MC704A1

MC704A1 - Procédé de préparation d'acylaminoalkyl benzène-sulfonyl-urées

Info

Publication number: MC704A1
Application number: MC748A
Authority: MC
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1967-03-01
Filing date: 1968-02-21
Publication date: 1968-12-17
Also published as: ES350973A1; FI49959C; DK127597B; YU41568A; AT276426B; NO126860B; SE342444B; SU451238A3; FI49959B; PL79295B1; LU55566A1; CH532560A; OA02745A; IS844B6; IS1729A7; YU33860B

Description

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Cas: 5333/5334 B

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Procédé de préparation d'acylarninoalkyl-benzène-sulfonyl-urées

Société dj te: FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHA?I VORMALS MEISTER LUCIUS & BRONIMG

La présente invention concerne un procédé de préparation d'acylaminoalkyl-benzène-sulfonyl-uréss.

Le procédé objet de la présente invention consiste a faire réagir des acides benzène suifiniques ou les sels alcalins 5 de ces acides en présence d'agents de condensation tels que les acides polyphosphoriques, l'acide phosphorique anhydre ou l'acide sulfurique ou bien le chlorure de thionyle, avec des hydroxy-urées ou a faire réagir des halogénures d'acides acyl-aminoalkyl-benzène-sulfiniques avec des hydroxy-urées „

j h —

-2-

On effectue les réactions avantageusement dans un solvant ou dispersant inerte à une température élevée0

Comme diluant, on peut utiliser, par exemple, des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, l'éther de pétrole, le 5 cyclohexane, le décahydronaphtalène, le benzène, le toluène,

les xylènes, des hydrocarbures chlorés tels que le trichloro-éthylène, le tétrachloroéthane, le chlorobenzène ou le di~ chlorobenzène, ou des éthers organiques tels que le dioxanne, de plus des acides carboxyliques tels que l'acide acétique gla-10 cial et l'acide fornique» Particulièrement appropriés sont de tels solvants, qui dissolvent bien les urées et qui ont aussi un fort pouvoir dissolvant pour l'agent de condensation utilisé.

Au lieu de l'acide sulfinique, on peut aussi utilise les sels de cet acide, en particulier les sels alcalins. 15 Lorsqu'on utilise l'acide polyphosphorique comme agent de condensation, on effectue la réaction avantageusement avec un excès de cet acide à la température ambiante ou à une

température faiblement élevée, en mélangeant les corps participant a la réaction, jusqu'à ce qu'il se forme un sirop, que l'on laisse avantageusement reposer pendant quelques heures, par exemple, pendant "la nuit.

Il-est souvent recommandé d'agiter vigoureusement pendant la réaction.

Pour le traitement ultérieur, on peut, par exemple, si l'on utilise l'acide polyphosphorique comme agent de condensation, ajouter de l'eau. Si l'on utilise des diluants qui sont miscibles à l'eau, on sépare par essorage le précipité qui s'est formé et par dissolution du précipité dans de l'ammoniaque fortement dilué, et par acidification, on obtient le produit recherché a l'état brut.

En outre, on peut, pour le traitement ultérieur après la réaction, traiter le mélaçge réactionnel avec de l'ammoniaque aqueux fortement dilué, ce qui provoque, que les benzênesulfonyl-urées formées passent dans la solution aqueuse; après séparation du solvant organique, on peut les précipiter par acidification.

Les acides benzène-sulfiniques utilisés comme matières de départ s'obtiennent par réduction de benzène-sulfochlorures correspondants, selon des méthodes connues, par exemple, par réduction avec du sulfite de sodium. Ils sont peu.* solubles dans l'eau, mais ils se laissent relativement facilement, transformer en chlbrures d'acides suifiniques, par exemple,

par un traitement avec du chlorure de thionyle.

Le procédé de la présente invention est particulièrement approprié pour la préparation d'acylaminoalkyl-benzène-

(I) X-CO-NH-y -SOg-NH-CO-NH-R1

et qui peuvent être préparées à partir d'acides benzene-sulfiniques de formule générale II

(II) X-CO-NH-Y-^~^-SOgH

ou de leurs sels alcalins ou d'halogénures d'acides benzene-sulfiniques de formule III

(III) X-CO-NH-Y -SOHal et d'hydroxy-urées de formule IV

(IV) HO

"^N-CO-NH-R H ^

Dans les formule précédentes X représente

(a) un reste phényle, qui peut porter comme substituant un atome de fluoré, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle, alcoxy, alcénoxy, alcoxy-alcoxy, phénalcoxy a bas poids moléculaire, ou un groupe phénoxy, acyle a bas poids moléculaire, benzoyle, trifluorométhyle, acyloxy a bas poids moléculaire, -CN ou -NOg, et qui peut porter^ le cas échéant, un substituant additionnel comme un afeom® de fluoré, de chlore ou de brome^ ou un group® alkyle^ alcoxy ou alcoxy-alcoxy a bas poids moléculaire

(b) un reste naphtyle, qui peut être mono- ou di-sub» stitué par un atome de chlore ou de brome, ou par un groupe alkyle ou alcoxy à bas poids moléculaire*

(c) un reste tétrahydronaphtyle ou indanyle,

ou substitué par des groupes alkyles, alcoxy,/alcoxy-alcoxy a bas poids moléculaire, allyloxy^, benzyloxy, ou des atomes de chlore ou de brome,

(e) un reste tétraméthylène-thényle 0 5 La signification donnée sous (a) pour X est préférée *

Parmi les restes phényles di-substitués, mentionnés comme représentants pour X, on préféré ceux qui portent les substituants en position 2 ou 3 vis~a-vis le groupe carbamyle.

Y représente une chaîne hydrocarbure contenant de 2 à 3 atomes de carbone, de préférence le groupe -CHg-CHg R^" représente

(a) un groupe alkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbonea

(b) un groupe cycloalkyle contenant de 5 a 8 atomes de carbone,

(c) un groupe cyclohexenyle,

(d) un groupe cyclohexyle portant comme substituants un ou deux groupes méthyles, les groupes méthyles étant de préférence en position 4 au reste cyclohexyle, ou un atome de chlore ou un groupe méthoxyj

(e) un groupe cyclohexylméthyie ou cyclohexénylméthyle,

(f) un groupe endométhylène-cyclohexyle, endométhylène-cyclohexenyle, endométhylene-cyclohexylméthyie, endo-méthylène-cyclohexenylméthyle,

(g) un groupe nortricyclyl? ou adamantyle.

Dans les définitions données ci-avant et ci-apres# le terme "alkyle à bas poids moléculaire" désigne toujours un groupe alkyle contenant de là 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Le terme "acyle a bas poids moléculaire"

contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, de préférence un reste alkanoyle à chaîne droite ou ramifiée et longueur de chaîne correspondante.

Comme exemples pour le membre ponté Y, on mentionnera, par exemple: -CHg-CHg-, -CHg-CHg-CHg-, -CHCCH^-CHg-,

i

-CHg-CH(CH^)-, le groupe -CHg-CHg- étant préféré.

Les systèmes annullaires, qui entrent en considération comme le membre X dans la formule précédente, sont, par exemples, les suivants:

Q-

OCHgCH(CH3)2 0CHâCH»CH2

^ // i ■

CH2OCH3 >OCH2CH2OCH3 OCHgCHgOC^ OCH

a a tQ- Qlt\

- 7 -

P- Q-

NO,

Cl

Cl / ,\\

CH.

OCOCH,

Cl

P

Cl

CH

-P"

Cl

Q- Q

XOCH« 0

Cl

0-

OC2H5 OC3H7(n) OCH3

Cl

0:

Q-

OCH2CH»CH2

OCH2CH2OCH3

och3\

F

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Br

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OC _H_ xOCH_

2 5 3

Br

Cl CH,

a ocïhÎ

Q-™1

OCOCH.

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och,

(ch3)ch

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och, och

Q-

och,

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àCfyin) 0CH2CH3CH2

H,CO

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OCH,

CH.

H.CO

0C2H5

och2ch2och3

h,co h.co

3 ^

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S^C

HO

^Hoffucfooo ' '* ' CHS

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O t xr\x} 13

/ CH0 H3

'HOOOO-r^

10

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oo

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'HOO

QO^HO

- 8

Comme exemples pour les acides suifiniques, qui entrent en considération comme substances de départ, on mentionnera les suivants:

^-co-nh-ch2-ch2hQ>-

soaH

-CO-NH-CHg-^ ^ -S02H

cl

Cl CO-NH- CH2-CH2-^ SOgtt

Q:C0-NH-CH2-CH2^S02H

10 Cl

CO-NH-CH2-CH2 o "S02H

ch3

I5 CP^ 3

7 V CO-NH-CH„-CH„-T v S0„H OCH.

>&

^^-CO-NH-CH2-CH2-^^. SO2H

Une méthode pour préparer êes hydroxy-urées de formulé IV est décrite dans le brevet allemand No. 1 131 655*

Four la réaction selon la présente invention, on peut

Utiliser, nar hvHr>nrv_nrn«s nul vantes !

_ 10_

HN-CO-NH-CJ4H9

OH

-CO-MH- 0

HÎT

I

OH

5 HN-CO-NH-^^-OH?

OH

HN-CO-NH-^ ÇH2

OH

HN-C O-NH-CHg-(çj[2 10 OH

Au lieu des hydroxy-urées on peut aussi partir des hydroxy-urées o-acylées correspondantes et on peut les faire réagir avec des sels contenant l'acide sulfi-nique.

15 On connaît déjà d'autres procédés pour Impréparation des produits obtenus par le procédé de la présente invention. Cependant, on n'a pas encore proposé la condensation d'acides acylaminoalkyl-benzenesulfiniques avec des hydroxy-urées.

Les essais de condenser des acides benzenesulfoniques 20 substitués de maniéré correspondante avec des urées pour obtenir* des acylarainoalkyl-benzenesulfonyl-urées sont échoués Jusqu'à présent. Pour cette raison 11 était tris surprenant que la réaction analogue d'acides benzine-suifiniques avec des hydroxy-urées donne les produits recherchés dans un to-on 25 rendement. En particulier, on ne s'attendait pasa que la molécule très sensible de l'acide aoylaminoalkyl-benglne-sulfinique est accessible à la réaction^ eans que le groupe acylamino soit affecté.

- 11 -

Les produits obtenus par le procédé de la présente invention sont utilisés comme agents pharmaceutiques pour l'abaissement du taux du sucre sanguin.

Les exemples suivants illustrent la présente invention 5 sans aucunement en limiter la portées

\

„ 12 _

Exemple h

N-/3T-(fî-^2-mêthoxy-5-ohloro-benzamido ^ -éthyl)-benzène-8ulfonyl7-N'-(4-méthyl-oyolohexyl)»uréa

„ mm ■ 11 'n "mmu-1 mi m i m—hmimwiiwiiiWiiMwi i m» wi ■ » ii i i

On met en suspension 7»1 g d'§oid® 4-(B»<( 2»méthoxy°5» 5 ohloro-benzamido ^-éthyl)»benzenesulfinique (préparé par réduotion du sulfoohlorure correspondant avec NagSO^ (point de fusion 106 - 108°) et 3»5 g de N-(4-tnéthyl-.oyolohexyl)-N*-hydroxy-urée dans 60 ml de dioxanne», On ajoute ensuite, lentement et goutte à goutte, une solution da 2 ml d© chlo= 10 rure de thionyle dans 20 ml de dioxanne* On ohauffe la aolutlon obtenue pendant 2 heures I 60°=, Lorsqu'on ajoute de l'eau, un précipité se sépare, que 3,'on extrait avec de l'ammoniaque à 0,5 $• Apres'acidification de 1® aolutlon ammoniacal® et reoristallisation dans du ®éfchanolfl on obtient la 1 5 (S- ( 2-méthoxy-5-ohloro-b@nsamldo^ -éthyl)~benzlnesulfonyl7» N'-(4-méthyl-cyolohexyl^urée,, ' dont le point d© fusion ast

• a 189 - 190°.

Exemple 2>

• 1

aoldlfloatlon 1d« la solution ammoniacale et reoristallisation dans du méthanol, on obtient la N-Z^-ffl-^2-méthoxy-5-ohloro-benzamido^ -éthyl )-benzènesulfonyl7-N ' <-butyl-urée dont le point de fusion est à 148 - 149° C.

Exemple 3i

N-^T-(B-benzamido-éthyl)-benzènesulfonyl7-N'-cyolohexyl-urée

On triture finement ^,78 g d'acide benzamido-éthyl-benzène-sulfinique (préparé par réduction' du sulfoohlorure correspondant aveo Na2S0^j ppint de fusion 121 - 123° (dans du méthanol)) aveo 3,2 g de N-cyolohexyl-N'-hydro/^urée. On ajoute ensuite 50 ml de dioxanne et 100 g d'aoicte polyphosphorique et on délaye le tout Jusqu'à oe qu'on obtienne un sirop fortement visqueux. On le laisse reposer pendant la nuit, on ajoute de l'eau, on délaye et filtre aveo essorage. Le produit ainsi obtenu est traité aveo.de l'ammoniaque forte-«nt dilué. Après avoir séparé la matière non dissoute par flltration, on obtient, par ààidlficatlon du filtrate, un précipité, que l'on lave à l'eau et que l'on récristallise dans du méthanol dilué. La N-/T-(B-benzamido-èthyl)-benzène~

- . / obtenue % 0

sulfonyl/-N'-oyclohexyl-uree fond a 198 - 200 .

Exemple 4t

N-^T-(fl-<2-méthoxy-5-ohloro-benzamido^ -éthyl)-benzène« sulfonyl7-N'-cyolohexyl-urée

——1——"iim■»—i"iiiwiwimiiiiiiiii »iiiiiiiii ii 111 «i—iiwiiniiiiii ■

On triture 3#53 g d'aoide 4-(fl-(2-méthoxy-5-ohloro-benzamido^-éthyl)-benzine-suifinique (préparé par réduction du sulfoohlorure correspondant avec Na2S0^, point der fusions 106 - 108°) aveo 1,6 g de N-cyolohexyl-N'-hydroxy-urée, 50 ml d'aoide acétique glaoial et 60 g d'aoide polyphosphorique dans — t-4t. -»- im «H rtnn. âtvpèa avoir laissé

^ e pendant 3 heures,

reposer le sirop a la teaperatur© ambiante/ on l'additionne de l'eau glacé©*, on sépare le précipité forme par essorage efc on le traite par de l^sramoalaque faiblement diluée pres essorage on acidifie le filtrat© efc on dissout encore une fois le précipite sesai-eolide ûans de l'afimioniaqu© dilue et on le précipite de nouveau,, Apres reoristallisation dans du raéthanol* on ©fetiênt la M~(B-^2«wéfchoxy-5™ohlor o~b©nssaraid

éthyl)-benzènesulfonyî^s-oyclohexy1-uréy dont le point de fusion est à 169 - 17®°°

L'expériment réussit aussi, lorsqu'on utilise 30 g au lieu de 60 g d'acide polyphosphorique»

Exemple 5 s

On triture dans une boîte 8P8 g d'acide 4= (£■=<( 2~méthoxy~ 5-chloro-benzamldo ^"»éthyl)~.benzene~sulf inique et 3i>3 g d© N-butyl~N'-hydroxy-urée avec 50 rai dioxanne» Apres addition de 100 g d'acide polyphosphorique 11 se forme une raasse horao-gene0 Apres 3 fo©ureafi on ajoute d© l'eau glaeêe @t on extrait le précipité aw©@ de lsamaonlaqu© a 0^5 Aprls ®cldlfio®tion de la solution afflsaoraiaeale ©fe reoristallisation dans du saltha-nol, on obtient la H~£¥~(B~<2HH©thoxy»5~ehl©ro~b©n2;®mido éthyl)-b©nslnesulfonyl/-Ns-butyl-urée fondant a 148 » 149°e Exemple 6 g

S-ohlorobenzasriido^-®thyl)»b®naene-=sulfiniqu@ et 3s>5 E àe I-C^-ffléthylsyalôhex^l)»!5 «hydroxy-urê© avec 100 ni d?s©id©

-15-

acétique glacial. Apres addition de 100 g d'acide polyphosphorique, il se forme une masse homogene, que l'on laisse reposer pendant 3 heures a la température ambiante. Lorsqu'on fait réagir le tout avec de l'eau, un précipite se sépare que l'on extrait avec de l'ammoniaque a 0,5 Apres acidification de la solution ammoniacale et recristallisation dans du méthanol on obtient la N-/5-(B-<'2-méthoxy-5-Ghlorobenzamldo> -éthyl)-benzène-suifonylJ'-N3 -(4-méthyl-cyclohexyl)-ur@es dont le point de fusion est à 189 - 190°,

Claims

-16 ». RESUME L'invention comprend notamment»

1) Prooédé de préparation d'aoylaminoalkyl-benzenesulfenyl-uréesf| selon lequel on fait réagir des aoldes aoylaminoslky!-benzène-sulfiniques ou leurs sels alcalins, en présence d'agents de condensation, aveo des hydroxy-urées ou en faisant réagir dea halogénures d'aeides aoylaminoalkyl-bensBene®

suifIniques avec des hydroxy-urées.

2) Des modifications du prooédé décrit sous 1), prises séparément ou selon les diverses combinaisons possible®# selon lesquelles

(a) on utilise It chlorure de tbienyl® comme agent de oondensationj

phosphorique/ou l'aoide sulfurique comme agent de cen= densatlon)

(o) on prépare, en utilisant des matières it départ substituées de manière correspondant®, d<s® acyiamlno«>teiû=

dans laquelle X désigne

(a) un r@®t® phényle, qui pmt porter oonme substituante un atome d® fluoré, de chlor® ou de eu un gr@\ip@

anhydre aènesulfony1-urées répondant I la formule 1

- 17 «

aoylt i baa poids molioulaira, phfcnoxya banaoylti tri-fluoromèthyla, loylexy i bas poid* moléculaire, »GN su i-Nô^i it qui peut perte?* la osa éohéanti comme aubBti« fcUiiïfc iddifciônftili Un ifeômi d# fluoré, di ëhlèrë 6U d® brome, ou un groupa alkyie,' alooxy ou alooxy-alooxy a baa polda moléoulaire,

(b) un reate naphtyle, vrul peut être mono- ou dl-sub» atitua par un atome de ohlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alooxy • baa polda moléoulaire,

(o) un reate tétrahydronaphtyle ou indanyle,

(d) un reate thiophényle, qui peut etre mono- ou di-sub-atitué par des groupes alkylea, alooxy, alooxy-alooxy à baa poids moléoulaire, allyloxy, benzyloxy, ou des atomes de ohlore ou de brome,

(e) un reate tétraméthylène-thényle,

déalgne une ohaîne hydrooarboné oontenant de S a 3 atomes de oarbone, de préférenoe le groupe -CHg-CHg»,

désigne

(a) un groupa alkyle oortenant de 3 a 6 atomes de oarbone,

(b) un groupe oyoloalkyle oontenant de 5 a 8 atomes de oarbone,

(o) un groupe oyolohexlnyle,

(d) un groupe oyolohexyle portant oomme substituant un ou deux groupea méthyles lea groupes méthylea étant de préférenoe en poaltion 4 au reste oyolohexyle, ou un atome de ohlore ou un groupe methoxy.

(e) un groupe oyolohexylméthyle ou oyolohexenylméthyle,

(f) un groupe endométhylène-oyolohexyle, endométhylène-oyolohexényle, endométhylene-oyolohexylméthyle, endo-méthylfne-oyolohexenylméthyle,

1 8 -

10

1 5

(d) on prépare des benzènesulfonyl-urées répondant à la formule

éthyl)-benzènesulfonyl7-N*-cyclohexy1-urée;

(f) t>n prépare la N-/ÏÏ"-(fî-2-méthoxy-5-chioro-benzamido-éthyl )-benzènesulfonyl7-N'-(méthyl-cyclohexyl)-urée;

(g) on prépare la N-/5~- (J3-2-méthoxy-5-bromo-benzamido-éthyl)-benzènesulfonyi7-N,-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée;

(h) on prépare la N-/T-(fî-2-méthoxy-5-méthyl-benzamldo-éthyl)-benzènesulfonyj^-N1~(4»méthyl-cyclohexyl)-urée;

(i) on prépare la N-^T-(l3-2-méthoxy-4-chloro-benzamido-éthyl)-benzènesulfonyl^-N1-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée.

X

1

OCH,

ï>

dans laquelle X"'" désigne un atome de chlore ou de brome ou un groupe méthyle en position 4 ou 5 vis-a-vis du groupe carbamyle, et désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;

(e) on prépare la N-/?T-(B-2-méthoxy-5-chloro-benzamido-

ORIGINAL 18 feuillets.

P.pon :Parbwerke Hoechst

21 mots en interlignes Ppon. Farbwerke Hoechst