthanol, on sépare par filtration les éléments non dissous et on acidifie le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique dilué. La N-^/ 4-((3- <^2-éthoxy-5-acétyl-benzamido^> -éthyl)-benzène-suif onyl_7"-N'-(4-méthyl-cycloh"5xyl)-urée (trans) que l'on obtient sous forme cristalline fond, après recristallisation dans du méthanol, à 1 62-1 64° C.

En opérant de même on obtient la N-/ 4— ((3 —■(2-éthoxy~5-acétyl-benz ami doJ> -éthyl)-benzène-suifonyl_/-N'-cyclohexyl-urée, fondant à 161 - 162°C (cristallisation effectuée dans du méthanol) De manière analogue, on obtient:

à partir du 4-(j3-(2-méthoxy~5-propionyl-benzamidoJ>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 203 - 205°C) :

la N-^ 4-(p-<[2-méthoxy-5-propionyl-benzamido)>-éthyl)-benzène-sulfonyl__/-N'-cyclohexyl-urée fondant à 1 36 - 1 38°C (recristallisée dans du méthanol) et la N-^ 4-(|3-^2-méthoxy-5-propionyl-benzamido)-éthyl)-benzène-sulfonyl_/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans)

fondant à 137 - 1 39°C ( recristallisée dans du méthanol);'

à partir de 4-((3~^2-allyloxy-5-acétyl-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 169 - 171°C):

la N-/~4-(|3~^2-allyloxy-5-acétyl-benzamidg>-éthyl)- benzène-sulfonyl_/-N'-cyclohexyl-urée fondant à 1 54 - 1 55°C (recristallisée dans du méthanol) et

-1 6~

la N-/^"4-(p-^2-allyloxy-5-acétylbenzamick>)-éthyl)-benz-ène-sulfonyl_/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 143 - 1 45°C (recristallisée dans du méthanol);

à partir du 4-(j3-^2-méthoxy-4-trifluorométhyl-benzamido^>-éthyl)-5 benzène-sulfonamide (point de fusion 172 - 174°C) :

la N-21 4-(p-^'2-méthoxy-4-trifluorométhyl-benzamido),-éthyl)-benzène-sulfonyl_/-N'-cyclohexyl-urée fondant à 182- 183°C (recristallisée dans du méthanol) et la N-/_ 4-((3-^2-méthoxy-4-trifluorométhyl-benzamido/'-éthyl)-

10 benzène-sulfonyl/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 191- 193°C ( recristallisée dans du méthanol);

à partir du 4-((3~<^-méthoxy-5-phényl~benzamido^~éthyl^benzène-sulfonamide (point de fusion 213- 214°C):

la N—/_ 4~((3-^2-méthoxy-5-phényl-benzamido)>-éthyl)~benzènei-15 sulfonyl_/~N'-cyclohexyl-urée fondant à 194-195°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide),

la N-j/ 4-([3-^-méthoxy-5-phényl-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_y-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 189 - 190°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de 20 diméthyl-formamide) et la N-/_ 4-(p-<^2-méthoxy-5-phényl-benzamido_)>-éthyl)-benzène-sulfonyl__/-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 183-184°C (recristallisée dans du méthanol);

à partir du 4'(|B-^-méthoxy-5-benzyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-

-1 7-

sulfonamide (point de fusion 158-160°C):

la N-/_ 4-((3-^2-méthoxy-5~benzyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_>/-N,-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 150-151 °C (recristallisée dans du méthanol);

5 a partir du 4-(p-^2-méthoxy-4-nitro-benzamido^-éthy^-benzène-

sulfonamide (point de fusion 207-209°C):

la N-/ 4-((3-^2-méthoxy-4-nitro-benzamido/)>-éthyl)-benzène-suif onyl__7"-N '-cyclohexyl-urée fondant a 196-198°C (recristallisé dans du méthanol),

10 la N-^ 4-((3-^2-méthoxy-4-nitro-benzamido]>-éthyl)-benzène-

sulfonyl__/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 197 - 198°C (recristallisée dans du méthanol) et la N-/_ 4-(p-^2-méthoxy-4-nitro-benzamidcy>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7 -N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant a 15 201- 202°C (recristallisée dans un mélange denéthanol et de diméthyl-formamide);

a partir du 4-.((3-^2-éthoxy-4-nitro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 213°C):

la N-/ 4-(p-!!(2-éthoxy-4~nitro-benzamidov>~éthyl)-benzène-20 suifonyl__/-N'-cyclohexyl-urée fondant à 174-176°C (recristallisé. dans du méthanol) et la N-/ 4-(p-^2-éthoxy-4-nitro-benzamide^-éthyl)- benzène-sulfonyl_y-Nl-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 195- 197°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de 25 diméthyl-formamide);

-1 8-

à partir du 4-(p-(2-méthoxy-5-nitro-benzamido)>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 174- 176°C):

la N-/_ 4-(|3-<^2-méthoxy-5-nitro-benzamidc£>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7"-N1 -cyclohexyl-urée fondant à 1 46-1 48°C (recristallisée 5 dans du méthanol) et la N-/_ 4-((3«^2-mé thoxy-5-nitro-benzamidoy-éthyl ^benzène-suif onyl_7"-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 163- 164°C (recristallisée dans du méthanol);

à partir du 4-(|3-<^2-éthoxy-4-trifluorométhyl-benzamido^>—éthyl)-10 benzène-sulfonamide (point de fusion 228-229°C);

la N-/_ 4-(|3-<(2-éthoxy-4-trifluorométhyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl__/-N '-(p-phénylé thyl )-urée fondant à 1 48-1 49°C (recristallisée dans du méthanol),

la N-/ 4-(p-<^2-éthoxy-4-trifluorométhyl-benzamido)>-éthyl)-15 benzène-suifonyl_/-Nl-cyclohexylméthyl-urée fondant à 1 94 - 195°C (recristallisée dans du méthanol),

la N-/~"4-((3~(2-éthoxy~4-trifluorométhyl-benzamido)>-éthyl )-benzène-sulfonyl^-N'-cyclopentyl-urée fondant à 143- 1 44°C (recristallisée dans du méthanol),

20 la N-/. 4-(p-^2-éthoxy-4-trifluorométhyl-benzamidc)>~éthyl)-

benzène-sulfonyl_/-N'-(4-isopropoxy~cyclohexyl)-urée fondant à 184-185°C (recristallisée dans du méthanol)-,

la N-/ 4-((3-<^2-éthoxy-4-trifluorométhyl-benzamido^-éthyl)-benzène-sulfonyl'-n-hexyl-urée fondant à 1 73-1 74°C(recristalli-25 sée dans du méthanol) et la N-^/ 4-((3-^2-éthoxy-4-trifluorométhyl-benzamidç)>-éthyl)-benzène-sulfonyl__/-N'-cycloheptyl-urée fondant à 1 62-1 64°C (recristallisée dans du méthanol);

-1 9-

a partir du 4-((3-^2-méthoxy-5-trifluorométhyl-benzamido)>~éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 198°C):

la 4-(|3~ <|2-méthoxy-5-trif luoromé thyl-benzamido^-é thyl)-benzène-§ulfonylJ7-N'--cyclohexyl--urée fondant à 106°C en se décom-^ posant (recristallisée dans du méthanol),

la N-/-4-((3-<^2-méthoxy-5-trifluorométhyl-benzamido^éthyl)-benzène-sulfonyl_7'-NI-butyl-urée fondant à 123- 125°C (recristallisée dans du méthanol),

la N-/ 4-(|3-^2-méthoxy-5-trif luoromé thyl-benzamido^-éthyl)-10 benzène-sulfonyl__/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant a 168-170°C (recristallisée dans du méthanol) et la N-/_ 4-((3-^2-méthoxy-5-trifluorométhyl-benzamido^--éthyl)-benzène-sulfonyl__/-N'-cycloheptyl-urée fondant à 104-106°C (recristallisée dans du méthanol);

15 à partir du 4-(f?~(2-é thoxy-5-trif luoromé thyl-benzamido^-é thyl)~ benzène-sulfonamide (point de fusion 200°C):

la N-/_ 4-(p-^2-éthoxy-5-trifluorométhyl-benzamido^-éthyl)-benzène-sulfonyl_/-N'-cyclohexyl-urée fondant a 1 40-142°C (recristallisée dans du méthanol) et 20 la N-^ 4-(p-^2-éthoxy-5-trif luoromé thyl-benzamido^>-é thyl )-

benzène-sulfonyl__/ -N'-(4-méthyl-cyclohexyl)~urée (trans)

fondant à 170- 171°C (recristallisée dans du méthanol);

à partir du 4-((3-^2-éthoxy-5-nitro-benzamido^ -éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 178-180°C): 25 la N-/~4-({3-<2-éthoxy-5-nitro-henzamido"),-é thyl ^benzène-sul fonyl __/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 1 69-1 70°C (recristallisée dans du méthanol);

-20-

à partir du 4-(|3-<s2-éthoxy-5-<-nitro~ben2amido)>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 178 - 180°C):

la N~/_ 4-(|3-<^ 2-éthoxy~5-nitro-benzamido")>~éthyl)-benzène-sulfonylJT-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant a 5 1 69-1 70°C ( recristallisée dans du méthanol);

à partir du 4-(|3-^2-éthoxy~4-trifluorométhyl-benzamido).-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 228-229°C):

la N-/~4-(|3-£-é thoxy-4-trif luoromé thyl-benz amido\.-é thyl ) -benzène-sulfonyl_/-N'-cyclohexyl-urée fondant à 172-174°C 10 ( recristallisée dans du méthanol),

la 4-(|3-(2-éthoxy-4-trifluorométhyl-benzamido^-éthyl)-

benzène-sulfonyl__/-N '-butyl-urée fondant à 151 - 153°C (recristallisée dans du méthanol),

la 4-(p-^2-éthoxy-4-trifluorométhyl-benzamido^>-éthyl)-

15 benzène-sulfonyl__/-N!-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée -(trans) fondar à 1 85-1 86°C,

a partir du 4-»((3-<^2-n-propoxy-5-acétyl-benzamido<)>-éthyl)-benzène-suifonamide (point de fusion 201-202°C):

la N-/- 4-(p~<^-n-propoxy-5-acé tyl-benz ami do )>-é thyl)-benzène 20 suifonyl_J7-Nf-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 121 - 123°C (recristallisée dans du méthanol);

à partir du 4-(p-<è-n-butoxy-5-acétyl-benzamido>-éthyl)-benzènë sulfonamide (point de fusion 187-180°C):

la N-/"4"0-<2-n -bu toxy-5-ac étyl-benz ami do^é thyl)-benz ène-25 sulfonyl_/~N'-cyclohexyl-urée fondant à 1 69-170°C

-21 -

EXEMPLE 2 :

N-^ 4- (|3 -^2-méthoxy-5-acétyl-benz amido^)-é thyl )-benzène-sulfonyl-N (4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans).

On met en suspension 8,7 g de N-/74~(P~<^-rc®thoxy-5-5 acétyl-benzamido^-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-carbamate de méthyle

(corps fondant à 1 90 - 192°C, obtenu a partir du 4-((3~<^2-méthoxy-5 acétyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide, fondant lui-même a 206-208°C, par réaction avec l'ester méthylique de l'acide chloro-formique) dans 100 ml de dioxanne et on chauffe la suspension, 10 après addition de' 2,3 g de (4-méthyl-cyclohexyl)~amine (trans),

pendant 90 minutes a 110°C; en même temps le méthanol qui s'est formé pendant la réaction est chassé par distillation. Par additior d'une petite quantité d'eau au mélange réactionnel refroidi, on obtient la suifonyl-urée mentionnée sous forme cristalline. Après 15 recristallisation dans du méthanol son point de fusion est de 1 55 - 1 57°C .

De manière analogue, on obtient :

la N-/ 4-(|3-<(^2-méthoxy-5-acétyl-benzamidoi)>-éthyl)-benzène-sulfonyl-cyclohexyl-urée fondant à 162-163°C (recristallisée 20 dans du méthanol),

la N-/ 4-((3-<2~méthoxy-5-acétyl~benzamido^>~éthyl)-benzène-sulfonyl__/-N'-butyl-urée fondant à 1 58-1 60°C (recristallisée dans du méthanol) et la N-/ 4-(|3-<^-méthoxy-5-acétyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-25 sulfonyl__/-N'-isobutyl-urée fondant a 1 60 - 162°C (recristallisée dans du méthanol);

à partir du N-/_ 4-(p-^2-méthoxy-4-trifluorométhyl-benzamido^>-éthyl benzène-sulfonyl^-carbamate de méthyle (point de fusion 1 90-192°C

-22-

la N-/74 -(P_^2-méthoxy-4-trifluorométhyl-benzamido^ -éthyl benzène-sulfonyl-N '-butyl-urée fondant à 1 59-1 61 °C (recristallisée dans du méthanol),

la N-/_ 4-(p-^-méthoxy-4-trifluorométhyl-benzamido^> -éthyl benzène-sulfonyl>__/-N,-(4-méthoxy-cyclohexyl)-urée fondant à 170-172°C (recristallisée dans du méthanol),

la 4-(p-^2-méthoxy-4-trifluorométhyl-benzamido^-éthyl)

benzène-sulfonyl_/-N '-n-hexyl-urée fondant à 1 47 - 1 48°C (recristallisée dans du méthanol),

la 4- ( (3 -<(2-mé thoxy-4-tri f luoromé thyl -benz ami do^>-é thyl )

benzène-sulfonyl_/-N'-(3-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant a 158- 160°C (recristallisée dans du méthanol) et la N-/_ 4-(p-(^2-méthoxy-4-trifluorométhyl-benzamido^-éthyl) benzène-suifonyl_7-N'-(2,5-endométhylène-cyclohexyl)-urée fondant à 146 - 148°C ( recristallisée dans du méthanol).

EXEMPLE 3 :

N-/~~4-((3-<£-méthoxy-5-acétyl-benzamido)>-é thyl) -benzène-sulfonyl J-N ' -((3-phényl-é thyl ) -uré e >

a) On dissout 2,7 g de N-/~"4-((3-<^2-méthoxy~-5-acétyl-benzamido^-é thyl)-benzène-suifonyl_7-N1-((B-phényl-é thyl-) thio-urée dans un mélange de 1 50 ml de méthanol et 40 ml de diméthyl-formamide. On ajoute 1,08 g d'oxyde mercurique et on agite le tout en le chauffant à 60°C pendant 90 minutes.Après avoir séparé par filtration le sulfure de mercure qui s'est formé,on ajoute de 1'eau.

On obtient un précipité d'éther méthylique de N-/ 4-(p-<(2-méthoxy-5-acé tyl-benzamido> -é thyl )-benz ène-sulf onyl __/ -N ' -(j3-(phényl-éthyl)-iso-urée a l'état résineux.

b) On dissout la résine obtenue sous a) dans un peu de dioxanne.

-23-

On ajoute de la solution d'hydroxyde de sodium binoimale et on chauffe la solution pendant 25 minutes sur un bain de vapeur. Après refroidissement, on dilue avec de l'eau et on acidifie le tout. On obtient un précipité cristallin de N-/ 4-((3-5 & -mé thoxy-5-acé tyl-benz ami dcT)—éthyl ) -benz ène-sulf onyl_/ -N '-

(|3-phényl-éthyl)-urée qui fond à 1 44-1 46°C après recristallisati< dans du méthanol.

EXEMPLE 4 :

N-/ 4-(p-^2-mé thoxy-5-acétyl^> -benzamido-éthyl )-benzène-sulfonyl_ 10 N'-(|3-phényl-éthyl)-urée.

Dans 250 ml d'acétone on met en suspension 6,5 g de N-/~4-(|3-(2.-méthoxy-5-acétyï>-benzamido-éthyl ) -benzène-sulfonyl__, N'-((3-phényl-éthyl)-thio- urée, corps que l'on prépare par ébull: tion du suifonamide avec 11isothiocyanate de phényléthyle dans 15 l'acétone en présence de carbonate de potassium et qui, recris ta."

lisé dans le méthanol dilué, fond à 1 95 - 1 97°C en se décomposan' On dissout 2,07 g de ni tri te de sodium dans un peu d'eau et on ajoute cette solution. On ajoute ensuite goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant avec de 1 a glace, 20 ml d'acide 20 acétique 5 fois normal et on continue a agiter pendant 2 heures et demie à la température ambiante. Après filtration et distillation de l'acétone, on dissout le reste dans de l'ammoniaque dilue on filtre sur charbon et on acidifie le filtrat. On obtient un précipité d'abord résineux de N-/~4~(|3-<<2-méthoxy-5-acé tyl_^> -25 be nz ami do-é thyl)-benz ène-sulf onyl__/~N ' -(j3-phényl-é thyl ) -urée que l'on cristallise dans du méthanol. La substance ainsi purifie fond a 1 44 - 146°C.

EXEIvIPLE 5 :

N-^/ 4— (@ -<^2-é thoxy-5-acé tyl-benz ami do)>—é thyl) -benz ène-sulfonyl__/ -30 N'-cyclohexyl-urée.

-24-

benzamido/*-éthyl)-benzène-sulfonamide et 4,4 g de l'ester phénylique de l'acide N-cyclohexyl-carbamique dans 100 ml de diméthyl-formamide.

On chauffe la solution pendant 45 minutes a 110°C, on 5 ajoute au mélange réactionnel, après refroidissement, de l'ammoniaque aqueuse a 0,5 %, on filtre, et on acidifie le filtrat. On essore à la trompe le précipité et on le recristallise dans du méthanol. La N-/ 4-({3-<£-éthoxy-5-acétyl-benzamido)>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7"-N1 -cyclohexyl-urée obtenue fond a 161-162°C. 3 Q EXE MPLE 6 :

N-/_ 4-(|3-<^2-méthoxy-5-propionyl-benzamido^-éthyl)-benzène-sulfonyl _/-N'-cyclohexyl-urée.

On chauffe à 110°C pendant 45 minutes 4,1 g du dérivé sodique du 4- (6 -<^-méthoxy-5-propionyl-benzamido)>-é thyl ) -benzène-15 sulfonamide avec 5,9 g de N.N-diphényl-N'-cyclohexyl-urée dans 100 ml de diméthyl-formamide. Après refroidissement on traite le tout avec de l'ammoniaque a environ 0,5 %, on filtre et on acidifie le filtrat. On dissout et reprécipite le précipité obtenu encore une fois dans de l'ammoniaque a 0,5 % et on le 20 recristallise ensuite dans du méthanol. La N-/_ 4-(|S-^-méthoxy-

5-propionyl-benz amido^-éthyl)-benzène-sulfonylJ-N'-cyclohexyl-uré fond à 136 - 138°C.

Claims (1)

1. - 25 -

   RESUME

   La présente invention comprend notamment .

   1°) A titre de produits industriels nouveaux, les benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule

   X

   V/_C0-m-Y-/;^-S02-ffiî-C0-NH-R'1

   OR

   dans laquelle :

   R désigne un groupe alkyle à bas poids moléculaire,

   de préférence un groupe méthyle, ou un groupe alcé-nyle à bas poids moléculaire,

   X désigne un groupe acyle à bas poids moléculaire,

   un groupe nitro, trifluoro-méthyle, cyano, méthyl-thio, phényle ou benzyle,

   Y désigne -CH2CH2-, -CH-CHg-, CH2-CH-

   <1

   R dé signe

   CHX CH

   5 3

   a) un groupe alkyle ou alcényle contenant chacun de 3 a 6 atomes de carbone,

   b) un groupe phényl --alkyle à bas poids moléculaire,

   c) un groupe cyclohe :yl-alkyle, à bas poids moléculaire, un groupe cycloheptyl-méthyle, cyclo-heptyl -éthyle ou cyclo-octyl--méthyle,

   d) un groupe endoalkylène-cyclohexyle, endo-alkylène-cyclohexényle, endoalkylène-cyclohexyl-méthyle ou endoalkylène-cyclohexényl-méthyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone dans le pont endoalkylène,

   - 26 -

   e) un groupe alkyl-cyclohexyle à bas poids moléculaire ou un groupe alcoxy-cyclohexyle à bas poids moléculaire,

   f) un groupe cyclo-alkyle ayant de 5 à à atomes 5 de carbone,

   g) un groupe cyclohexényle ou un groupe cyclo-

   hexény1-mé thyle ainsi que les sels de ces composés.

   2°) Un procédé de préparation des benzène-10 suifonyl-urées ou de leurs sels, spécifiés sous 1°, procédé selon lequel :

   a) on fait réagir des aminés portant le substituant

   R , ou leurs sels, avec des isocyanates de benzène-suif onyles, des esters d'acides benzène-suifonyl-15 carbamiques, des esters d'acides benzène-suifonyl-

   thiolcarbamiques, des halogénures d'acides benzène-suif onyl-carbamique s , des benzène-suifonyl-urées, des benzène-suifonyl-semicarbazides ou des benzène-suif onyl-semicarbazone s portant le groupe 20 X

   n_c:o-N-Y- en position para,

   \ H or b) on fait réagir des sulfonamides de formule 25 X

   -co-kh-y-(^~^-so2-m2

   or ou leurs sels, avec des isocyanates, des esters

   - 27 -

   â'acides carbamiques, des esters d'acides thiol-carbamiques, des halogénures d'acides carbamiques on hydrolyse des éthers de benzène-sulfonyl-iso-urées, des esters de benzène-sulfonyl-iso-urées, des éthers de benzène-suifonyl-iso-thio-urées, des acides benzène-suifonyl-parabaniques ou des benzène-suif onyl-amidines d'acides halogéno-formiques, tous convenablement substitués,

   on fait réagir des halogénures de benzène-suifonyle portant des substituants correspondants avec des urées portant le substituant E ou leurs sels,

   on fait réagir des hydroxy-urées dont le groupe porte le substituant R avec des halogénures d'acides benzène-suifiniques ou, en présence d'agents de condensation acides, avec des acides benzène-sulfiniques portant des substituants correspondants ou leurs sels alcalins,

   on fixe de l'eau sur des carbodi-imides portant des substituants correspondants,

   dans des benzène-suifonyl-thio-urées portant des substituants correspondants on remplace l'atome de soufre par un atome d'oxygène,

   on oxyde des benzène-sulfinyl-urées ou des benzène-suif ényl-urée s portant des substituants correspondants,

   on hydrogène des benzène-sulfonyl-urées insaturées correspondantes,

   on introduit, le cas échéant progressivement, le radical ou des urées portant le substituant E

   1 •

   X

   - 28 -

   par acylation dans des benzène-suifonyl-urées répondant à la formule

   H2W-y-(^^-S02-NH-C0-ïïH-R1

   k) dans des thio-benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl-5 ^ urées ou des thio-benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl thio-urées portant des substituants correspondants on remplace l'atome ou les atomes de soufre par un ou plusieurs atomes d'oxygène,

   1) on saponifie des composés répondant à la formule

   10 x r 7~c=n-y-r/ \)-s0 -nïï-co-nh-r1 \=z/ ! \=/ 2

   \U

   or ou leurs dérivés de l'acide parabanique ou des composés 15 répondant à la formule q=N-Y-^"~^ -S02-HH-Ç=N-R1

   u

   20 le symbole U représentant, dans ces deux formules, un groupe alcoxy à bas poids moléculaire, un groupe alkylthio à bas poids moléculaire ou un halogène, lequel est, de préférence, le chlore,

   et on traite éventuellement les produits réactionnels

   25 par des agents alcalins afin de les convertir en sels.

   P*P00. Farbwercke SOECHST Àkt.geseM.

   ORIGINAL 28 pages.

   sans ratures M surcharges p.poa Farbwercke Hoechst

   W

   — . A.