MC698A1 - Benzène-sulfonyl-urées et leur préparation - Google Patents

Description

HO.ÇÏ.ÇÎT

Cas : Ew 5264 B

BREVET D'INVENTION

Benzène-suifonyl-urées et leur préparation.

Société dite : EARBWERKE HOECHST AETIENGESELLSCHAET

VORÏlâlS MEISTER LUCIïïS & BRUNING

La présente invention concerne de nouvelles benzène-suifonyl-urées répondant à la formule générale I

\

(I)

5

Z

dans laquelle

10

X

z désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe allyloxy, méthoxy-méthoxy ou éthoxyméthoxy, désigne un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou un groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy ou, dans le cas où Z désigne un groupe alcoxy ou allyloxy , aussi "on atome d'hydrogène,

15

et leurs sels

- 2 -

10

Ainsi que la Demanderesse l'a trouvé, ces composés, libres ou sous forme de sels, exercent une puissante action hypoglycémiante.

La présente invention comprend aussi un procédé de préparation des benzène-suifonyl-urées définies ci-dessus, procédé selon lequel on fait réagir des benzène-suifonyl-urées répondant à la formule co-wh-ch2-ch2-^ v)-so2nh-co-nh2

z avec des sels de tropylium pour obtenir des benzène-suif onyl-cycloheptatriényl-urées répondant à la formule x z

et on hydrogène catalytiquement le reste cycloheptatriény-le, ou on met en oeuvre l'une ou l'autre des méthodes dé-20 crites ci-dessous :

a) on fait réagir des isocyanates de benzène-suifonyle, des esters d'acides benzène-suifonyl-carbamiques, des esters d'acides benzène-suifonyl-thidtcarbami-ques, des halogénures d'acides benzène-suifonyl-25 carbamiques, des benzène-suifonyl-semi-carbazides ou des benzène-suifonyl-semi-carbazones portant le groupe

X

(/ Vco-hh-ch2-ch2-

30 \

- 3 -

en position para, avec la cycloheptylaminé ou avec des sels de cette aminé,

b) on fait réagir des benzène-suifonamides de formule

X

^ ^-co-M-CH2-CH2h^^SO2-NH2 z ou leurs sels, avec l'isocyanate de cycloheptyle, des esters d'acides cycloheptyl-carbamiques, des esters d'acides cycloheptyl-thiol-carbamiques, des halogé-10 nures d'acides cycloheptyl-carbamiques ou des cyclo-

heptyl-urées,

c) on hydrolyse des éthers de benzène-suifonyl-iso-urées,

des esters de benzène-suifonyl-iso-urée, des éthers

J thio-/

-fr^{ de benzène-suifonyl-iscwtirées, des acides benzène-

15 suifonyl-parabaniques ou des amidines d'acides ben zène-suif onyl-halogénoformiques, portant des substituants correspondants,

d) on fait réagir des halogénures de benzène-suifonyle portant des substituants correspondants avec la cyclo-

20 heptyl-urée, en particulier avec des sels alcalins de cette urée,

e) on fait réagir des halogénures d'acides benzène-sul-finiques portant des substituants correspondants ou, en présence d'agents de condensation acides, aussi des

25 acides benzène-suifiniques portant des substituants correspondants ou leurs sels alcalins, avec une hy-droxy-urée dont le groupe ÏÏH2 porte le reste cycloheptyle,

f) on fixe de l'eau sur des carbodi-imides portant les

- 4 -

g) on remplace, dans des "benz-ène-sulfonyl-thio-urées portant les substituants correspondants, l'atome de soufre par un atome d'oxygène,

h) on oxyde des benzène-sulfinyl-urées ou des benzène-

5 suifényl-urées portant les substituants correspondants,

i) on hydrogène des benzène-suifonyl-urées correspondantes qui contiennent des liaisons non saturées dans leur molécule,

j) on introduit, par acylation, le cas échéant en plu-10 sieurs stades, le reste

X C0-

dans des benzène-suifonyl-urées répondant à la formule

15 H2F-CH2-CH2-<^r^-S02-NH-G0-]M^ "j k) on remplace dans des thio-benzamido-alkyl-benzène-sul-fonyl-urées ou des thio-benzamido-alkyl-benzène-sulfo-nyl-thio-urées, portant des substituants correspon-20 dants, l'atome ou les atomes de soufre par un atome ou des atomes d'oxygène,

1) on hydrolyse des composés répondant à la formule X

^ ^ ^)-C=N-CH2-GH2~<^ ^^SOg-M-CO-NH-^

Z

ou leurs dérivés d'acides parabaniques, ou des composés répondant à la formule

- 5 -

10

15

X

Z

GH2-CHp-^^-S02-NH-G-Iî.

formules dans lesquelles U désigne chaque fois un groupe alcoxy ou alkylthio à bas poids moléculaire ou un halogène, de préférence le chlore,

et on traite éventuellement les produits formés par des agents alcalins pour les convertir en sels.

Les composés de formule II utilisés comme substances de départ contiennent, comme composante acyle de formule x

présente dans la formule générale I, par exemple un des restes suivants :

20

ex co-

och

3

Cl nc0-

c0-

25

30

ceu c0-

3

F

0CoHc

2 5

HXC0V

5 \

// \V-c0-

^och-

Cl oc c0-

och

3

oc2h5

— 6 —

5

Cl

OC3H?(n)

CO-

och(ch7)2

och-

c1 \

Br

CO-

och2ch=ch2

\

/ ^CO-

0C2H5

Cl

>3-°°.

OC^H^Cn)

10

15

20

25

cf-

oceu

Cl

Cl

'/ m-co-

// w

-c0-

0ch20ch^

0ch20c2h5

Les corps de départ se préparent par des méthodes généralement connues. c'est ainsi qu'on peut par exemple acyler la P-phényléthyl-amine avec des chlorures d'acides répondant à la formule

X

c0c1

faire réagir les composés acylamido-éthyl-benzéniques obtenus avec l'acide chlorosuifonique pour obtenir les chlorures d'acylamido-éthyl-benzène-sulfonyle correspondants, faire réagir ces derniers avec l'ammoniac, réaction qui donne les sulfonamides correspondants, et faire réagir ces derniers avec, par exemple, le cyanate de potassium (kocn) de manière à obtenir les acylamido-éthyl-benzène-sulfonyl-urées correspondantes .

La réaction des benzène-suifonyl-urées avec les sels de tropylium est avantageusement effectuée en pré sence d'accepteurs d'acides, tels que des carbonates et bicarbonates alcalins. Les benzène-suifonyl-urées servant de corps de départ peuvent aussi être utilisées sous la forme des sels correspondants. Gomme agents liant les acides (accepteurs d'acides) conviennent aussi des bases azotées organiques, par exemple la pyridine et la triéthyl-amine.

Il est bon d'opérer en milieu aqueux, mais on peut aussi utiliser des solvants aqueux organiques, par exemple des mélanges de diméthylformamide et d'eau, d'acétone et d'eau, ou des solvants organiques purs, par exemple la pyridine.

Les températures réactionnelles sont surtout voisines de 20°C environ. Mais on peut aussi opérer avec refroidissement ou à une température modérément élevée.

Les N-benzène-sulfonyl-N'-cycloheptatriényl-urées obtenues selon l'invention sont remarquablement pures. Si cela est nécessaire, on peut les purifier davantage par recristallisation dans des alcools, dans des mélanges d'alcool et d'eau ou dans d'autres solvants appropriés

Comme sels de tropylium, on utilise de préférence ceux qui se dissolvent bien dans l'eau, par exemple le bromure de tropylium.

L'hydrogénation conduisant aux N-benzène-sul-fonyl-H'-cycloheptyl-urées correspondantes est avantageusement effectuée en solution alcoolique ; si les composés sont peu solubies, on opère en présence de diméthylformamide. Mais on peut aussi hydrogéner les sels alcalins des

N-benzène-sulfonyl-N'-cycloheptatriényl-urées dissous dans l'eau. Comme catalyseurs, on utilise en général ceux qui conviennent pour l'hydrogénation des doubles liaisons olé-finiques, par exemple le palladium ou le platinum.

Les esters d'acides benzène-suifonyl-carbami-ques ou d'acides benzène-suifonyl-thiol-carbamiques peuvent comporter dans la composante alcoolique un reste alkyle ou aryle ou bien un reste hétérocyclique. Etant donné que ce reste est éliminé lors de la réaction, sa constitution chimique n'a aucune influence sur la nature du produit final et peut donc être variée dans de larges limites. Il en va de même pour les esters d'acides carbamiques portant le substituant cycloheptyle ou les esters d'acides thiol-carbami-ques correspondants.

Comme halogénures d'acides carbamiques conviennent,. en premier lieu, les chlorures.

Les benzène-suifonyl-urées utilisées comme matières de départ peuvent ne pas avoir de substituant sur le côté de la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle ou, au contraire, elles peuvent porter un substituant ou, mieux, deux substituants. Ces substituants étant éliminés dans la réaction avec les aminés, ils peuvent être également très divers. A part.les benzène-suifonyl-urées qui portent un substituant alkyle, aryle, acyle ou hétérocycli-que, on peut aussi utiliser des bis-(benzène-sulfonyl)-urées portant, sur l'un des atomes d'azote, encore un autre substituant, par exemple un groupe méthyle. On peut par exemple traiter de telles bis-(benzène-sulfonyl)-urées ou encore des N-benzène-sulfonyl-N'-acyl-urées par la cyclo-heptylamine et chauffer les sels obtenus à des températures

élevées, en particulier à des températures supérieures à 100°C.

On peut également partir de l'urée de formule

^ \-nh-c0-m2

ou d'urées de ce type qui ont encore un ou, mieux, deux substituants sur l'atome d'azote libre et les faire réagir avec des benzène-suifonamides portant le substituant x

conh-ch2ch2-\

z ou avec leurs sels. Comme matières de départ de ce genre, on mentionnera, par exemple, les N'-acétyl-urées, les ÎP-nitro-urées, les N'-cycloheptyl-urées, les N',N'-diphényl-urées (dont les deux restes phényles peuvent porter des substituants et aussi être reliés l'un à l'autre directement ou par l'intermédiaire d'un pont tel que -CEp-, -NH-, -0- ou —S—), les N'-méthyl-N'-phényl-urées et les N'.N'-dicyclohexyl-urées correspondantes, ainsi que les cyclohexyl-carbamoyl-imidazoles ou -triazoles portant le substituant cycloheptyle.

L'hydrolyse des acides benzène-suifonyl-para-baniques, des éthers de benzène-suifonyl-iso-urées, des éthers de benzène-suifonyl-iso-thio-urées, des esters de benzène-suifonyl-iso-urées ou des amidines d'acides benzène-sulfonyl-halogénoformiques s'effectue convenablement en milieu alcalin. Les éthers d'iso-urées, les esters d'iso-urées et les amidines d'acides halogénoformiques peuvent aussi être hydrolysés d'une manière satisfaisante en milieu acide.

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La réaction des halogénures de benzène-suifo-

nyles avec la cycloheptyl-urée s'effectue convenablement avec utilisation d'agents de condensation fortement basi-

/alcâlins ques, par exemple des métaux alcalins ou des amidures/ou, mieux, des hydrures alcalins dans des solvants inertes.

La réaction des acides sulfiniques ou des chlorures d'acides sulfiniques avec la N'-cycloheptyl-N-hydro-xy-urée peut être effectuée convenablement dans des solvants inertes ; si l'on choisit des acides sulfiniques ou les sels alcalins de ces acides comme substances de départ, on doit utiliser des agents de condensation acides, tels que le chlorure de thionyle, les acides polyphosphoriques, l'acide phosphorique anhydre ou l'acide sulfurique.

Le remplacement de l'atome de soufre par ion atome d'oxygène dans des benzène-suifonyl-thio-urées portant des substituants correspondants peut se faire de façon connue, par exemple à l'aide d'oxydes de métaux lourds ou de sels de métaux lourds ou avec des agents d'oxydation comme le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium ou l'acide nitreux.

Les thio-urées peuvent aussi être désulfurées par traitement par du phosgène ou du pentachlorure de phosphore. Les amidines ou carbodi-imides de l'acide chlorofor-mi que obtenus comme produits intermédiaires peuvent être convertis en benzène-suifonyl-urées par des mesures appropriées, par exemple par saponification ou fixation d'eau.

L'oxydation des benzène-suifinyl- ou -sulfényl-urées peut être réalisée avec des oxydants connus, par exemple le permanganate de potassium, dans des solvants inertes.

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Les benzène-suifonyl-urées ayant une liaison non saturée et portant les substituants correspondants, par exemple celles de formule

X

z peuvent être converties par hydrogénation, par exemple avec de l'hydrogène moléculaire en présence d'un catalyseur d'hydrogénation connu, en benzène-suifonyl-urées objet de la présente invention*

L1acylation d'amino-éthyl-benzène-sulfonyl-urées peut être effectuée soit en un seul stade, par exemple par réaction d'halogénures d'acides benzoïques portant des substituants correspondants, soit en plusieurs stades. Comme exemple des nombreuses possibilités d'acylation en plusieurs stades, on mentionnera la réaction d'amino-éthyl-benzène-sulfonyl-urées avec le chlorure de 2-méthoxy-benzoyle et l'introduction subséquente d'un atome d'halogène dans le noyau phényle du groupe benzamido.

Le remplacement des atomes de soufre dans des thio-benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées ou -thio-urées par des atomes d'oxygène peut être effectué, par exemple à l'aide d'oxydants tels que le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium ou d'autres composés peroxydés.

Au lieu des thio-benzamido-alkyl-benzène-suifo-nyl-urées on peut aussi désulfurer des éthers de thio-benza-mido-alkyl .-benzène-suifonyl-iso-thio-urées, des éthers de thio-benzamido-alkyl-benzène-suifonyl-iso-urées, ou des esters de thio-benzamido-alkyl-sulfonyl-iso-urées,

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des acides thio-benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl paraba-niques ou des thio-benzamido-alkyl-benzènG-sulfonyl-ami-dines d'acides halogénoformiques, par traitement avec des oxydants en milieu acide ou alcalin et avec libération 5 hydrolytique simultanée du groupement sulfonyl-urée, et obtenir ainsi des benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées.

On peut également convertir, au lieu des thio-benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl-tbio-urées, des composés de formule 10 X

N^^C=N-CH2-CH2-<^^S02-m-CS-]mH^^

Z

dans laquelle U a la signification donnée ci-dessus, en 15 benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées correspondantes par traitement avec des oxydants en milieu acide ou alcalin avec désulfuration et hydrolyse simultanées.

En général, on peut faire varier beaucoup4es modes d'exécution a) à 1) en ce qui concerne les condi-20 tions réactionnelles et les adapter à chaque cas particulier. Par exemple, on peut réaliser les réactions en présence ou non de solvants, à la température ambiante ou à une température plus élevée.

Selon le caractère des matières de départ, il 25 peut arriveri dans des cas isolés, que l'un ou l'autre des procédés décrits ne donne la benzène-suifonyl-urée particulière désirée qu'avec de faibles rendements ou même ^e

/ convienne pas du tout pour sa synthèse. Dans de tels cas, relativement rares./

/il n'est pas difficile de trouver, parmi les autres métho-

30 des décrites, une qui convienne pour la synthèse du produit

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Les N-benzène-sulfonyl-N'-cycloheptyl-urées de formule I se signalent par une puissante activité hypo-glycémiantei Pour établir l'action hypoglycémiante de ces nouvelles substances, on administre le corps actif à étudier au lapin à la dose de 10 mg/kg, par la voie orale,

et on détermine la glycémie pendant un certain temps, par la méthode classique de Hagedorn et Jensen, ou au moyen d'un auto-analyseur.

Ainsi on a trouvé, par exemple, que 10 mg/kg de N- [4-(J3- <j2-méthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulf o-nyl3-N'-cycloheptyl-urée ou 10 mg/kg de N-[4-(P-<^3-chloro~ b enzamido^>-éthyl ) -benz ène-*sulf onyl 3 -N ' - ( cycloheptyl ) -ur é e provoquent un abaissement de la glycémie qui, au bout de 3 heures, est respectivement de 39 % ou 34 % et, au bout de 24 heures, de 27 % ou 31 %, tandis que la N-(4-méthyl-beh-zène-sulfonyl)-N'-butyl-urée, composé connu, administrée au lapin à une dose inférieure à 25 mg/kg, ne provoque plus de diminution de la glycémie.

C'est surtout lorsqu'on diminue encore la dose que la puissante activité des composés, objet de l'invention, devient particulièrement nette. Lorsqu'on administre la N- [4- ( j3-<^2-mé thoxy-b enzamid o^> - é thy 1 ) -b enz ène -suif onyl 3 -N'-cycloheptyl-urée à la dose de 0,06 mg/kg ou la H-[4-(|3- ' <3-chlorobenzamido^>-étJoyl ) -benzène-suif onyl 3 ~N ' -( cycloheptyl)-urée à la dose de 0,1 mg/kg, au lapin, on observe encore une baisse prononcée de la glycémie.

Les benzène-suifonyl-urées décrites sont destinées, de préférence, à servir à la fabrication de préparations hypoglycémiantes administrables par la voie buccale, pour le traitement du diabète sucré. On peut les donner

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telles quellês ou sous forme de leurs sels physiologiquement tolérés ou en présence de substances capables d'engendrer des sels. Pour la formation de sels, on utilisera, par exemple, des agents alcalins, comme les hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux*

Gomme préparations médicinales^ on préférera des comprimés formés avec des adjuvants et excipients^ comme par exemple le talc, l'amidon, le lactose, la gomme adragante et le stéarate de magnésium.

Une préparation, par exemple un comprimé ou une poudre, contenant une des benzène-suifonyl-urées décrites ou un de leurs sels comme matière active, avec ou sans les additifs mentionnés, sera de préférence présentée sous une forme convenablement dosée, adaptée à l'efficacité du corps actif choisi et à l'effet désiré. La dose pourra être, par exemple d'environ 0,5 à 100 mg par unité^ de préférence de 2 à 10 mg, ou bien plus faible ou plus forte, et on pourra éventuellement la diviser ou la multiplier avant l'administration.

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Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 :

a) N-[4-((3-<^3-méthylbenzamido^>-éthyl)-benzène-5 suifonyl]-N'-cycloheptatriényl-urée .

On dissout 12 g de N-[4-(|B-<^3-méthyrben-zamido^>-éthy])-benzène~sulf onyl]-urée (point de fusion 200°C) dans un petit excès d'hydroxyde de sodium binormal, on dilue la solution avec 150 ml d'eau et on ajoute lente-10 ment, goutte à goutte, en agitant et à la température ambiante, 9 g de bromure de tropylium,. dissous dans 50 ml d'eau. On maintient le pïï de la solution réactionnelle dans le domaine faiblement alcalin par addition continue d'une solution d'hydroxyde de sodium binormale. On agite encore 15 pendant 50 minutes et on acidifie avec de l'acide acétique dilué, ce qui provoque la précipitation de la N-[4-((3-<3~ méthylbenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]- N'-cyclohepta-triényl-urée. Elle fond à 141-14$°C avec décomposition (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau). 20 b) R-[4-((3-<^3-méthylbenzamido]>éthyl)-benzène-sul-

fonyl]-ïT'-cycloheptyl~urée.

On dissout 5 S du composé obtenu selon a)

dans du méthanol en ajoutant une petite quantité de dimé-thylformamide et on hydrogène avec du palladium à la tempé-25 rature ambiante. Lorsque l'absorption d'hydrogène s'est arrêtée, on chasse le solvant par distillation et on recristallise le résidu dans du méthanol aqueux. Point de fusion 147°C.

De manière analogue on obtient à partir des cyclo-30 heptatriényl-urées préparées de manière correspondante :

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la N-[4-((3-<^2-méthoxybenzamido^>-éthyl)-benzène-sulf o-nyl]-N'-cycloheptyl-urée, point de fusion 165°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau),

la N-[4-(p-<3-~chloro"benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfo-nyl]-N'-cycloheptyl-urée, point de fusion 162°C,

la N-[4-((3-<]2-méthoxy-5-chlorobenzlamidob>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohepyl-urée, point de fusion 14-0°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau),

la ÏT-[4-( (3-<^2-méthoxy-5-bromobenzamido^>-éthyl )-benzène-suif onyl]-SF'-cycloheptyl-urée, point de fusion 150°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau),

la N-[4—(|3-<^2.5-diméthoxy-benzamido^><-é thyl ^benzène-suif onyl]-N'-cycloheptyl-urée, point de fusion 101°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau),

la N-[4~((3-<^2-allyloxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée, point de fusion 75°0 (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau),

la N-[4-((3-<]2-éthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée, point de fusion 140°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau).

EXEMPLE 2 :

N-[4~(p-<^2-méthoxy-5~méthyl-benzamidob>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée

On met en suspension 7 g de N-O-((3-<^2-mé-thoxy-5-méthyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-carbamate de méthyle (point de fusion 175-177°C) dans 200 ml de xylène et on y ajoute, à 80°C, 1,9 g de cycloheptylamine. Au bout d'u3 court moment on porte la température du bain d'huile à 150°C et on maintient le tout à cette température pendant 30 minutes Le mélange réactionnel devient alors une solution et le

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méthanol s'échappe par distillation. Lorsqu'on refroidit, la N-[4-( (3-<^2-mé thoxy-5-mé thylb enz amido -é thyl )-b enz ène-suifonyl]-N'-cycloheptyl-urée formée précipite sous forme de cristaux; après recristallisation dans un mélange de métha-5 nol et d'eau, .la substance fond à 140°C.

EXEMPLE 3 :

N-[4-( |3-<[2-méthoxy~5-i-chloro-berLzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl3-N'-cycloheptyl-urée.

On fait bouillir à reflux pendant deux heures 10 2,45 g de N-[4-((3-<^2i-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-carbamate de phényle (préparé à partir du 4-[p-(2-méthoxy-5-chloro-benzamido)-éthyl]-benzène-sul-fonamide et de l'ester phénylique d'acide chloroformique)

avec 0,5 g de cycloheptylamine dans 30 ml de dioxanne. Après 15 dilution avec de l'eau et acidification avec de l'acide chlo-rhydrique dilué on obtient un précipité, que l'on traite avec de l'ammoniac à 0,5%- On acidifie la solution alcaline aqueuse et on recristallise le précipité obtenu dans un mélange de méthanol et d'eau. On obtient ainsi la N-[4-((B-<[2-méthoxy-20 5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée, fondant à 140°C»

EXEMPLE 4 :

[4_(p_<^2-méthoxy~5-chloro-benzamido^>-éthyl^benzène-suif onyl]-N' -cycloheptyl-urée . 25 On chauffe 4,26 g de N-[4-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-

benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-carbamate de méthyle avec 1,6 g d'acétate de cycloheptylamine dans 100 ml de dioxanne pendant une heure et demie en faisant usage d'un réfrigérant descendant. Après addition d'eau et recristallisation du 30 produit précipité dans un mélange de méthanol et d'eau, on

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obtient avec un très bon rendement la N-[4-( p-cC^-méthoxy^-chloro-benz amido]>-éthyl) -benzène-suif onyl] -N' -cycloheptyl-urée fondant à 140°C.

EXEMPLE 5 :

5 N-[4-(j3-<^2-méthoxy~benzamido]>-éthyl)-benzène-sul-

fonyl]-N'-cycloheptyl-urée.

On chauffe pendant 5 heures, à reflux, un mélange de 10 g de N-[4~(p-<^2-méthoxy-benzamido>-éthyl)-ben-' zène-sulfonyl]-urée (point de fusion 183°C), 300 ml de toluè-10 ne, 30 ml d'éther monométhylique du glycol, 1,65 g d'acide acétique glacial et 2,8 g de cycloheptylamine. Puis, on concentre sous pression réduite et on traite le résidu par de l'alcool. La N-[4-(p-<^2-méthoxy-benzamido^>-éthyl^benzène-suif onylj-N'-cycloheptyl-urée obtenue comme produit 15 brut est alors séparée par essorage et recristallisée dans du méthanol. Point de fusion 165°C.

EXEMPLE 6 :

N- [4— ( (3-<^2-mé thoxy-5-chloro-benzamido^> -é thyl )ben-zène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée 20 On fait bouillir à reflux pendant une heure et demie 1,06 g de B-[4-(|3-<l2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-méthyl-urée (corps qui fond à 197-198°C et que l'on obtient à partir du N-[4-(f3-<^2-métho-xy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-carbamate 25 de méthyle et de la méthylamine) et 0,5 g cLe cycloheptylamine dans 30 ml de dioxanne. Après addition d'eau et acidification avec du ÏÏCI dilué et recristallisation du produit brut dans un mélange de méthanol et d'eau, on obtient avec bon rendement la N-[4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-30 éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée fondant à 140°C.-

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EXEMPLE 7 :

N- [ 4- ( p-<T 2-mé thoxy-5-chl or o-"benz amido^> -é thyl ) -benzène-suif onyl]-N '-cycloheptyl-urée.

On chauffe à l'ébullition à reflux, pendant 1 heure, 4-,9 g de N-[4-((3-<]2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]~N'-phényl-urée (point de fusion 193-195°) 5 100 ml de dioxanne et 1 g de cycloheptylamixie. On concentre la solution claire sous pression réduite et on traite le résidu obtenu avec de l'ammoniaque à 0,5%- Après clarification de la solution, par filtration, on l'acidifie. On sépare par essorage le précipité formé, constituant la N-[4-(p-<C2"méthoxy-5~lChloro-benzamido^>--éthyl)-benzène~sul-fonyl]-N'-cycloheptyl-urée, et on le sèche sur porcelaine poreuse. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau on obtient un produit pur fondant à 140°C.

EXEMPLE 8 :

N-[4~( (B-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée.

a) On met en suspension 5 g de N-[4~({3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^> -éthyl)-benzène-sulf onyl]-urée dans 30 ml d'anhydride acétique. On ajoute 5 gouttes d'acide sulfurique concentré et on chauffe pendant 5 minutes sur le bain de vapeur. On observe que tout passe en solution et qu'il se forme ensuite rapidement des cristaux. Après refroi dissement du mélange réactionnel on sépare par essorage les cristaux formés, on les lave avec de l'acétate d'éthyle et on les sèche. Après une courte ébullition avec du méthanol, la N-[4-(p-<l2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suif onyl] -N' -acétyl -urée obtenue fond à 208°C avec décomposition.

- 20 -

b) On mélange bien 2,3 g du produit obtenu selon a) avec 0,5 g de cycloheptylamine. Par cette opération, il se forme avec dégagement de chaleur le sel de cycloheptylamine de la N-[4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido]>-éthyl)-benzè-3 ne-sulfonyl]-N1-acétyl-urée. On chauffe le sel pendant 45

minutes dans un erlenmeyer sur un bain d'huile à 150°C.Après quelques minutes, le sel fond en formant une masse fondue claire.

On laisse refroidir, on traite le produit réaction-10 nel avec de l'ammoniaque à 0,5 % en chauffant sur 1© bain de vapeur, on filtre et on acidifie le filtrat. On sépare par essorage le précipité cristallin et on le reprend de nouveau dans de l'ammoniaque à 0,5%*

Par acidification du filtrat, on obtient un préci-13 pité cristallin de ïï-[4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamidq>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-cycloheptyl-urée, que l'on essore et sèche. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau, la substance fond à 140°C.

EXEMPLE 9:

20 îsT— C — C (3-<C2-méthoxy-5-chloro-benzamidob:,-éthyl)-

benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée.

On fait bouillir à reflux, pendant 2 heures, 2,4 g de N-[4-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'M"'-pentaméthylène-urée (point de fusion 25 181 - 183°) et 1 g de cycloheptylamine dans 35 ml de dioxanne. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué et recristallisation du précipité obtenu dans un mélange de méthanol et d'eau, on obtient la N-[4-(p-<^2-méthoxy-5~-chlo~ ro-benzamido]>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N*-cycloheptyl-urée 30 fondant à 140°C, avec un bon rendement.

- 21 -

EXEMPLE 10 :

N-[4-( |3-<^3-méthyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée.

On fait bouillir à reflux, pendant 3 heures, 5 6 g du sel sodique de 4-[p-(3-méthyl~benzamido)~éthyl]-

benzène-sulfonamide avec 3,9 g de chlorure de l'acide diphényl-carbamique dans 60 ml de toluène. On sépare par essorage la H-[4-(|3-<^3-méthyl-benzamido^-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'N'-diphényl-urée brute formée et on 10 la met en suspension dans du dioxanne; après addition de

1 g d'acide acétique et de 1,8 g de cyclo-heptylamine, on fait bouillir pendant une heure et demie à reflux. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué,, on sépare le précipité par essorage et on le traite avec 15 de l'ammoniaque à 0,5%- On acidifie la solution alcaline aqueuse et on recristallise les cristaux dans un mélange de méthanol et d'eau.

On obtient ainsi la N-[4-(|3-<C3-méthyl-benza-mido3>-éthyl)~benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée fon-20 âant à 147°C.

t

- 22 -

EXEMPLE 11 :

N-[4~ ( (3-<C2-méthoxy-5-chloro-benz amido]>-éthyl ^benzène-suif onyl]-N' -cyclohepthyl-urée .

a) On mélange 10 g du sel sodique du 4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido]>-éthyl)-benzène-sulf onamide et 10,8 g de l'ester méthylique de l'acide N-[4— ((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suif onyl]-carbamique et on chauffe le mélange pendant 30 minutes dans un bain d'huile chauffé à 175°C% On refroidit la masse frittée et on la traite avec de l'ammoniaque aqueuse à environ 0,5 % . On filtre et on acidifie. On sépare par essorage la substance précipitée et on la reprend de nouveau avec de 1'ammoniaque aqueuse à 0,5 %• Après avoir acidifié de nouveau avec de l'acide chlorhydrique, on sépare le précipité par essorage et on le sèche sur de la porcelaine poreuse. Après traitement avec de l'acétate d'éthyle et ébullition avec de l'éthanol, on obtient la N.N'-bis-[4— (|3~<C2-méth.oxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulf onyl]-urée fondant à 183-185°0»

b) On met en suspension 0,95 g du composé obtenu selon a) dans 30 ml de dioxanne. On ajoute 0,125 g de cyclohepthylamine et on chauffe pendant 1 heure à reflux, à 1'ébullition. Après concentration de la solution claire obtenue, on traite le résidu par une solution ammoniacale aqueuse à 0,5 ^ on sépare par filtrat ion le 4~({3-<^ 2— méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suif onamide et on acidifie. On obtient un précipité cristallin de

$T- [4~ ( p -<^ 2-mé thoxy-5-chl oro-benzamido^> -é thy 1 ) -benzène-suif onyl]-F'-cycloheptyl-uréeque l'on sépare par essorage, que l'on sèche et recristallise dans un mélange de

- 23 -

méthanol et d'eau. Point de fusion : 140°C.

EXEMPLE 12 :

N- [4-(p~<^3-chloro-benzamido]]>-éthyl) ^"benzène-suif ony 1]-K" ' -cy cloheptyl-ur ée.

On chauffe à 1'ébullition, à reflux* pendant 45 minutes, 4,75 g de 4-[4~((3-<^3-chloro*-benzamido^>-éthyl)~ benz.ène-sulf onyl]-1.1-pentaméthylène-semicarbazide (point de fusion 229°C), 50 ml de dioxanne et 1 g de cycloheptylamine. On concentre la solution obtenue sous pression réduite et on reprend le résidu par de l'ammoniaque aqueuse à 0,5 % environ. On filtre et on acidifie le filtrat. On obtient un précipité cristallin de N-[4-(p-<^3~c3iCîfo-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-cycloheptyl-urée, que l'on essore et que l'on sèche d'abord à l'air puis sur un bain de vapeuri Après recristallisation dans du méthanol, la substance fond à 162°C.

De manière analogue, on obtient, à partir de 3 g de 4-[4-((3-<3-méthyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-1.1-pentaméthylène-semicarbazide (point de fusion 241°C),

dans 50 ml de diméthylformamide et 0,73 g de cycloheptylamine au bout d'une heure à 120°C, comme décrit ci-dessus, la N-[4-(p-<^ 3-méthyl-benzamido -éthyl)-benzène-sulfonyl3-N'-cycloheptyl-urée, fondant à 147°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau).

EXEMPLE 13 :

U-[4-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-Nf-cycloheptyl-urée.

On chauffe à 1'ébullition, à reflux, pendant 1 heure, un mélange réactionnel de 1,8 g de 4-[4-(P-<T2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-semicarbazone

- 24 -

de la cyclo-ootanone (corps fondant à 180-182°C,que l'on prépare par chauffage du sel sodique du 4-(f3--<^2-:méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide avec la semicarbazone de la cyclo-octanone dans du diméthyl-5 formamide, pendant 4 heures à 100°C), de 50 ml de dioxanne et de 0,33 g de cycloheptylamine. On concentre la solution claire sous pression réduite et on traite le résidu obtenu avec de l'ammoniaque aqueuse à environ 0,5 % • Après fil-tration* on acidifie le filtrat. On obtient un précipité 10 cristallin de N-[4-(f3-<C2-méthoxy-5-chloro-benzamido]>-éthyl)

benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée, que l'on sépare par essorage, sèche et recristallise dans du méthanol. . La substance fond à 14-0°C.

EXEMPLE 14 :

15 ÏÏ-[4-(p-<^2-méthoxy-5-méthyl-benzamido]>-éthyl)-benzène-

sulf onyl^-ET ' -cycloheptyl-urée.

On dissout dans 150 ml d'acétone, 14 g de 4~(j3-*<^2<~ méthoxy-5-méthyl-benzamido^>-éthyl) -benzène-suif onamide (point de fusion 191°C) et 1,7 g de NaOH dans 50 ml d'eau 20 et on refroidit le tout à une température de 0 à 5°C.

On ajoute ensuite goutte à goutte, en agitant, 4,5 g d'isocyanate de cycloheptyle et on agite encore pendant 3 heures à la température ambiante. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, on chasse l'acétone et on 25 reprêcipite la substance dans du NH^OH à 1 %. Après essorage, on obtient la N-[4-(p-<^2-méthoxy-5-méthyl- -benzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-cycloheptyl-urée, qui fond à 166°C après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau.

- 25 -

De manière analogue., on obtient

à partir du 4-(p-<^2-méthoxy--5--bromo-benzamido]>-éthyl)-benzène-suifonamide (point de fusion 223~224°C) :

la N-[4- (f3-<^2-méthoxy-5~*bromo-benzaniido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée, fondant à 150°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau) ;

à partir du 4-(p-<^2..5-diméthoxy-benzamido^>-éthyl )-benzène-sulfonamide (point de fusion 169°C) 2

la N-[4-(f3-<^2.5-diméthoxy-benzamidob>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée, point de fusion 101°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau) ;

à partir du 4-(|3-<^2-allyloxy-5-chloro-benzamido]> -éthyl)-benzène-suifonamide (point de fusion 183°C) î" la N-[4-(0-<^2-allyloxy-5-chloro-benzamidob>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée, point de fusion 151°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau) ;

à partir du 4-($-<^2-éthoxy-5-chloro-benzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 174°C),i la N-[4-(p-<^2-éthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée, point de fusion 140°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau). EXEMPLE 15 : :

N-[4-(p-<^:2-méthoxy-5~ohloro-benzamidc <?> -éthyl)-benzène-suif ony 1 ] -N ' -cy c1ohepty1-uré e•

On dissout 3,9 g du sel sodique du 4-(|3-<^2-méthoxy~5-chloro-benzamido]>-éthyl)-benzène-suifonamide

- 26 -

et 4,4 g de l'ester phénylique de l'acide N-cycloheptyl-carbamique dans 100 ml de diméthylformamide. On chauffe le tout pendant 45 minutes à 110°C, on laisse refroidir et on verse dans de l'ammoniaque aqueuse à environ 0,5 %• On sépare la matière non dissoute par filtration et on acidifie le filtrat. Le précipité cristallin de N-[4-(f3-<^2-méthoxy*-5-chloro-'b enz amido^> -éthyl ) -"benzène-suif ony 1 ] -N*-cycloheptyl-urée est alors isolé par filtration, lavé et séché. Après recristallisation dans du méthanol, la substance fond à 140°C.

EXEMPLE 16 :

N-[4-(p-<^2<-méthoxy-5*-chloro-benzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée.

On mélange bien, dans un mortier, 3,9 g du sel sodique de 4-(p-<^2-méthoxy*-5--chloro--benzamido]>-éthyl)-> benzène-suif onamide et 4,26 g de cycloheptyl-urée (point de fusion 187°0) et on chauffe le mélange pendant 10 minutes dans un erlenmeyer sur un bain d'huile chauffé à 200°0.Après refroidissement, on chauffe la masse fondue avec de l'ammoniaque à 0,5 % environ sur le bain de vapeur. On filtre et on acidifie le filtrat. On sépare par essorage le précipité et on le reprend de nouveau par de l'ammoniaque à 0,5 % '• Après avoir de nouveau acidifié le filtrat, on sépare par essorage le précipité obtenu constituant la N-[4-(p-<^'2-méthoxy-5-chloro-benzamido éthyl ) -benzène-suif ony 1]-N'-cycloheptyl-urée, on le sèche et on le recristallise dans du méthanol. La substance fond à 140°C et ne montre pas de dépression du point de fusion en mélange avec une substance obtenue selon une autre méthode.

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EXEMPLE 17 :

N-[4-(p-<^2-méthoxy~5--chloro-benzamido^>-éthyl) -benzène-suif onyl] -N '-cycloheptyl-urée•

On chauffe pendant 2 heures, à 110°C , 3,9 S du sel sodique du 4-(|3-<^2~méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl) -benzène-suifonamide et 3,7 g de H-acétyl-N'-cycloheptyl-urée dans 100 ml de diméthylformamide. On concentre la solution obtenue sous pression réduite à 2/3 de son volume et on l'additionne d'eau et d'acide chlorhydrique. Après filtration, on acidifie le filtrat, on sépare par essorage la N-[4-(p-<C2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suif onyl]-N'-cycloheptyl-urée qui a précipité, on la lave et on la sèche. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau, on obtient la N-[4- (p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée fondant à 140°C.

EXEMPLE 18 :

N-[4-(p- <j5-chloro-benzamido^> -éthyl)-benzène-suifony1]-N'-cycloheptyl-urée.

On chauffe pendant 45 minutes, à 110°C, 3,0 g du sel sodique de 4-(p-<^3-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide, 5,9 g de N.N-diphényl-N1-cycloheptyl-urée et 100 ml de diméthylformamide. Après quelques minutes,

il se forme une solution claire. On la laisse refroidir on la verse dans l'eau et l'additionne d'ammoniaque à 0,5 %* Après filtration, on acidifie le filtrat. Le précipité obtenu est séparé par essorage et introduit de nouveau dans dLe l'ammoniaque à 0,5 %• Après filtration et acidification du filtrat, on obtient un précipité cristallin, constituant la N-[4-(p~<^ 3-chloro-benzamido^>-

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éthyl)-benzène-sulfonyl]-rN'-cycloheptyl-urée , que l'on sépare par essorage, qu'on lave et qu'on sèche, d'abord à l'air, puis dans une chambre de séchage à 60°C. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau, la substance fond à 162°C.

EXEMPLE 19 :

N-[4~(|3-<l2-méthoxy-5-chloro-benzamidob>-éthyl)-benzène-suif ony 1]-N' -cycloheptyl-urée.

On mélange bien, dans un mortier, 2 g du sel sodique du 4-(|3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suif onamide et 2^5 g de N.N'-dicycloheptyl-urée (point de fusion 223°C). On chauffe le mélange dans un erlenmeyer pendant 10 minutes à 220°C sur un bain d'huile chauffé préalablement. Après refroidissement, on traite le gâteau réactionnel fritté, par de l'ammoniaque à 0^5 Après filtration, on acidifie le filtrat. On obtient un précipité que l'on sépare par essorage et que l'on reprend de nouveau par de l'ammoniaque à 0,5 %• Après filtration,. on acidifie le filtrat. On sépare par essorage le précipité formé de N-[4- ( |3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamidob3-é thyl) -benzène-suif onyl]-ET'-cycloheptyl-urée brute et on le sèche à l'air. Par traitement avec du méthanol, on obtient une substance qui est d'abord pâteuse,, mais qui devient cristalline ;

après essorage on la recristallise de nouveau dans un mélange de méthanol et d'eau. La N-[4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène—suif onyl]-N1 -cycloheptyl-urée ainsi obtenue fond à 140°C._

EXEMPLE 20 :

N-[4~(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido -éthyl)-benzène-suif onyl]-ÏÏ'-cycloheptyl-urée.

- 29 -

a) Sel potassique de l'acide N-[4-(|3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^> -éthyl)-benzène-suifonyl]-imJJDo -di-thio c arb onique.

On dissout 74 g de 4-((5-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido -éthyl)-benzène-suif onamide dans 350 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite goutte à goutte, en agitant, 23 g de sulfure de carbone puis une solution de 34 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'eau. On agite le tout pendant 3 heures à la température ambiante et on verse la solution claire dans 4 litres d'éthanol. Le sel potassique de l'acide N-[4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène-suifonyl]-imino-di-thiocarbonique précipité est ensuite séparé par essorage, lavé avec de l'alcool et séché. Eendement : 60 g.

b) Ester diméthylique de l'acide N-[4-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido éthyl)-benzène-sulfonyll-imino-di-thiocarlxmique.

On dissout 36 g du sel potassique obtenu selon a) dans 60 ml de lessive de soude 1 fois normale. A la solution claire, on ajoute, tout en secouant, 12,6 g de sulfate de diméthyle. On observe un échauffement. Après un repos de 30 minutes, on décante pour séparer une pâte semi-solide qui a précipité.- Après lavage avec de l'eau, la pâte cristallise. On recristallise dans du méthanol dilué et on obtient' 30 g de l'ester diméthylique de l'acide N-[4-(2-méthoxy-5-chloro~benzamido > -éthyl)-benzène-sulfonyl]-imino-di-thiocarbonique fondant à 94-96°C.

c) Ether méthylique de N-[4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzam.ido^> -éthyl) -benzène-suif ony 1 ] -N'-cyclohexyl-iso-thio-urée.

On dissout 4,73 g de l'ester obtenu selon b)

dans 100 ml de dioxanne» On ajoute 1 g de cycloheptylamine et on chauffe le tout pendant une heure et demie sur le

- 30 -

bain de vapeur. Après avoir versé le tout dans l'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique, on obtient 1'éther méthylique d'iso-thio-urée indiqué ci-dessus sous la forme d'une pâte.

d) N-[4-(p-<^2-méthoxy-5--chloro-benzamido^-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'cycloheptyl-urée#

On dissoutla pâte obtenue selon c) dans du dioxanne, on ajoute de la lessive de soude binormale et on chauffe la solution pendant 1 heure sur le bain de vapeur. Après avoir versé le tout dans l'eau et avoir acidifié avec de l'acide acétique, on obtient la N~[4-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-

-cycloheptyl-urée sous la forme d'un précipité cristallin. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eauj la substance fond à 140°C.

EXEMPLE 21 t

N- [4~(|3~<^ 2-mé thoxy-5-chloro-b enz amido^>-éthyl )-benzène-

sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée.

a) On dissout 4,9 g d'acide 1-cycloheptyl-para-

banique (point de fusion 172°C) et 2,5 g de triéthylamine dans 200 ml de benzène et on additionne le tout de 8,9 g de chlorure de 4-(|3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido">-éthyl)-

de benzène-sulfonyle (point/fusion 102-103°C). On chauffe le mélange pendant 3 heures à reflux et on sépare par essorage à chaud le chlorhydrate de triéthylamine formé. On ajoute au filtrat refroidi de 1'éther de pétrole et on sépare par essorage les cristaux qui ont précipité après un court moment. Après deux recristallisations dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide, on obtient

1'acide N-[4- (P-<^2-méthoxy-5~chloro-benzamido^>-éthyl)-

benzène-sulfonyl]-3-cycloheptyl-parabanique pur fondant à 126°C.

b) On chauffe pendant 4-5 minutes,, sur le "bain de vapeur, 0,5 S de la substance obtenue selon a) avec 5 ml de dioxanne et 10 ml de lessive de soude une fois normale. On ajoute ensuite de l'eau, on acidifie et onibcristallise le précipité obtenu dans du méthanol. La N~[4—(p-.c^-méthoxy-^-chloro-benzamido^ -éthyl)-benzène-suif onyl]-N' -cycloheptyl-urée ainsi obtenue fond à 14-0°C.

EXEMPLE 22 :

H- [4~((3~<^2-méthoxy -5-chloro-benz amido]>-éthyl) -benzène-suif onyl]-N'-cycloheptyl-urée.

a) On met en suspension 3 g de W-[4—(|3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-henzène-sulfonyl]-ïï'' -cycloheptyl-thio-urée (point de fusion 14-7°C ; préparée par réaction du 4--(3-<^2-méthoxy-5--chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide avec 1'iso-thiocyanate de cycloheptyle dans de l'acétone bouillante en présence de carbonate de potassium ; point de fusion 168-170°C avec décomposition, recristallisée dans l'acétate d'éthyle) dans 50 ml de lessive de soude binormale. Puis, on ajoute 10 ml de peroxyde d'hydrogène à 35 %> On chauffe pendant 30 minutes sur le bain de vapeur, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, on sépare par essorage le précipité cristallin obtenu et on le recristallise dans du méthanol. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau la N-[4—(|3~<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-ïT'-cycloheptyl-urée ainsi isolée fond à 14-0 ° C.

On obtient le même composé en désulfurant la thio-urée mentionnée au début par traitement par de l'oxyde

- 32 -

de mercure en présence de lessive de soude. A cette fin, on dissout 0,5 g de la thio-urée dans 10 ml de dioxanne et 10 ml de lessive de soude binormale.. On ajoute 0,22 g de HgO et on agite pendant 4 heures à 40 °C» On sépare par essorage le sulfure de mercure formé,, on acidifie le filtrat, on sépare par essorage le précipité de N-[4-(|3-<$? -méthoxy-5-chloro-benzamido]>-éthyl) -benzène-suif onyl] -N'-cycloheptyl-urée et on recristallise le composé dans du méthanol. Point de fusion 140°Ca b) On dissout 0,52 g de N-[4-(g-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido ^>-éthy1)-benzène-suifony1]-N'-cyclo-heptyl-thio-urée dans 50 ml de méthanol. On ajoute, en agitant, 0,22 g d'oxyde de mercure et une petite quantité de et on chauffe le tout pendant 3 heures, en agitant

à 50*-55°C. Après séparation par filtration du sulfure de mercure formé, on concentre et on obtient ainsi 1'éther méthylique de N-[4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-iso-urée fondant à 122°C (recristallisée dans l'acétate d'éthyle). Sur un échantillon de 1'éther d'iso-urée mentionné, on verse,

dans une éprouvette, de l'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le tout pendant quelques minutes, en agitant, sur le bain de vapeur. Le cristallisât de N-[4-(p~ <^-méthoxy-5-chloro-benzamido^> -éthyl)-benzène-suifony1]-N'-cycloheptyl-urée obtenu est ensuite recristallisé dans du méthanol. Point de fusion 140°G.

EXEMPLE 23 :

N- [4- ( p-<^ 2-méthoxy-5-chloro-b enzamido ~^>-é thy 1 ) -b enzène-sulfonyl]-N!-cycloheptyl-urée.

On dissout 5 g du ÏT-[4-(p~2-méthoxy-5-chloro-

- 33 -

benzamido]>~éthyl)-benzène-sulf onyl]-N' -cycloheptyl-thio-urée (point de fusion 147°C) dans 400 ml de tétra-hydrofuranne absolu (voir brevet allemand N° 1 205 085) et on y introduit ensuite, en agitant, du phosgène sec. La température monte pendant ce temps de 25 à 33°C. Après avoir fait passer de l'azote pour éliminer de la solution le phosgène en excès, on concentre sous pression réduite à la température ambiante. On obtient une résine visqueuse comme résidu. On verse une quantité en excès de lessive de soude binormale sur 2 g de cette résine et on chauffe le tout sur le bain de vapeur, en agitant et en ajoutant le dioxanne comme solubilisant. Après élimination de la matière non dissoute par filtration, on acidifie le filtrat et on sépare par essorage la N-[4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée précipitée. On la dissout dans de l'ammoniaque à 0,5 % et on précipite de nouveau la N-[4-(f?-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido2>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-cyclo-heptyl-urée. On sépare le produit par filtration, on le sèche et on le recristallise ensuite dans un mélange de méthanol et d'eau. Point de fusion 140°C.

/

Claims (1)

1. - 34 -

   RESUME

   L'invention comprend notamment :

   1°) A titre de produits industriels nouveaux, les benzène-suifonyl-urées répondant à la formule I

   X

   C0-NH-CH2-CH2 S02-NH-C0-NH- ^

   (I)

   dans laquelle

   Z désigne un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy con-

   10 tenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe allyloxy, méthoxy-méthoxy ou éthoxy-méthoxy, et X désigne un atome d'halogène, de préférence de chlore, ou un groupe méthyle, trifluoro-méthyle, méthoxy ou, dans le cas où Z désigne un groupe 15 alcoxy ou allyloxy , aussi un atome d'hydrogène,

   ainsi que leurs sels.

   2°) Les variétés suivantes des composés spécifiés sous 1° :

   a) la N-[4-(p-<^2-méthoxy-5-niéthyl-benzamido^>-20 éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-cycloheptyl-urée;

   b) la N-[4-(p-<C2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-cycloheptyl-urée;

   c) la N-[4-((3-<^ 2 <,5-â.iiaéthoxy-benzamido^>-éthyl)~ benzène-suifonyl]-N'-cycloheptyl-urée;

   25 d) la N-[4-((3-<C 3-saéthyl-benzamido^>-éthyl)-benzè-

   ne-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-urée;

   e) la N-[4-((3-<^ 2-méthoxy-benzamido^>-éthyl)-

   - 35

   3°) Un procédé de préparation des benzène-suif onyl-urées spécifiées sous 1° et 2°, procédé selon lequel on fait réagir des benzène-suifonyl-urées répondant à la formule x c0-im-ch2-ch2 o- so2wh-co-nh2

   avec des sels de tropylium pour obtenir des benzène-suif onyl-cycloheptatriényl -urées répondant à la formule

   10 (/ oo-mh-ch2-ch2-^ \vso2hti-co-nh z

   et on hydrogène catalytiquement le reste cycloheptatrié-nyle, ou on met en oeuvre l'une ou l'autre des méthodes décrites ci-dessous :

   a) on fait réagir des isocyanates de benzène-sul-fonylo, des esters d'acidcs benzène-suifonyl-carba-niques, dos esters d'acides benzène-suifonyl-thiol-carbaniques, des halogénures d'acides benzène-suifo.-nyl carbamiques, des benzène-suifonyl-seni-carba-zides ou des benzène-suif onyl-serai-carbazones por-20 tant le groupe co-nh~ch2-ch2-

   36

   10

   15

   20

   en position para, avec la cycloheptylamine ou avec dessels de cette aminé,

   b) on fait réagir des benzène-suifonamides de formule ou leurs sels, avec l'isocyanate de cycloheptyle, des esters d'acides cycloheptyl-carbamiques, des esters d'acides cycloheptyl-thiol-carbamiques, des halogénures d'acides cycloheptyl-carbamiques ou des cycloheptyl-urées,

   c) on hydrolyse des éthers de benzène-sul-

   fonyl-iso-urées, des esters de benzène-suifonyl-iso-urées, des éthers de benzène-suifonyl-iso-thio-urées, des acides benzène-suifonyl-parabaniques ou des amidines d'acides benzène-suifonyl-halogéno-formiques, portant des substituants correspondants,

   d) on fait réagir des halogénures de benzène-sulfonyle portant des substituants correspondants avec la cyclo-heptyl-urée, en particulier avec des sels alcalins de cette urée,

   e) on fait réagir des halogénures d'acides benzène-suifiniques portant des substituants correspondants ou, en présence d'agents de condensation acides, aussi des acides benzène-suifiniques portant des substituants correspondants ou leurs sels alcalins, avec une hydroxy-urée dont le groupe NB^ porte le reste cycloheptyle,

   z

   - 37 -

   f) on fixe de l'eau sur des carbodi-imides portant les substituants correspondants,

   g) on remplace, dans des benzène—suifony1-thio-urées portant les substituants correspondants,

   5 l'atome de soufre par un atome d'oxygène,

   h) on oxyde des benzène-suifinyl-urées ou des benzènes-sulfényl-urées portant les substituants correspondants,

   i) on hydrogène des benzène-suifonyl-urées 10 correspondantes qui contiennent des liaisons non saturées dans leur molécule,

   j) on introduit, par acylation, le cas échéant en plusieurs stades, le reste

   15

   x co-

   TX

   dans des benzène-suifonyl-urées répondant à la formule h2n-ch2-ch2-^/ so2

   -ne-co-me-^

   k) on remplace dans des thio-benzamido-20 alkyl-benzène-sulfonyl-urées ou des thio-benzamido-

   alkyl-benzène-suifonyl-thio-uréesr portant des substituants correspondants, l'atome ou les atomes de soufre par un atome ou des atomes d'oxygène,

   1) on hydrolyse des composés répondant à 25 la formule

   - 38 -

   C » N-GÏÏ2-CH2^/ V>~ SO2-ÏÏH-CO-HH-

   ou leurs dérivés d'acides parabaniques, ou des composés répondant à la formule X

   Ù \

   C=N-CH2-CH2-// \V- SO2-NH~C=N-

   u

   10 formules dans lesquelles U désigne chaque fois un groupe alcoxy ou alkylthio à bas poids moléculaire ou un halogène, de préférence le chlore,

   et on traite éventuellement les produits formés par des agents alcalins pour les convertir en sels. 15 4°) Un procédé de fabrication de compositions pharmaceutiques ayant une action hypoglycémiante, pour le traitement par la voie buccale du diabète sucré, selon lequel on présente les benzène-suifonyl-urées spécifiées sous 1° et 2° ou leurs sels non toxiques, en mélange avec 20 des véhicules usuels en pharmacie, sous une forme appropriée pour le traitement par la voie buccale.

   5°) Les compositions pharmaceutiques douées d'une action hypoglycémiante, pour le traitement par la voie buccale du diabète sucré, qui contiennent comme corps 25 actif une benzène-suifonyl-urée définie sous 1° et 2° ou un sel de cette urée.

   *■* 39 *"k

   6°) Un procédé de réduction du taux de sucre sanguin, dans le traitement du diabète sucré, selon lequel on administre au malade, par la voie buccale, une quantité efficace d'une des benzène-suifonyl-urées spécifiées sous 1° et 2° ou un sel de cette urée.

   P pon . Fafrwerke Hoechst A.G.

   ORIGINAL

   Trente-neuf feuillets 4 mots een interligne p.3,10,12

   P.pon Farbwerke Hoechst AG.

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