MC726A1 - Benzène solfonyl-semicarbazides et leur préparation - Google Patents

Benzène solfonyl-semicarbazides et leur préparation

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MC726A1 MC773A MC773A MC726A1 MC 726 A1 MC726 A1 MC 726A1 MC 773 A MC773 A MC 773A MC 773 A MC773 A MC 773A MC 726 A1 MC726 A1 MC 726A1
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Description

I*
La Demanderesse a trouvé que les composés répondant à
la formule
R-C0-NH-Y^y-S02-NH^-C0-NH--R1 dans laquelle 5 R représente
(a) un reste phényle, portant éventuellement un ou deux substituants qui peuvent être des restes alkyles, alcényles, alcoxy, alcénoxy, alcoxyalcoxy ou acyles inférieurs, des atomes d'halogènes ou le reste tri-
10 fluorométhyle, ou le groupe méthylènedioxy, ou bien
(b) un reste thiophényle, portant éventuellement un ou deux substituants qui peuvent être des atomes d'halogènes, des restes alkyles, alcoxy, alcényloxy, alcoxyalcoxy, phénalcoxy ou aryles inférieurs, ou
15 encore une chaîne polyméthylénique ayant de 3 à 4
atomes de carbone, reliée à ses deux extrémités avec le reste thiophényle,
Y représente un groupe -CHrj-CH-j-, Cfi^-CH-CCHg)- ou
-CH(CH3)-CH2-, et 20 représente
(a) la (3*{3-endo-éthylène~hexaméthylène-imine ou un système cyclique correspondant ayant une double liaison C = C,
(b) l'hexahydro-iso-indoline, la tétrahydro-iso-indoline 25 une 4.7-endo-alkylène-hexahydro-iso-indoline ou une
4,7-endo-alkylène-tétrahydro-iso-indoline, ayant 1 où 2 atomes de carbone endo-alkyléniques, la double liaison étant en position 5,6 dans le cas des composés tétrahydro,
30 (c) l'iso-indoline ; l'indoline ; l'hexahydro-indoline 5
les tétra» ou déca-hydro-quinoléines ; les tétra-ou déca-hydro-iso-quinoléines,
(d) le N-3i»azaspiro-C5.53-undécane,
(e) la N-thiomorpholinej ou 35 (f) l'un des restes
C® -03 -C®
40 et -N
ainsi que leurs sels, sont des agents thérapeutiques précieux, qui se signalent par-un abaissement marqué et, surtout prolongé, du taux de glycémie»
/*
5
10
15
20
25
30
35
40
2
On préfère plus particulièrement les composés dans lesquels R représente un reste phényle portant comme substituants, en position 2, un reste alcoxy ou alcénoxy inférieur et simultanément, en position 4 ou 5, un atome d'halogène ou un reste alkyle ou alcoxy inférieur.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des benzènesulfonyl-semicarbazides de ce type. Comme procédés de préparation on peut envisager s a) la réaction de benzène-sulfonamides portant comme substituant le groupement R-CO-NH-Y, avantageusement sous forme de leurs sels, avec des esters des acides imino-carbamiques, des esters des acides imino—thiolcarbamiques, ou des imino-urées, contenant comme reste imino un groupement R*,
b) la réaction d'hydrazines répondant à la formule R^-Nfrt», ou de leurs sels, avec des benzènesulfonyl-isocyanates, des esters d'acides benzènesulfonyl-carbamiques, des esters d'acides benzène-sulfonyl-thiolcarbamiques, des halogénures d'acides benzènesulfonyl-carbamiques ou des benzènesulfonyl-urées, portant comme substituant un groupement R-CO-NH-Y-,
c) la réaction de chlorures de benzènesulfonyle, portant comme substituant un groupement R-CO-NH-Y-, avec des urées portant comme substituant r\
d) l'hydrolyse d'éthers de benzènesulfonyl-isosemicarbazides,
d'éthers de benzènesulfonyl-isothiosemicarbazides, ou de dérivés de l'acide benzènesulfonyl-imino-parabaniques,
e) l'échange de l'atome de soufre dans des benzènesulfonyl-thiosemi-carbazides répondant à la formule générale
A» "Il
R-CO-NH-Y-// \VsOrj-NH-CS-NH-R1
\ / 2
contre un atome d'oxygène,
f) l'introduction, faite éventuellement par étapes, du reste R-CO-dans des benzosulfonyl-semicarbazides répondant à la formule générale
-SO^NFt-CO-NH-R1
par acylation.
On peut traiter ensuite, si on le désire, les benzènesulfonyl-semicarbazides ainsi obtenus, pour préparer les sels, avec des agents alcalins ; ou avec des acides minéraux ou organiques admissibles du point de vue physiologique.
Comme semicarbazides ou imino-urées à mettre en jeu dans les synthèses spécifiées sous a), conviennent ceux répondant
3
à la formule R^-NH-C0-NHo ou des composés acylés répondant à la for-1
mule R -NB-CO-NH-acyle, dans laquelle acyle a la signification d'un reste d'acide aliphatique, de préférence inférieur, ou aromatique, ou des diphényl-semicarbazides répondant à la formule R^-NH-CO-N-5 (^6^5)2» dans laquelle les restes phényles peuvent porter des substituants et aussi être reliés entre eux soit directement, soit par l'intermédiaire d'un pont tel que -CI-^, -NH~, -0- ou -S-, ou encrre des carbohydrazides N.N'-disubstitués répondant à la formule R^-NH-CO-NH-R1.
10 Comme halo-génures d'acides benzènesulfonyl-carbamiques,
conviennent en premier lieu les chlorures.
Il est également possible de transformer en les composés souhaités les benzènesulfonyl-urées correspondantes qui, sur le côté de la molécule d'urée éloigné du groupe sulfonyle, ne portent pas 15 de substituants ou portent comme substituants un ou deux groupes alkyles ou aryles, en les faisant réagir avec des hydrazines répondant à la formule générale R^-NF^, éventuellement sous forme des sels de celles-ci. Au lieu des benzènesulfonyl-urées substituées de cette façon, on peut également utiliser les N-benzènesulfonyl-N'-20 acyl-urées, les benzènesulfonyl-carbamoyl-imidazoles, -pyrazoles ou -triazoles, ou les bis-(benzènesulfonyl)-urées correspondants, lesquels peuvent porter sur l'un des atomes d'azote encore un autre substituant, par exemple le reste méthyle. On peut par exemple traiter des bis-(benzènesulfonyl)-urées ou des N-benzènesulfonyl-N'-acyl-25 urées de ce genre par des hydrazines répondant à la formule R^-NH^ et chauffer les sels obtenus à des températures élevées, avantageusement supérieures à 80°C.
Les esters d'acides imino-carbamiques ou d'acides benzènesulfonyl-carbamiques qui ont été indiqués, ainsi que les thio-30 esters correspondants contiennent avantageusement dans leur composante ester un reste alkyle inférieur ou un reste phényle.
On peut obtenir les éthers de benzènesulfonyl-isosemi-carbazides, les éthers de benzènesulfonyl-isothiosemicarbazides ou les acides benzènesulfonyl-parabaniques, qu'on peut également envi-35 sager comme substances de départ, en faisant réagir les éthers d'iso-semicarbazides, les éthers d'isothiosemicarbazides et les acides parabaniques correspondants avec les chlorures de benzènesulfonyle correspondants. De même, la désulfuration de benzènesulfonyl-thio-semicarbazides dans le méthanol conduit d'abord à des éthers de ben-40 zènesulfonyl-isosemicarbazides, qu'on peut ensuite transformer par hydrolyse en benzènesulfonyl-semicarbazides.
Suivant la nature du terme R-CO- l'un ou l'autre des procédés indiqués ne conviendra pas dans certains cas pour la préparation des différents composés rentrant dans le cadre de la formule
4
générale ou,, tout au moins rendra nécessaire de prendre des dispositions pour la protection de groupes actifs. Le spécialiste peut reconnaître sans difficulté les cas de ce genre, qui sont relativement rares, et on peut facilement s'adresser dans ces cas à une 5 autre des méthodes de synthèses décrites, qui donne de bons résultats.
Les modes de réalisation du procédé conforme à l'invention peuvent en général varier largement en ce qui concerne les conditions réactionnelles et peuvent être adaptées aux différentes circonstances# On peut, par exemple, effectuer les réactions avec 10 utilisation de solvants, à la température ambiante ou à température élevée.
Gomme substances de départ, on utilise d'un côté des composés contenant, un reste benzénique portant comme substituant le groupement R-CO-NH-Y-, Comme reste R, on peut envisager par exemple 15 les groupes suivants :
20
25
30
35
40
P
3 3 7
1 T
u
Cl
R"*" peut être par exemple l'un des restes suivants :
/ r
-N
\
-N.
5
/" -N
V-
Ci
10 Les dérivés sulfonyl-semicarbazidiques qu'on peut obte nir grâce au procédé conforme a l'invention sont des agents thérapeutiques intéressants, qui se signalent par une forte action d'abaissement du taux de la glycémie. Ceci est valable en particulier pour les composés dans lesquels R est un reste phényle portant en position 2 15 un groupe alcoxy. On a pu établir l'action d'abaissement du taux de la glycémie exercée par les composés de l'invention, par exemple chez le lapin, en administrant dans la nourriture les composés en question, a des doses de 10 mg/kg, et en déterminant pendant un laps de temps assez prolongé le taux de sucre sanguin par la méthode bien connue de 20 Hagedorn-Jensen. Dans le tableau ci-dessous sont indiqués les abaissements du taux de la glycémie provoqués par quelques-uns des composés obtenus par le procédé de l'invention.
25
COMPOSE
Abaissement de la Valeur limite glycémie chez le de l'efficacité lapin après admi- sur la glycémie nistration per 6s chez le lapin, de 10 mg/kg au en mg/kg bout de
3h
24h
48h
30 N-[4-(p-<2-méthoxy-5-chloro-benzamido >-éthyl)-benzène-sulfonylj-l#l-(2 .5-endo-éthylène-hexaméthylène)-semicarbazide
36
31
0,1
35
4-Q4-(Pr < 2-méthoxy-5-méthyl-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyll-l.l-(2»5-endo-éthylène~ hexaméthylène)-semicarbazide
14
24
0,06
Par contre, lors de l'essai comparatif, la N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)-N'-n-butyl-urée, connue comme antidiabétique admi-40 nistrable par voie orale et utilisée comme agent thérapeutique, ne provoque plus d'abaissement de la glycémie lorsqu'elle est administrée à la dose de 25 mg/kg. Les toxicités des produits conformes à l'invention sont très faibles ; elles sont de l'ordre de grandeur de celle
6
de la N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)-Nf-n-butyl-urée citée plus haut, qui est très bien supportée.
Les produits obtenus par le procédé de l'invention serviront de préférence à la fabrication de préparations administrables 5 par voie orale, douées d'une action d'abaissement de la glycémie, destinées au traitement du diabète sucré. Ils peuvent être appliqués soit tels quels, soit sous forme de leurs sels ou en présence de substances provoquant la formation de sels. Pour la formation de sels, on peut mettre en oeuvre par exemple : des agents alcalins, comme 10 des hydroxydes de métaux alcalins ou -alcalino-terreux, des carbonates ou des bicarbonates de ces métaux, ou des acides admissibles du point de vue physiologique. Comme modes de présentation médicinales, on envisage surtout des comprimés contenant, en plus des produits de l'invention, les adjuvants et véhicules habituels, comme le talc, 15 l'amidon, le lactose, la gomme adragante, le stéarate de magnésium, etc.
Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention, dont ils ne sauraient en aucune manière limiter la portée.
20 EXEMPLE 1 î
4-£4-(p- <l2-méthoxy-5-chlorobenzamido>-éthyl ^benzènesulf onyl}-l.l-(2.5-endo-éthylène-hexaméthylène)—semi-carbazide.
On met en suspension 4,2 g de N-L4-(p-<2-méthoxy-5~ 25 chlorobenzamido>-éthyl)-benzènesulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion : 189-191°C) dans 75 ml de dioxanne et on ajoute 1,6g de 1.1-(2.5-endo-éthylène-hexaméthylène)-hydrazine. On chauffe le mélange pendant une heure à 110°C, on fait précipiter après refroidissement par addition d'eau et on purifie le 4-[4-(p-<2rméthoxy-5-ch|.oro-30 benzamido >—éthyl)-benzènesulfonyll-1.1-(2.5-endo-éthylène-hexamé-
thylène)-semicarbazide formé par reprécipitation avec un mélange dilué d'ammoniaque et d'acide acétique glacial et recristallisation dans le méthanol.
Point de fusion s 173-175°C.
35 De manière analogue on obtient :
à partir du N—£4-( p-<3-trifluorométhyl-benzamido>-éthyl ^benzènesulf onyll-méthyluréthane (point de fusion : 178-180°C)
le 4-£4-(p-<3-trifluorométhylbenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyll-l.l (2.5-endo~éthylène-hexaméthylène)-semicarbazide qui 40 fond à 193-195°C (après recristallisation dans le méthanol) ;
à partir du N-£4-(p-<3~chlorobenzamido >-éthyl)-benzènesulfonyl]-méthyl-uréthane (P.F. : 173-175°C)
le 4-C4-(p-<[3-chlorobenzamidp^>-éthyl)-benzène-sulfonyl3-1 .l-(2.5-endo-éthylène-hexaméthylène)-semicarbazide qui fond à 198-
7
200°C (après recristallisation dans un mélange méthanol/diméthyl-formamide) ;
à partir du N-[4-((3-<3-méthoxythiQphène-2-carbonamido>-éthyl)-benzènesulfonyl]-méthyluréthane (P.F. : 226-228°C) 5 le 4-[4-.(|3-<3-méthoxythiophène~2-carbonamido,^ - éthyl)-
benzènesulfonylJ-l,l-(2,5-endo-éthylène-hexaméthylène)-rsemicarbazide ; P.F. : 166-168°C (après recristallisation dans le méthanol) ;
à partir du N-£4-((3-<3.4-dichlorobenzamido>-éthyl)-benzènesulfonyl3-méthyluréthane (P»Ff ; 198~200°C)
10 Ie 4-»£4-(p-< 3»4-dichlorobenzamido >-éthyl)-benzène-
sulfonyl]-l.l-(2,5~endo-éthylène-hexaméthylène)-»semicarbazide, fondant à 178-180°C (après recristallisation dans un mélange méthanol/ diméthylformamide) ;
à partir du N«C4-(pr-<3,5«diméthylthiophène-2-carbonamido >-éthyl)-15 benzènesulfonyl]-méthyluréthane (P.F, : 170-172°C)
le 4-[4-(pp»<3,5-diméthylthiophène-2-carbonamido> »-éthyl)-benzènesulfonyl3-l.l«î(2.5-endo-éthylène-hexaméthylène)-semicarbazide, fondant à 184-»186°C (après recristallisation dans le méthanol) ; à partir du N-[4-((3-<2Hnéthoxybenzamidt)>-éthyl)«benzènesulfonyl]-20 méthyluréthane (P.F. ; 174-176°C)
le 4-C4-(p-<C2-méthoxybenzamido> -éthyl)-benzènesulfonyj]-1fl-(2.5-endo-éthylène-hexaméthylène)-semicarbazide,fondant à 150-152°C (après recristallisation dans le méthanol) ;
à partir du N-£4rr(P'-<2~méthoxy-5-méthyl-benzamido>-éthyl)-benzène-25 sulfonylj-méthyluréthane (P»F. ; 175-177°C)
le 4«-t4-(p^.<'2-méthoxy-5-méthylbenzamido>-éthyl)-benzè-nesulfonyl]-l,l-(2.5-endoi-éthylène-hexaméthylène)**semicarbazide, fondant à 166-168°C (après recristallisation dans le méthanol) ; à partir du N-[4-(p~< 2-méthoxy-5-bromo-benzamido> -éthyl)-benzène-30 sulfonyl}-méthyluréthane (P»F. ; 197-199°C)
le 4-£4-»((3«.<; 2"»méthoxy-5-bromobenzamido> -éthyl)-benzène-sulfonyll-l.l-»(2.5-endo-éthylène~hexaméthylène)-semicarbazide, fondant à 185r-187°C (après recristallisation dans le méthanol) ;
à partir du N-[4«-(fî~.<£2»éthoxy-5.Tchlorobenzamido>-éthyl)-benzène-35 sulfonyl]-méthyluréthane (P,F. ! 203-2C5°C)
le 4wr£4-(p-»< 2-éthoxy-5-chlorobenzamido> -éthyl)-benzène-sulfonyl)-l.l-(2,5-endo-éthylène-hexaméthylène)-semicarbazide, fondant à 196-198°C (après recristallisation dans un mélange méthanol/ diméthylformamide) j 40 à partir du N-t4-(0-<3.5-diméthylbenzamido>-éthyl)-benzènesulfonyJ3-méthyluréthane (P.F. : 223-225°C)
le 4-£4-({3— <3.5-diméthylbenzamido> -éthyl)-benzène-sulfonyri-l.l-(2".5-endo-éthylène-hexaméthylène)-semicarbazide, fondant à 211-213°C (après recristallisation dans un mélange méthanol/ 45 diméthylformamide) ;
8
à partir du N-£4-(p—<£.2-éthoxy-*5-fluorobenzamido>-éthyl)-benzène-suifonyl]-méthyluréthane (P.F. : 193-195°C)
le 4-[4-(p-< 2-éthoxy-5-fluorobenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-l.l-(2.5-endo-éthylène-hexaméthylène)-semicarbazide fon-5 dant à 161-163°C (après recristallisation dans le méthanol) ;
à partir du N-[4-( {3-< 2-éthoxy-5-acétylbenzamido >-éthyl ^benzènesulf onyl3-méthyluréthane (P.F. s 164-166°C)
le 4-[4-(0-< 2-éthoxy-5-acétylbenzamido;>-éthyl)-benzène-sulfonyll-l.l-(2»5-endo-éthylène-hexaméthylène)-semicarbazide, fon-10 dant à 196-198°C (après recristallisation dans le méthanol) ;
à partir du N-[4-((3-<3-chlorobenzamido>-éthyl)-benzènesulfonyl]-méthyluréthane (P.F. s 173-175°C)
la N-[4-({3-< 3-chlorobenzamido> -éthyl)-benzènesulfonyl]-N'-(décahydro-quinoléino)-urée, fondant à 245-247°C (décomposition) 15 (après recristallisation dans un mélange méthanol/diméthylformamide) ; à partir du N-£4-((3-< 3-éthoxythiophène-2-carbonamido^-éthyl)-benzènesulfonyl]-méthyluréthane (P.F. : 163-165°C
la N-[4-(p-< 3-éthoxythiophène-2-c arbonamido >-éthyl)-benzènesulfonylll-N'-décahydro-quinoléino-urée, fondant à 186-187°C 20 (après recristallisation dans un mélange méthanol/diméthylformamide) ; à partir du N-£4-(p~< 2-méthnxybenzamido>-éthyl)-benzènesulfonyl]-méthyluréthane (P.F. : 174-176°C)
la N-[4~({3-< 2-méthoxybenzamido> -éthyl)-benzènesulfb nyl]-N'-décahydro-quinoléino-urée, fondant à 2C5-206°C (après recristalli-25 sation dans un mélange méthanol/diméthylformamide) 5
à partir du N-[4-(p-<;2-méthoxy-5-chlorobenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl}-méthyluréthane (P.F. : 193-194°C)
la N-[4-(f3-<2-méthoxy-5-chlorobenzamido>-éthyl)-benzè-nesulfonyll-N'-décahydro-quinoléino-urée, fondant à 218-219°C (après 30 recristallisation dans un mélange méthanol/diméthylformamide) et la N-t4~({3- <2-méthoxy-5-chlorobenzamido >-éthyl)-benzène-sulfonyljl-N'-tétrahydro'-isoquinoléino-urée, fondant à 148-150°C (après recristallisation dans le méthanol) ;
à partir du N-£4-((3-< 2-méthoxy-5-méthylbenzamido;> -éthyl)-benzène-35 suifonyll-méthyluréthane (P.F. î 175-177°C)
la N-[4-(p- < 2-méthoxy-5-méthylbenzamido >-éthyl ^benzènesulf onyl}-N'-décahydro-quinoléino-urée, fondant à 200-202^0 (par recristallisation dans un mélange méthanol/diméthylformamide) et la N-L4-(p-< 2-méthoxy-5-méthylbenzamido;>-éthyl)-benzè-40 nesulfonylj-N'-tétrahydro-isoquinoléino-urée, fondant a 182-184°C
(après recristallisation dans un mélange méthanol/diméthylformamide) ; à partir du N-C4—(p-<3-méthoxy-5-chlorothiophène-2-carbonamido>-éthyl)-benzènesuïfonyl}-méthyluréthane (P.F. : 186-188°C)
J*
5
10
15
20
25
30
35
40
9
la N-[4-(f3~<3-méthoxy-5-chlorothiophène-2-carbonamido>-Ithyl^-benzènesulfonyli-N'-tétrahydro-isoquinoléino-urée, fondant à 177«*179°C (après recristallisation dans un mélange méthanol/diméthylformamide) ;
à partir du N-C4-(p-<2-méthoxy-4-trifluorométhylbenzamido>-éthyl)-benzènesulfonyl3-méthyluréthane (P.F. : 190-192°C)
le N-[4-(p-<2-méthoxy-4-trifluorométhylbenzamido> -éthyl)-benzènesulfonyl]-l.l-(2.5-endo-éthylène-hexaméthylène)-semi-carbazide, fondant à 172-174°C (après recristallisation dans le méthanol) ;
à partir du N-[4-(p-<2-méthoxy-benzamido>~éthyl)-benzènesulfonyl]-éthyluréthane (P.F. s 144°C)
la N-[4-(p-<2-méthoxy-benzamido >-éthyl)-benzènesuifo-nyll-N,-(3-azaspiro-[5i5]-undécyl-3)-urée (P.F. : 187-188°C) ; à partir du N-L4-(p-<;2-méthoxy-5-chlorobenzamido >-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyluréthane (P.F. : 178-179°C)
la N-£4-(p-<2-méthoxy-5-chloro-benzamido> -éthyl)-benzènesulfonyl]-N'-(3-azaspiro-[5.5]-undécyl-3)-urée (P.F. s 166-169°C) et la N-£4-((3-< 2~méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzè-
\
nesulfonyl]-Nk-(N-thiomorpholyl)-urée (P.F. ; 194-196'°C) ;
à partir du N-L4-(p-<2-méthoxy-5-méthyl-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyll-éthyluréthane (P.F. : 166-170°C)
la N-£4-(p-<2-méthoxy-5-méthyl-benzamido >-éthyl)-ben-zènesulfonyll-N'-S-azaspiro-CS.5]-undécyl-3)-urée (P.F. : 171-173°C j à partir du N-C4-(p-<2-méthoxy-5-fluoro-benzamido> -éthyl)-benzène-sulfonyll-éthyluréthane (P.F. : 123°C)
la N-£4-( p-<2-méthoxy-5-fluoro-benzamido >-éthyl)-benzènesulfonyll-N'-(3-azaspiro-C5.5]-undécyl-3)-urée (P.F. : 173°C); à partir du N-[4-(|5-benzamido-éthyl)-benzènesulfonyl]-méthyl-uréthane (P.F. : 186°C)
la N-t4-(p-benzamido-éthyl)-benzènesulfonyli-N'-(3-azas-piro-[5.5]-undécyl-3)-urée (P.F. î 186-187°C) ;
à partir du N-[4-( |3-< 3-chloro-benzamido ^-éthyl^benzènesulfonyll-méthyluréthane (P.F». : 174-176°C)
la N-[4-(p-< 3-chlorobenzamido >-éthyl)-benzènesylfonyll-N'-(3-azaspiro-C5.5]-undécyl-3)-urée (P.F. : 183-184°C).
EXEMPLE 2 :
N-[4-(p-<2-méthoxy-5-chlorobenzamido> -éthyl)-benzène-sulfonyr]-N'-(4.7-méthano-hexahydro-iso-indolino-2)-urée. On dissout 12,8 g deN-£4-( |3~2-méthoxy-5~chlorobenzamido-éthyl)-benzènesulfonyl}-méthyluréthane dans 150 ml de dioxanne.
Sous agitation, on ajoute 4,6' g de N-amino-4.7—méthano-hexahydro-iso—indoline et on chauffe pendant une heure et demie à 100°C, tout

Claims (5)

10
en continuant à agiter. Après avoir chassé le dioxanne par distillation sous pression réduite, on dissout le résidu dans l'ammoniaque diluée (1 : 25), on filtre et on acidifie au moyen d'acide acétique dilué. On obtient la N-[4-({3-< 2-méthoxy-5-chlorobenzamido>-éthyl)-5 benzènesulfonyll-N'-(4.7-méthano-hexahydro-iso-indolino-2)-urée, qui, après recristallisation dans un mélange de méthanol et de dioxanne dilués, fond à 163-165°C.
De manière analogue, on obtient à partir du sulfonyl-uréthane correspondant : 10 1) la N-£4-(p-benzamido-éthyl)-benzènesulfonyl]-N'-(4.7-méthano-
hexahydro-iso-indolino-2)-urée, fondant à 190-192°C (après recristallisation dans un mélange dilué méthanol/dioxanne) ;
2) la N-£4-(|3-<4-chlorobenzamido;>-éthyl)-benzènesulfonyl]-N'-(4.7-méthano-hexahydro-iso-indolino-2)-urée, fondant à 203,5-205,5°C
15 (après recristc.llisation dans un mélange dilué méthanol/dioxanne)}
3) la N-£4-((3-thiophène~2-carbonamido-éthyl)-benzènesulfonyll-N'~ (4.7-méthano-hexahydro-iso-indolino-2)-urée, fondant à 229-231°C (après, recristallisation dans un mélange dilué méthanol/dioxanne);
4) la N-£4-(p~<5-chloro-thiophène-2-carbonamido>-éthyl)-benzène-20 sulfonylJ-N'-(4.7-endo-méthylène-hexahydro-iso-indolino-2)-urée,
fondant à 173-175°C ;
5) la N-£4-((3-benzamido-éthyl)-benzènesulfonyl]-N'-(3.6-endo-éthylè-ne-hexaméthylène-imino)-urée, fondant à 191-193CC.
Il est bien entendu que la présente invention ne concerne 25 pas les corps décrits lorsque ceux-ci sont utilisés en thérapeutique.
RESUME La présente invention comprend notamment :
1°) A titre de produits industriels nouveaux, les benzè-nesulfonyl-semicarbazides répondant à la formule :
30
R-CO-NH-Y- -SO^NH-CO-NH-R1
dans laquelle R représente
35 (a) un reste phényle, portant éventuellement un ou deux substituants qui peuvent être des restes alkyles, alcé-nyles, alcoxy, alcénoxy, alcoxyalcoxy ou acyles inférieurs, des atomes d'halogènes ou le groupe trifluoro-méthyle, ou bièn le groupe méthylène-dioxy ou 40 (b) un reste thiophényle, portant éventuellement un ou deux substituants qui peuvent être des atomes d'halogènes, des groupes alcoxy, alcényloxy, alcoxyalcoxy, phénalcoxy ou aryles inférieurs, ou encore une chaîne polyméthylénique ayant de 3 à 4 atomes de carbone, reliée à ses deux
11
Y
1
extrémités avec le reste thiophène ;
représente un groupe -C^-CHg-, -CH2~CH-(CH3)- ou CH(CH3)-CH2, et
R'
représente
(a) la p .p-endo-éthylène-hexaméthylène-imine ou un système cyclique correspondant ayant une double liaison C = C,
(b) l'hexahydro-iso-indoline ; la tétrahydro-iso-indoline 5 une 4.7-endo-alkylène-hexahydro-iso-indoline ou endo-alkylène-tétrahydro-iso-indoline, ayant 1 ou 2 atomes de carbone endo-alkyléniques, la double liaison étant en position 5,6 dans le cas des composés tétrahydro,
(c) 1'iso-indoline, l'indoline ; l'hexahydro-indoline, la tétrahydro-quinoléine 5 la décahydro-quinoléine ; la tétrahydro-isoquinoléine ; la décahydro-isoquinoléine,
(d) le N-3-azaspiro-[5,5]-undécane,
(e) la N-thiomorpholine , ou
(f) l'un des restes ainsi que leurs sels.
2°) Des variétés des composés spécifiés sous 1°, présentant les particularités suivantes prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles :
a) R représente un reste phényle portant comme substituant, en position 2, un reste alcoxy inférieur j b) R représente un reste phényle portant comme substituants, en position 2, un reste alcoxy inférieur et, en position 4 ou 5, un atome d'halogène, ou un reste alkyle ou alcoxy inférieur ;
c) R représente un reste phényle portant comme substituants, en position 2, un reste méthoxy et, en position 4 ou 5, un atome d'halogène ou un reste alkyle ou alcoxy inférieur ;
d) R représente un reste phényle portant comme substituants, en position 2, un reste méthoxy et, en position 4 ou 5, un atome d'halogène ou un reste méthyle.
3°) Un procédé de préparation des benzènesulfonyl-semicarbazides spécifiés sous 1°, procédé selon lequel
(a) on fait réagir des benzène-suifonamides portant comme substituant un groupement R-CO-NH-Y-, avantageusement sous forme de leurs sels, avec des esters d'acides imino-carbamiques, des esters d'acides imino-thiolcarbamiques ou des imino-urées, qui contiennent comme reste imino le groupement R1, ou bien
(b) on fait réagir des hydrazines répondant à la formule R^-NH^,, ou
12
leuïSselst avec des benzènesulfonyl-isocyanates, des esters d'acides benzènesulfonyl-carbamiques, des esters d'acides benzènesulf onyl- thiolcarbamiques, des halogénures d'acides benzènesul-fonyl-carbamiques ou des benzènesulfonyl-urées, portant comme 5 substituant un groupement R-CO-NH-Y-, ou bien
(c) on fait réagir des chlorures de benzènesulfonyle portant comme substituant un groupement R-CO-NH-Y- avec des urées portant comme substituant un groupement R"*", ou bien;(d) on hydrolyse des éthers de benzènesulfonyl-isosemicarbazides,;10 d'éthers de benzènesulfonyl-isothiosemicarbazides ou des dérivés de l'acide benzènesu lfonyl-imino-parabanique, ou bien (s) dans des benzènesulfonyl-thiosemicarbazides répondant à la formule;R-CO-NH-Y-// \Vs 0^-NH-CS-NH-R1 ,;15;2;on échange l'atome de soufre contre un atome d'oxygène, ou bien (f) on introduit, éventuellement par étapes, le reste R-CO- dans des benzènesulfonyl-semicarbazides répondant à la formule;20 H0N-Y-//\VS00-NH-C0-NH-R1 ,;\ / 2;et on traite ensuite, si on le désire, les benzènesulfonyl-semicarbazides ainsi obtenus avec des agents alcalins ou avec des acides minéraux ou organiques, admissibles du point de vue phy-25 siologique;O "2^ ';2 C?ûJr<i "San*
ovz ol.
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