ME00408B - Preparati insulina koji ne sadrže cink ili sadrže male količine cinka koji imaju poboljšanu stabilnost - Google Patents
Preparati insulina koji ne sadrže cink ili sadrže male količine cinka koji imaju poboljšanu stabilnostInfo
- Publication number
- ME00408B ME00408B MEP-2008-608A MEP60808A ME00408B ME 00408 B ME00408 B ME 00408B ME P60808 A MEP60808 A ME P60808A ME 00408 B ME00408 B ME 00408B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- solution
- zinc
- insulin
- concentration
- formulation
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 195
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 79
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 79
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 239000011701 zinc Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 58
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 54
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 23
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 21
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 20
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 16
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 16
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 16
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 16
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 16
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 14
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims description 13
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 12
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 11
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 9
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 7
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 claims description 4
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 claims description 4
- 230000001934 delay Effects 0.000 claims description 4
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 2
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 claims 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 claims 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 abstract description 25
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 6
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 26
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 21
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 6
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- -1 Zn++ ions Chemical class 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical group NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 3
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 3
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 229960001599 aminoquinuride Drugs 0.000 description 2
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- HOUSDILKOJMENG-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(4-amino-2-methylquinolin-6-yl)urea Chemical compound N1=C(C)C=C(N)C2=CC(NC(=O)NC3=CC4=C(N)C=C(N=C4C=C3)C)=CC=C21 HOUSDILKOJMENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001007 puffing effect Effects 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101000993800 Sus scrofa Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 108010066090 neutral insulin Proteins 0.000 description 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940070353 protamines Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Ovaj pronalazak se odnosi na neku farmaceutsku formulaciju koja sadrži neki polipeptid, koji je izabran iz grupe koja obuhvata insulin, neki metabolit insulina , neki analog insulina , neki derivat insulina ili njihove kombinacije; neki tenzid ili kombinacije više tenzida; po izboru neko sredstvo za konzerviranje ili kombinacije više sredstava za konzerviranje i po izboru neko sredstvo za izotonizaciju, pufer ili druge pomoćne supstance ili njihove kombinacije, pri čemu farmaceutska formulacija ne sadrži cink ili sadži neznatne količine cinka. Pronalazak se odnosi isto tako na proizvodnju takvih insulinskih preparata . Ovaj pronalazak se odnosi na neku farmaceutsku formulaciju koja sadrži neki polipeptid, koji je izabran iz grupe koja obuhvata insulin, neki metabolit insulina , neki analog insulina , neki derivat insulina ili njihove kombinacije; neki tenzid ili kombinacije više tenzida; po izboru neko sredstvo za konzerviranje ili kombinacije više sredstava za konzerviranje i po izboru neko sredstvo za izotonizaciju, pufer ili druge pomoćne supstance ili njihove kombinacije, pri čemu farmaceutska formulacija ne sadrži cink ili sadži neznatne količine cinka. Pronalazak se odnosi isto tako na proizvodnju takvih insulinskih preparata .
Description
Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na stabilizirane farmaceutske formulacije koje sadrže neki polipeptid, koji je izabran iz grupe koju čine insulin (naprimer humani insulin, insulin iz teleta ili insulin iz svinje), analog insulina, aktivni metaboliti insulina ili hjihove kombinacije; neki tenzid ili kombinacije više tenzida ili po izboru neko sredstvo za konzerviranje ili kombinaciju više sredstava za konzerviranje kao i po izboru sredstvo za izotonizaciju, pufer ili druge pomoćne supstance ili njihove kombinacije, pri čemu takva farmaceuska formulacija sadrži neznatne količine cinka ili upštc ne sadrži cink. Ove formulacije mogu da se koriste za tečenje dijabetesa i naročito su pogodne za primenu u pumpama za insulin, pens, injektorima, inhalatorima ili za preparate, u kojima se zahteva povećana fizička stabilnost. Ovaj pronalazak se odnosi isto tako na preparate za perenteralno ordiniranje, koji sadže ovakve formulacije te mogu da se koriste za lečenje dijabetesa, kao i na metode, kojima se proizvede ovi preparati i kojima se poboljšava stabilnost insulinskih preparata.
Širom sveta oko 120 miliona ljudi boluje od bolesti diabetes mellitus. Od toga oko 12 miliona su dijabetičari Tipa I, za koje supstitucija nedostajuće endokrine sekrecije insulina predstavlja danas jedinu moguću terapiju. Oboleli su upućeni celog života, po pravilu više puta na dan, da uzimaju injekcije insulina. Nasuprot Tipu I- dijabetesa kod Tipa II- dijabetisa ne postoji u osnovi nedostatak insulina, međutim u velikom broju slučajeva, pre svega u poodmaklom stadijumu, lečenje sa insulinom, u datom slučaju u kombinaciji sa nekim oralnim antidiabetičkim sredstvom, sagledava se kao najpovoljnija terapija.
Kod zdravih osoba pankreas izlučuje insulin striktno povezano sa koncentracijom glukoze u krvi. Povećana koncentracija glukoze u krvi, kakva nastaje odmah posle jela, brzo se kompenzuje odgovarajućim povećanjem izlučivanja insulina. U umerenom stanju opada nivo insulina u krvi na bazalnu vrednost, koja je dovoljna da omogući kontinualno snabdevanje sa glukozom organa i tkiva osetljivih na insulin i da drži tokom noći na niskom nivou jetrenu produkciju glukoze. Zamena insulina koje luči sopstveno telo sa insulinom stranog porekla, najčešće njegovom subcutanom aplikacijum, ne postiže po pravilu ni približno gore opisani kvalitet fiziološke regulacije glukoze u krvi. Često dolazi do odstupanja koncentracije glukoze u krvi na veće ili manje vrednosti, koje u najtežim oblicima može da bude opasno po život. Pored toga međutim i visoki nivo glukoze u krvi tokom više godina predstavlja znatan zdravstveni rizik. Vrlo obimna DCCT - studija u SAD (The Diabetes Control and Complication Trial Research Group (1993) N. Eng. J. Med. 329, 977 - 986) pokazala je jasno, da hronično povećane količine glukoze u krvi su bitno odgovorne za razvoj dijabetskih kasnijih oštećenaja. Dijabetska kasnija oštećenja su mikro- i makrovaskulama oboljenja, koja se između ostalog manifestuju kao retino-, nefro- ili neuropatije i mogu da dovedu do slepila, otkazivanja rada bubrega, kao i do gubitka ekstremiteta i nadalje idu sa povećanim rizikom u pogledu srčanih bolesti i oboljenja krvotoka. Iz toga se može zaključiti, da poboljšana terapija dijabetičara na pvom mestu mora da bude usmerena, da se količina glukoze u krvi drži što je moguće blisko u fiziološkom opsegu. Prema konceptu intenzivirane insulinske terapije treba to da se postigne pomoću više dnevnih injekcija brzo i sporo delujućih preparata insulina. Formulacije koje brzo deluju daju se pri uzimanju jela, da bi se otklonilo povećanje glukoze u krvi posle obeda. Bazalni insulini sa sporim dejstvom treba da pruže osnovno snabdevanje sa insulinom naročito tokom noći, i da ne dovode do neke hipoglikemije.
Insulin je jedan polipeptid od 51 aminokiseline, koje se dele u dva lanca aminokiselina: A lanac sadrži 21 aminokiselinu i B lanac 30 aminokiselina. Ovi lanci su preko 2 disulfidna mosta međusobno povezani. Insulinski preparati se već mnogo godina koriste za terapiju dijabetesa. Pri tome se ne koriste samo insulini prirodnog porekla, nego se koriste od nedavno i derivati insulina i analozi insulina.
Analozi insulina su analozi insulina prirodnog porekla, naime humanog insulina ili insulina iz životinja, koji se razlikuju po tome što je izvršena supstitucija najmanje jednog ostatka prirodne amino kiseline sa drugim ostatkom aminokiseline i/ili adicija / odstranjivanje najmanje jednog ostatka aminokiseline od odgovarajućeg, inače istog insulina prirodnog porekla. Može kod dodatih i /ili zamenjenih ostataka aminokiselina da se radi o takvim, koji nisu prirodnog porekla.
Derivati insulina su derivati insulina prirodnog porekla ili nekog analoga insulina, koji se dobijaju primenom hemijske modifikacije. Hemijska modifikacija može naprimer da se sastoji od adicije jedne ili više određenih hemijskih grupa na jednu ili na više aminokiselina.
Po pravilu derivati insulina i analozi insulina imaju u odnosu na humani insulin nešto promenjeno dejstvo.
Analozi insulina sa ubrzanim početnim dejstvom se opisuju u patentnim prijavama EP 0 214 826, EP 0 375 437 i EP 0 678 522. EP 0 214 826 se odnosi između ostalog na supstituciju B27 i B28. EP 0 678 522 opisuje analoge insulina, koji u poziciji B29 imaju različite aminokiseline, prvenstveno prolin, međutim ne glutaminsku kiselinu.
EP 0 375 437 obuhvata analoge insulina sa lizinom ili argininom u B28 položaju, koji po izboru mogu da budu dodatno modifikovani u B3 i/ili A21 položaju.
U EP 0 419 504 obelodanjuju se analozi insulina, koji su zaštićeni od hemijske modifikacije, pri tome su promenjeni asparagin u poziciji B3 i najmanje jedna dalje aminokiselina u pozicijama A5, A15, A18 ili A21.
U WO 92/00321 opisuju se analozi insulina, kod kojih je najmanje jedna aminokiselina iz pozicija BI - B6 zamenjena sa lizinom ili argininom. Insulini tog tipa imaju prema WO 92/00321 produženo delovanje.
Insulinski preparati napravljeni od insulina prirodnog porekla, koji mogu da se nađu na tržištu, kao zamene insulina razlikuju se po poreklu insulina (naprimer insulin od te leta, od svinje, humani insulin), kao i prema svom sastavu, kojim može da se utiče na profil njegovog delovanja (početak delovanja i trajanje delovanja). Primenom kombinacija različitih insulinskih preparata mogu se postići različiti profili delovanja i po mogućnosti da se uspostave fiziološke vrednosti šećera u krvi. Od pre izvesnog vremena na tržištu se ne nalaze samo navedeni insulini prirodnog porekla, nego i preparati derivata insulina ili analoga insulina, koji imaju promenjenu kinetiku delovanja. Tehnologija rekombinantnih DNA omogućava danas proizvodnju takvih modifikovanih insulina. U to se ubrajaju takozvani monomemi analozi insulina kao što je insulin Lispro, insulin Aspart i HMR 1964 (Lys(B3), Glu(B29) humani insulin) sa jednim brzim početkom delovanja, kao i insulin Glargin sa jednim produženim trajanjem delovanja.
Pored trajanja dejstva i stabilnost preparata je za pacijente od velikog značaja.. Stabilizirane formulacije insulina sa povećanom fizičkom dugotrajnom stabilnošću potrebne su naročito za preparate, koji su podvrgnuti naročitim mehaničkim opterećenjima ili višim temperaturama. U to se ubrajaju insulini u sistemima za njegovu aplikaciju kao što su pens, inhalacioni sistemi, injekcioni sistemi bez igala ili pumpe za doziranje insulina. Pumpe za doziranje insulina se nose ili na telu pacijenta ili se implantiraju. U oba slučaja preparat je izložen toploti tela i kretanju tela a isto tako i pokretima pumpe pri prenosu preparata, i samim tim vrlo velikom termomehaničkom opterećenju. Pošto se i pens za insulin (jednokratno ili višekratno iskoristljivi pens) najčešće nose na telu, važi ovde to isto. Dosadašnji preparati imaju pod tim uslovima samo neku limitiranu stabilnost. Insulin se u neutralnim rastvorima u farmaceutskoj koncentraciji nalazi u obliku stabilizovanih heksamera koji sadrže cink, koji su napravljeni od tri identične jedinice dimera (Brange et al., Diabetes Care 13: 923 -954 (1990)). Promenom sekvence aminokiseline može asocijacija insulina da se smanji. Tako je naprimer analog insulina Lispro prisutan prevashodno kao monomer i time se brže resorbuje i ima kraće vreme delovanja (HPT Ammon und C. Weming; Antidiabetika; 2. Aufl. ; Wiss. Veri. - Ges. Stuttgart; 2000; S. 94.f). Upravo brzo delujujući analozi insulina, koji su prisutni u obliku monomera ili dimera, imaju međutim smanjenu stabilnost i povećanu sklonost da stvaraju agregate pri termičkim i mehaničkim opterećenjima. To se primećuje često po zamućenju i talozima nerastvomih agregata. (Bakaysa et al. US Patent Nr 5474978). Ovi visokomolekulami produkti transformacije (dimeri, trimeri, polimeri) i agregati ne smanjuju samo apliciranu dozu insulina, nego mogu da izazovu iritacije ili imunoreakcije kod pacijenta. Osim toga mogu takvi nerastvomi agregati da zaposednu cevčice i creva pumpe i da ih zapuše. Pošto cink dovodi do dodatne stabilizacije insulina, preparati insulina i analoga insulina, koji ne sadrže cink ili sadrže male količine cinka, su naročito skloni nestabilnostima. Naročito monomeri analoga insulina, koji imaju brzi početak delovanja, podležu vrlo brzo ka agregaciji i fizičkim nestabilnostima, jer stvaranje nerastvomih agregata se odvija preko monomera insulina. Da bi se obezbedio kvalitet jednog preparata insulina, potrebno je, da se spreči stvaranje agregata.
Postoje različiti dodaci, koji doprinose da se izvrši stabilizacija formulacije insulina. Tako su u internacionalnoj patentnoj prijavi WO 98/56406 opisane formulacije koje su stabilizovane pomoću TRIS ili Arginin pufera. Patent US 5866538 opisuje jedan preparat insulina, koji sadrži glicerol i natrijum-hlorid u koncentracijama od 5 - 100 mM i koji treba da ima povećanu stabilnost. US patent 5948751 opisuje preparate insulina koji imaju povećanu fizičku stabilnost, koja se postiže uz dodatak manitola ili sličnih šećera. Dodatak viška cinka u neki rastvor insulina koji sadži cink može isto tako da poveća stabilnost (J. Brange et al., Diabetic Medicine, 3: 532 - 536, (1986)). I uticaj pH vrednosti i različitih pomoćnih supstanci na stabilnost preparata insulina je detaljno opisan (J. Brange & L.Langkjaer, Acta Pharm. Nordica 4: 149-158, (1992)).
Često ove metode stabilizacije nisu dovoljne za povećane zahteve (poboljšanje izdržljivosti pri sobnoj i temperaturi tela i pri mehaničkim opterećenjima) ili za takozvane analoge insulina u obliku monomera odnosno za brzo delujuće insuline, koji su naročito podložni na fizički stres. Pri tome svi komercijalni preparati insulina sadrže cink, koji se dodaje, da bi se preparat stabilizovao.Tako opisuje
Bakaysa et al u US Patent Nr 5474978 stabilizovane formulacije od kompleksa insulina, koji se sastoje od 6 monomera analoga insulina, 2 cink atoma i najmanje 3 molekula nekog fenolnog sredstva za konzerviranje. Dodatno mogu ove formulacije da sadrže jedan fiziološki prihvatljivi pufer i neko sredstvo za konzerviranje. Ako se želi da se proizvedu preparati koji ne sadrže cink ili sadrže cink u malim količinama, onda navedene metode stabilizacije nisu dovoljne da preparat bude sposoban da se lansira na tržište. Primera radi preparat insulina Lispro, koji ne sadrži cink, zbog nedovoljne fizičke stabilnosti nije mogao da bude razvijen (Bakaysa ct al., Protein Science (1996), 5: 2521 - 2531). Formulacije insulina koje sadrže male količine cinka ili ne sadrže cink, a koje imaju dovoljnu stabilnost, naročito fizičku stabilnost, nisu opisane pri sadašnjem stanju tehnike.
Ovaj pronalazk imao je samim tim u osnovi zadatak, da pronađe preparate za insuline i njihove derivate i analoge, koji ne sadrže cink, a koji se odlikuju velikom stabilnošću.
Sada je iznenada utvrđeno, da dodatak tenzida (emulgatora) kao što je naprimer poloksamcr ili polisorbat (Tween®) može drastično da poveća stabilnost preparata insulina i na taj način mogu čak da se proizvedu preparati koji ne sadrže cink, koji imaju nadmoćnu stabilnost, i koji mogu da se koriste u pumpama za infuziju ili drugim aplikacionim sistemima. Naročito u stresnim uslovima pokazuju ovi preparati povećanu stabilnost. Ovo važi kako za insulin, analoge insulina, derivate insulina, tako isto i za njihove mešavine.
Insulin u neutralnim preparatima stvara sa jonima cinka komplekse. Pri tome se pri dovoljnoj koncentraciji cinka stvaraju stabilni heksameri od 6 molekula insulina i 2 jona cinka. Jedan višak cinka (naprimer 4 jona cinka po heksameru) stabilizuje još jednom primetno preparat u odnosu na fizički stres (J. Brangc et al., Neutral insulin Solutions physically stabilized by the addition of Zn2+, Diabetic Med., 3: 532 - 536, (1986)). Nasuprot tome u preparatima sa malom koncentracijom cinka (< 0,4 mas.% u odnosu na insulin) redukovano je stvaranje heksamera. Ovo vodi ka jednoj dramatičnoj redukciji stabilnosti preparata (J. Brange and L.Langkjaer, Acta Pharm. Nord., 4: 149 -158 (1992)). "Preparat koji ne sadrži cink" ili "preparat koji sadrži male količine cinka" kako podrazumeva ova prijava znači stoga prisustvo manje od 0,4 mas. % cinka u odnosu na sadržaj insulina u preparatu, prvenstveno manje od 0,2 mas % cinka u odnosu na sadržaj insulina u preparatu. Za preparat insulina koji je u upotrebi sa 100 jedinica po mililitru (0,6 µmol/mL) znači to naprimer jednu koncentraciju Zn2-r jona od manje nego 13 µg/mL (0,2 µmol/mL), prvenstveno manje Zn++ -jona od 6,5 µg/mL u farmaceutskom preparatu, u odnosu na koncentraciju insulina od 100 jedinica /mL. Oslobađanje cinka može da se postigne dodavanjem supstanci koje stvaraju komplekse sa cinkom, kao naprimer što je citrat ili EDTA, tako da nema na raspolaganju dovoljno jona cinka za stvaranje insulin/cink kompleksa heksamera.
Frmaceutski preparati sadrže 60 - 6000 nmol/mL, prvenstveno 240 - 3000 nmol/mL nekog insulina, nekog metabolita insulina, nekog analoga insulina ili nekog derivata insulina.
U svojstvu tenzida mogu da nađu primenu između ostalog nejonski ili jonski (anjonski, katjonski ili amfotemi) tenzidi. Naročito su cenjeni farmaceutski primenljivi tenzidi, kao naprimer: alkalni-, amino- i zcmno-alkalni- sapuni (stearati, palmitati, oleati, ricinolati), alkil-sulfati i alkil-sulfonati (natrijum-lauril-sulfat, natrijum-cetil-sulfat, natrijum-stearil-sulfat), prirodni tenzidi (soli žučne kiseline, saponini, gumiarabika), katjonski tenzidi (alkonium-bromidi, cetilpiriridin-hlorid, cetrimid (cetil-trimetilamonijum-bromid)), masni alkoholi (cetil-alkohol, stearil-alkohol, holesterol), sa različitim stepenom esterifikacije estri masnih kiselina i viševalentnih alkohola kao glicerola, sorbitola i sličnih (Špan®, Tween®, Myrj®, Brij®), Cremophor® ili poloksameri.
Tenzidi su prisutni u farmaceutskom preparatu u nekoj koncentraciji od 0,1 µg/mL - 10000 µg/mL, prioritetno od 1 µg/mL - 1000 µg/mL.
Preparat može nadalje da sadrži sredstvo za konzerviranje (naprimer fenol, krezol, paraben), sredstva za izotonizaciju (naprimer manitol, sorbitol, laktozu, dekstrozu, trehalozu, natrijum-hlorid, glicerol), pufeme supstance, soli, kiseline i baze, kao i druga pomoćna sredstva. Ove supstance mogu da se nalaze u preparatu uvek svaka pojedinačno, ali i kao mešavine.
Glicerol, dekstroza, laktoza, sorbitol i manitol se uobičajeno nalaze u farmaceutskim preparatima u nekoj koncentraciji od 100 - 250 mM, NaCl u koncentraciji sve do 150 mM. Pufeme supstance, kao što su naprimer fosfatni, acetatni, citratni, arginin, glicilglicin ili TRIS (t.j. 2-Amino-2-hidroksimetil-l,3-propandiol) pufer, kao i odgovarajuće soli, prisutne su u nekoj koncentraciji od 5 -250 mM, prvenstveno od 10 - 100 mM.
Ostale pomoćne supstance mogu između ostalog da budu soli, arginin, prolamin, ili Surfen®.
Predmet ovog pronalaska je stoga neka farmaceutska formulacija koja sadrži neki polipeptid izabran iz jedne grupe koja obuhvata insulin, neki analog insulina, neki derivat insulina, neki aktivni metabolit insulina ili njihovu kombinaciju; neki tenzid ili kombinaciju više tenzida; prema izbom neko sredstvo za konzerviranje ili kombinaciju više sredstava za konzerviranje; prema izbom neko sredstvo za izotonizaciju, pufeme supstance i/ili druga pomoćna sredstva ili njihove kombinacije, pri čemu farmaceutska formulacija ne sadrži ili sadrži malo cinka; prioritet ima jedna takva farmaceutska formulacija, kod koje je tenzid izabran iz jedne grupe koju čine alkalni-, amino- i zemno-alkalni- sapuni, alkil-sulfati i alkil-sulfonati, prirodni tenzidi, katjonski tenzidi, masni alkoholi, sa različitim stepenom esterifikacije estri masnih kiselina i viševalentnih alkohola kao glicerola, sorbitola, polioli; pri tome se navedeni sapuni biraju iz jedne grupe koja obuhvata stearatc, palmitate, oleate, ricinolatc; pri tome se alkil-sulfati biraju iz neke gmpe koja sadrži natrijum-lauril-sulfat, natrijum-cetil-sulfat, natrijum-stearil-sulfat; pri čemu se prirodni tenzidi biraju iz gmpe koja obuhvata soli žućne kiseline, saponine, gumiarabiku), lecitine; pri tome se katjonski tenzidi biraju iz jedne grupe koju čine alkonium-bromidi, cetilpiriridin-hlorid, cetrimid®; pri čemu se masni alkoholi biraju iz jedne grupe koja obuhvata cetil-alkohol, stearil-alkohol, holesterol; pri čemu se sa različitim stepenom esterifikacije estri masnih kiselina i ctri glicerola i sorbitola biraju iz jedne grupe koju čine Špan®, Tween®, Myrj®, Brij®, Cremophor®; pri čemu se polioli biraju iz grupe koju čine polipropilen-glikoli, polietilen-glikoli, poloksameri, pluronics, tetronics; pri čemu se sredstvo za konzerviranje bira iz grupe koja obuhvata fenol, krezol, paraben; pri čemu se sredstvo za izotonizaciju bira iz grupe koja obuhvata manitol, sorbitol, natrijum-hlorid, glicerol; pri čemu se pomoćna sredstva biraju iz grupe koja obuhvata pufeme supstance, kiseline, baze; pri čemu je insulin neki insulin koji je prisutan u prirodi, primera radi humani insulin, insulin iz teleta ili svinje; pri čemu se analozi insulina biraju iz jedne grupe koja obuhvata Gly(A21)- Arg(B31)- Arg(B32)-humani insulin; Lys(B3)- Glu(B29)- humani insulin; LysB28ProB29 humani insulin, B28 Asp- humani insulin, humani insulin, kod kojeg je prolin supstituisan u poziciji B28 sa Asp, Lys, Leu, Val ili Ala i gde u poziciji B29 može Lys da bude supstituisan sa Pro; AlaB26- humani insulin; Des(B28 - B30)- humani isulin; Des(B27> humani insulin ili Des(B30)- humani insulin;
pri tome derivat insulina se bira iz jedne grupe koja obuhvata B29-N-miristoil-des(B30) humani insulin, B29-N-palmitoil-des(B30) humani insulin, B29-N-miristoil humani insulin, B29-N-palmitoil humani insulin, B28-N-miristoil LysB28ProB29 humani insulin, B28-N-palmitoil LysB28Pro029 humani insulin, B30-N-miristoil- ThrB29LysB3° humani insulin, B30-N-palmitoil- ThrB29LysB3° humani insulin, B29-N-(N-palmitoil-y-glutamil)-des(B30) humani insulin, B29-N-(N-litoholil-Y-glutamil)-des(B30) humani insulin, B29-N-(ω-karboksiheptadekanoil)-des(B30) humani insulin i B29-N-(ω-karboks iheptadekanoii) humani insulin.
Jedan dalji predmet ovog pronalaska je farmaceutska formulacija kao što je gore opisana, u kojoj je insulin, analog insulina, aktivni metabolit insulina i / ili derivat insulina prisutan u nekoj koncentraciji od 60 - 6000 nmoI/mL, prvenstveno u nekoj koncentraciji od 240 - 3000 nmol/mL (ovo odgovara otprilike nekoj koncentraciji od 1,4-35 mg/mL ili 40 - 500 jedinica/mL); u kojoj se tenzid nalazi u nekoj koncentraciji od 0,1 - 10000 µg/mL, prvenstveno u nekoj koncentraciji od 1 - 1000 µg/mL.
Jedan dalji predmet ovog pronalaska je farmaceutska formulacija kao što je gore izvedena, u kojoj se nalaze glicerol i / ili manitol u nekoj koncentraciji od 100 -250 mM, i / ili hlorid prvenstveno u nekoj koncentraciji sve do 150 mM.
Jedan dalji predmet pronalaska je farmaceutska formulacija kako je gore izvedena, u kojoj se nalazi neka pufema supstanca u nekoj koncentraciji od 5 - 250 mM. Nadalje predmet ovog pronalaska je farmaceutska insulinska formulacija, koja sadrži druge dodatke kao naprimer soli, protamine ili Surfen®, koji usporavaju oslobađanje insulina. Isto tako su uključene u pronalazak i mešavine takvih insulina sa usporenim dejstvom sa gore opisanim formulacijama.
Još jedan predmet ovog pronalaska je metoda za proizvodnju takvih farmaceutskih formulacija. Isto tako je dalji predmet ovog pronalaska primena takvih formulacija za lečenje diabetes mellitus. Dalji predmet ovog pronalaska je korišćenje odnosno dodatak tenzida u svojstvu stabilizatora tokom procesa proizvodnje insulina, analoga insulina ili derivata insulina ili njihovih preparata.
U opisanim farmaceutskim formulacijama koje sadrže neki polipeptid izabran iz jedne grupe koja obuhvata insulin, analog insulina, derivat insulina, neki aktivni metabolit insulina ili njihove kombinacije, nalazi se pH vrednost između 2 i 12, prvenstveno između 6 i 8,5 i posebno prioritetno između 7 i 7,8.
U sledećem tekstu opisana je prijava pomoću nekoliko primera. koji ni u kojem slučaju ne treba da deluju ograničavajuće.
Primeri:
Uporedna ispitivanja: Različiti preparati koji ne sadrže cink naprave se sa analogom insulina HMR 1964 (Lys(B3), Glu(B29), humani insulin). U tu svrhu
HMR1964, koji ne sadži cink, i ostali sastojci se u cilju davanja u vidu injekcija rastvore u jednom delu vode i pll vrednost se primenom hlorovodonične kiseline/NaOH podesi na 7,3 ± 0,2 i zatim dopuni vodom na krajnju zapreminu. Koncentracija HMR 1964 iznosi u svakom od dole opisanih opita 3,5 mg/mL (odgovara 100 jedinica/mL). Drugi preparat se pravi na identičan način, međutim doda mu se još određena količina nekog tenzida. Rastvori se razliju u staklene sudove (Vials) zapremine od 5 mL ili 10 mL i učvrste se zatvarači za sudove. Ovi sudovi se tada izlažu stresnim uslovima koji imaju nepovoljan uticaj na rastvor:
1. Testiranje rotiranjem: Uvek 5 sudova sa jednom šaržom kao i 5 sudova sa uporednom šaržom podvrgava se testiranju rotiranjem. U tu svrhu se sudovi pričvrste u jednu rotacionu mešalicu i pri temperaturi od 37 °C pri 60
obrta/min obrću se preko glave (360 °). Posle rotiranja tokom određenih vremena upoređuje se zamućenje preparata koji se nalaze u sudovima u odnosu na standarde za zamućenost ili se određuje zamućenje primenom jednog laboratorijskog fotometra za određivanje zamućenja (nefelometra) u formazin nefelometarskim jedinicama (FNU). Opit se izvodi toliko dugo, sve dok se u svim sudovima ne postigne veća vrednost zamućenja od 18 FNU.
2. Testiranje mućkanjem: Sudovi se postave na laboratorijsku mućkalicu u
jednom inkubatoru i pri temperaturi od 30 °C mućkaju se pri 100 pokreta/min. Posle defmisanih vremena određuje se vrednost zamućenja uzoraka
pomoću jednog laboratorijskog fotometra za određivanje zamućenja (nefelometra) u formazin nefelometarskim jedinicama (FNU).
Primer 1: Stabilizacija HMR1964 uz dodatak cinka pri testiranju rotiranjem
a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 2,7 mg/mL m-krezola, 20 mg/mL glicerola i 6 mg/mL trometamola (Tris), rastvoren je HMR1964 koji ne sadrži cink ( tako je obračunato da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija dostigne vrednost od 3,5 mg/mL) i podesi se pH vrednost rastvora primenom 1 N hlorovodonične kiseline/ 1 N NaOH na
7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj temperaturi). Rastvor se dopuni sa vodom do krajnje zapremine i profiltrira se sterilno preko jednog 0,2 µm Hitra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zapremine od 5 mL i zatvore se pomoću poklopaca.
b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre razblaženja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog rastvora 0,1 % cink-hlorida, tako da u gotovoj formulaciji bude sadržaj cinka od 15 µg/mL.
Uvek su na kraju 5 uzoraka podvrgavana nepovoljnim uticajima pri testiranju rotiranjem i određivana je vrednost zamućenja posle različitog vremena rotiranja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli.
Dodatak cinka očito može da odloži vreme nastajanja zamućenja rastvora i samim tim da stabiliše UMRI964 formulaciju. Bez dodatka cinka preparat je već posle 8 sati rotiranja pri testiranju rotiranjem bio bitno zamućen.
Primer 2: Stabilizacija HMR1964 uz dodatak polisorbata 20 (Tvveen® 20) pri testiranju rotiranjem
a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 3,15 mg/mL m- krezola, 5 mg/mL NaCl i 6 mg/mL trometamola, rastvoren je HMR1964 koji ne sadrži cink, tako da se u gotovoj formulaciji postigne njegova koncentracija od 3,5 mg/mL i podesi se pH vrednost rastvora primenom 1 N hlorovodonične kiseline/ 1 N NaOH na 7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj temperaturi). Rastvor se dopuni sa vodom do krajnje zapremine i profiltrira se
sterilno preko jednog 0,2 µm filtra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zapremine od 5 mL i zatvore se pomoću poklopaca.
b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre razblaživanja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog rastvora 0,1 % polisorbata 20 (Tvveen® 20), tako da u gotovoj formulaciji
njegova koncentracija iznosi 10 µg/mL.
Uvek su na kraju 5 uzoraka podvrgavana nepovoljnim uticajima pri testiranju rotiranjem i određivana je vrednost zamućenja posle različitog vremena rotiranja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli.
Dodatak polisorbata 20 odlaže vrlo uočljivo vrcme nastajanja zamućenja.
Primer 3: Stabilizacija HMR1964 uz dodatak poloksamera pri testiranju rotiranjem
a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 4,5 mg/mL fenola, 5 mg/mL NaCl i 6 mg/mL trometamola, rastvoren je HMR1964 koji
ne sadrži cink (tako je obračunato da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija iznosi 3,5 mg/mL) i podesi se pH vrednost primenom 1 N hlorovodonične kiseline/ 1 N NaOH na 7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj temperaturi). Rastvor sc dopuni sa vodom do krajnje zapremine i profiltrira sterilno preko jednog 0,2 µm filtra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zapremine od 5 mL i zatvore se pomoću poklopaca.
b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre razblaživanja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog
rastvora 0,1 % poloksamera 171 (naprimer Genapol®), teko da u gotovoj
formulaciji njegova koncentracija iznosi 10|µg/mL.
Uvek su na kraju 5 uzoraka podvrgavana nepovoljnim uticajima pri testiranju rotiranjem i određivana je vrednost zam učenja posle različitog vremena rotiranja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli.
Isto tako dodatak poloksamera 171 uočljivo odlaže vreme nastajanja zamućenja i stabiliše preparat.
Primer 4: Stabilizacija HMR1964 korišćenjem dodatka polisorbata 20 odnosno polisorbata 80 pri testiranju mućkanjem
a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 3,15 mg/mL m- krezola, 5 mg/mL NaCl i 6 mg/mL tromelamola, rastvoren je HMR1964 koji
ne sadrži cink ( obračunato je tako da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija dostigne vrednost 3,5 mg/mL) i podesi se pH vrednost rastvora primenom 1 N hlorovodonične kiseline/ 1 N NaOH na 7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj temperaturi). Rastvor se dopuni sa vodom do krajnje zaprem ine i profiltrira se sterilno preko jednog 0,2 µm filtra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zaprem i ne od 5 mL i zatvore se pomoću poklopaca.
b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre
razblaživanja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog rastvora 0,1 % polisorbata 20 (Tween® 20), tako da u gotovoj formulaciji
njegova koncentracija iznosi 10 µg/mL.
c) Drugi rastvor za poređenje pravi se identično kao pod b), ali ovog puta se međutim umesto polisorbata 20 koristi polisorbat 80 (Tvveen® 80).
Uzorci su mućkani na jednoj laboratorijskoj mućkalici (60 mućkanja/min) pri temperaturi od 30 °C i određivana je vrednost zamućenja uzoraka posle različitog vremena mućkanja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli.
Isto kao dodavanje polisorbata 20, tako i dodavanje polisorbata 80 ima stabilizirajući uticaj na HMR1964 pri testiranju mućkanjem.
Primer 5: Stabilizacija HMR1964 dodavanjem cinka ili poloksamera (Genapol®) pri testiranju mućkanjem
a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 3,3 mg/mL fenola, 5 mg/mL NaCl i 6 mg/mL trometamola, rastvoren je HMR1964 koji ne sadrži cink (obračunato jc tako da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija dostigne vrednost 3,5 mg/mL) i podesi se pH vrednost rastvora primenom 1 N hlorovodonične kiseline/ 1 N NaOH na 7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj temperaturi). Rastvor se dopuni sa vodom do krajnje zapremine i profiltrira se sterilno preko jednog 0,2 µm filtra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zapremine od 5 mL i zatvore se pomoću poklopaca.
b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre
razblaživanja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog rastvora 0,1 % poloksamera 171 (Genapol®), tako da u gotovoj formulaciji
njegova koncentracija iznosi 10 µg/mL.
c) Drugi rastvor za poređenje pravi se identično kao pod b), ali ovog puta se rastvoru pre razblaživanja sa vodom umesto poloksamera doda odgovarajuća količina osnovnog rastvora 1 % cink-hlorida, tako da u gotovoj formulaciji se postigne koncentracija cinka od 15 µg/mL.
Isto kao dodatak cinka, tako i dodatak poloksamera sprečava pojavu zamućenja pri testiranju mućkanjem.
Primer 6: Stabilizacija HMR1964 korišćenjem dodatka poloksamera pri testiranju rotiranjem
a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 3,3 mg/mL fenola, 5 mg/mL NaCl i 6 mg/mL trometamola, rastvoren je HMR1964 koji ne sadrži cink ( pri tome je tako obračunato da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija iznosi 3,5 mg/mL) i podesi se pH vrednost rastvora primenom
1 N hlorovodonične kiseline / 1 N NaOH na 7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj temperaturi). Rastvor se dopuni sa vodom do krajnje zapremine i profiltrira sterilno preko jednog 0,2 µm filtra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zapremine od 5 mL i one se zatvore pomoću poklopaca.
b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre razblaživanja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog rastvora 0,1 % poloksamera 171 (naprimer Genapol®), tako da u gotovoj
formulaciji njegova koncentracija iznosi 100 µg/mL.
Uvek su na kraju 5 uzoraka podvrgavana nepovoljnim uticajima pri testiranju rotiranjem i određivana je vređnost zamućenja posle različitog vremena rotiranja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli.
Dodatak od 100 µg/mL poloksamera isto tako vrlo uočljivo stabiliše HMR1964 preparat.
Claims (15)
1. Testiranje rotiranjem: Uvek 5 sudova sa jednom šaržom kao i 5 sudova sa uporednom šaržom podvrgava se testiranju rotiranjem. U tu svrhu se sudovi pričvrste u jednu rotacionu mešalicu i pri temperaturi od 37 °C pri 60 obrta/min obrću se preko glave (360 °). Posle rotiranja tokom određenih vremena upoređuje se zamućenje preparata koji se nalaze u sudovima u odnosu na standarde za zamućenost ili se određuje zamućenje primenom jednog laboratorijskog fotometra za određivanje zamućenja (nefelometra) u formazin nefelometarskim jedinicama (FNU). Opit se izvodi toliko dugo, sve dok se u svim sudovima ne postigne veća vrednost zamućenja od 18 FNU.
2. Testiranje mućkanjem: Sudovi se postave na laboratorijsku mućkalicu u jednom inkubatoru i pri temperaturi od 30 °C mućkaju se pri 100 pokreta/min. Posle defmisanih vremena određuje se vrednost zamućenja uzoraka pomoću jednog laboratorijskog fotometra za određivanje zamućenja (nefelometra) u formazin nefelometarskim jedinicama (FNU). Primer 1: Stabilizacija HMR1964 uz dodatak cinka pri testiranju rotiranjem a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 2,7 mg/mL m-krezola, 20 mg/mL glicerola i 6 mg/mL trometamola (Tris), rastvoren je HMR1964 koji ne sadrži cink ( tako je obračunato da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija dostigne vrednost od 3,5 mg/mL) i podesi se pH vrednost rastvora primenom 1 N hlorovodonične kiseline/ 1 N NaOH na 7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj temperaturi). Rastvor se dopuni sa vodom do krajnje zapremine i profiltrira se sterilno preko jednog 0,2 µm Hitra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zapremine od 5 mL i zatvore se pomoću poklopaca. b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre razblaženja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog rastvora 0,1 % cink-hlorida, tako da u gotovoj formulaciji bude sadržaj cinka od 15 µg/mL. Uvek su na kraju 5 uzoraka podvrgavana nepovoljnim uticajima pri testiranju rotiranjem i određivana je vrednost zamućenja posle različitog vremena rotiranja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli. Dodatak cinka očito može da odloži vreme nastajanja zamućenja rastvora i samim tim da stabiliše UMRI964 formulaciju. Bez dodatka cinka preparat je već posle 8 sati rotiranja pri testiranju rotiranjem bio bitno zamućen. Primer 2: Stabilizacija HMR1964 uz dodatak polisorbata 20 (Tvveen® 20) pri testiranju rotiranjem a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 3,15 mg/mL m- krezola, 5 mg/mL NaCl i 6 mg/mL trometamola, rastvoren je HMR1964 koji ne sadrži cink, tako da se u gotovoj formulaciji postigne njegova koncentracija od 3,5 mg/mL i podesi se pH vrednost rastvora primenom 1 N hlorovodonične kiseline/ 1 N NaOH na 7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj temperaturi). Rastvor se dopuni sa vodom do krajnje zapremine i profiltrira se sterilno preko jednog 0,2 µm filtra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zapremine od 5 mL i zatvore se pomoću poklopaca. b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre razblaživanja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog rastvora 0,1 % polisorbata 20 (Tvveen® 20), tako da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija iznosi 10 µg/mL. Uvek su na kraju 5 uzoraka podvrgavana nepovoljnim uticajima pri testiranju rotiranjem i određivana je vrednost zamućenja posle različitog vremena rotiranja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli. Dodatak polisorbata 20 odlaže vrlo uočljivo vrcme nastajanja zamućenja. Primer 3: Stabilizacija HMR1964 uz dodatak poloksamera pri testiranju rotiranjem a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 4,5 mg/mL fenola, 5 mg/mL NaCl i 6 mg/mL trometamola, rastvoren je HMR1964 koji ne sadrži cink (tako je obračunato da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija iznosi 3,5 mg/mL) i podesi se pH vrednost primenom 1 N hlorovodonične kiseline/ 1 N NaOH na 7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj temperaturi). Rastvor sc dopuni sa vodom do krajnje zapremine i profiltrira sterilno preko jednog 0,2 µm filtra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zapremine od 5 mL i zatvore se pomoću poklopaca. b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre razblaživanja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog rastvora 0,1 % poloksamera 171 (naprimer Genapol®), teko da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija iznosi 10|µg/mL. Uvek su na kraju 5 uzoraka podvrgavana nepovoljnim uticajima pri testiranju rotiranjem i određivana je vrednost zam učenja posle različitog vremena rotiranja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli. Isto tako dodatak poloksamera 171 uočljivo odlaže vreme nastajanja zamućenja i stabiliše preparat. Primer 4: Stabilizacija HMR1964 korišćenjem dodatka polisorbata 20 odnosno polisorbata 80 pri testiranju mućkanjem a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 3,15 mg/mL m- krezola, 5 mg/mL NaCl i 6 mg/mL tromelamola, rastvoren je HMR1964 koji ne sadrži cink ( obračunato je tako da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija dostigne vrednost 3,5 mg/mL) i podesi se pH vrednost rastvora primenom 1 N hlorovodonične kiseline/ 1 N NaOH na 7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj temperaturi). Rastvor se dopuni sa vodom do krajnje zaprem ine i profiltrira se sterilno preko jednog 0,2 µm filtra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zaprem i ne od 5 mL i zatvore se pomoću poklopaca. b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre razblaživanja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog rastvora 0,1 % polisorbata 20 (Tween® 20), tako da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija iznosi 10 µg/mL. c) Drugi rastvor za poređenje pravi se identično kao pod b), ali ovog puta se međutim umesto polisorbata 20 koristi polisorbat 80 (Tvveen® 80). Uzorci su mućkani na jednoj laboratorijskoj mućkalici (60 mućkanja/min) pri temperaturi od 30 °C i određivana je vrednost zamućenja uzoraka posle različitog vremena mućkanja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli. Isto kao dodavanje polisorbata 20, tako i dodavanje polisorbata 80 ima stabilizirajući uticaj na HMR1964 pri testiranju mućkanjem. Primer 5: Stabilizacija HMR1964 dodavanjem cinka ili poloksamera (Genapol®) pri testiranju mućkanjem a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 3,3 mg/mL fenola, 5 mg/mL NaCl i 6 mg/mL trometamola, rastvoren je HMR1964 koji ne sadrži cink (obračunato jc tako da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija dostigne vrednost 3,5 mg/mL) i podesi se pH vrednost rastvora primenom 1 N hlorovodonične kiseline/ 1 N NaOH na 7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj temperaturi). Rastvor se dopuni sa vodom do krajnje zapremine i profiltrira se sterilno preko jednog 0,2 µm filtra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zapremine od 5 mL i zatvore se pomoću poklopaca. b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre razblaživanja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog rastvora 0,1 % poloksamera 171 (Genapol®), tako da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija iznosi 10 µg/mL. c) Drugi rastvor za poređenje pravi se identično kao pod b), ali ovog puta se rastvoru pre razblaživanja sa vodom umesto poloksamera doda odgovarajuća količina osnovnog rastvora 1 % cink-hlorida, tako da u gotovoj formulaciji se postigne koncentracija cinka od 15 µg/mL. Isto kao dodatak cinka, tako i dodatak poloksamera sprečava pojavu zamućenja pri testiranju mućkanjem. Primer 6: Stabilizacija HMR1964 korišćenjem dodatka poloksamera pri testiranju rotiranjem a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 3,3 mg/mL fenola, 5 mg/mL NaCl i 6 mg/mL trometamola, rastvoren je HMR1964 koji ne sadrži cink ( pri tome je tako obračunato da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija iznosi 3,5 mg/mL) i podesi se pH vrednost rastvora primenom 1 N hlorovodonične kiseline / 1 N NaOH na 7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj temperaturi). Rastvor se dopuni sa vodom do krajnje zapremine i profiltrira sterilno preko jednog 0,2 µm filtra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zapremine od 5 mL i one se zatvore pomoću poklopaca. b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre razblaživanja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog rastvora 0,1 % poloksamera 171 (naprimer Genapol®), tako da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija iznosi 100 µg/mL. Uvek su na kraju 5 uzoraka podvrgavana nepovoljnim uticajima pri testiranju rotiranjem i određivana je vređnost zamućenja posle različitog vremena rotiranja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli. Dodatak od 100 µg/mL poloksamera isto tako vrlo uočljivo stabiliše HMR1964 preparat. Patentni zahtevl 1. Farmaceutska formulacija u vodi koja sadrži Lys(B3), Glu(B29)-humani insulin; tenzid ili kombinaciju više tenzida, pri čemu tenzid predstavlja parcijalne i estre masnih kiselina i etre viševalentnih alkohola, glicerola i sorbitola, pri čemu farmaceutska formulacija sadrži manje od 0,2 mas.% cinka u odnosu na sadržaj insulina u formulaciji. 2. Farmaceutska formulacija detinisana prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što su parcijalni i estri masnih kiselina i etri viševalentnih alkohola, glicerola i sorbitola izabrani iz grupe koja sadrži polisorbat.
3. Farmaceutska formulacija defmisana prema patentnom zahtevu 2, naznačena time što je polisorbat izabran iz grupe koja sadrži polisorbat 20 i polisorbat 80.
4. Farmaceutska formulacija definisana prema jednom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što sadrži sredstvo za konzervi sanje, koje je izabrano iz grupe koja sadrži fenol, krezol, hlorkrezol, benzilalkohol, paraben.
5. Farmaceutska formulacija definisana prema jednom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time, što sadrži sredstvo za izotonizaciju, koje je izabrano iz grupe koja sadrži manitol, sorbitol, laktozu, dekstrozu, trehalozu, natrijum-hlorid, glicerol.
6. Farmaceutska formulacija definisana prema jednom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačena time, što sadrži eskcipijent izabran iz grupe koja obuhvata pufeme supstance, kao što su npr. TRIS, fosfat, citrat, acetat, glicilglicin ili dalje supstance kao kiseline, baze, soli, protamin, arginin.
7. Farmaceutska formulacija definisana prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je Lys(B3), Glu(B29)-humani insulin prisutan u koncentraciji od 60 - 6000 nmol/mL.
8. Farmaceutska formulacija definisan prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što je Lis(B3), Glu(B29)-humani insulin prisutan u koncentraciji od 240 - 3000 nmol/mL.
9. Farmaceutska formulacija definisana prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time, stoje tenzid prisutan u koncentraciji od 0,l-l0000µg/mL.
10. Farmaceutska formulacija definisan prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što je tenzid prisutan u koncentraciji od 1 - 1000 µg/mL.
11. Farmaceutska formulacija definisana prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time. što su glicerol i / ili manitol prisutni u koncentraciji od 100-250mM.
12. Farmaceutska formulacija definisana prema patetnom zahtevu 11, naznačena time, što je hlorid prisutan u koncentraciji do 150 mM.
13. Farmaceutska formulacija definisana prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time, stoje pufema supstanca prisutna u koncentraciji od 5 do 250mM.
14. Farmaceutska formulacija definisan prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što sadrži: 3,15 mg/mL krezola, 3,5 mg/mL HMR 1964, 6.0 mg/mL trometamola, 5.0 mg/mL NaCl i 0,01 mg/mL polisorbata 20.
15. Postupak za proizvodnju farmaceutske formulacije, prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačen time što su sve komponente dodate u obliku vodenog rastvora, zatim je podešeno pH na željenu vrednost i krajnja zapremina formulacije je dostignuta dodavanjem vode.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10114178A DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| PCT/EP2002/002625 WO2002076495A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-03-09 | Zinkfreie und zinkarme insulinzubereitungen mit verbesserter stabilität |
| YU73503A RS51579B (sr) | 2001-03-23 | 2002-03-09 | Preparati insulina koji ne sadrže cink ili sadrže male količine cinka i koji imaju poboljšanu stabilnost |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MEP60808A MEP60808A (en) | 2011-05-10 |
| ME00408B true ME00408B (me) | 2011-10-10 |
Family
ID=7678654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-608A ME00408B (me) | 2001-03-23 | 2002-03-09 | Preparati insulina koji ne sadrže cink ili sadrže male količine cinka koji imaju poboljšanu stabilnost |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6960561B2 (me) |
| EP (2) | EP1381385B1 (me) |
| JP (1) | JP4231292B2 (me) |
| KR (2) | KR100987311B1 (me) |
| CN (1) | CN1273187C (me) |
| AR (2) | AR033059A1 (me) |
| AT (1) | ATE497777T1 (me) |
| AU (1) | AU2002302409B2 (me) |
| BR (1) | BRPI0208210B8 (me) |
| CA (1) | CA2441260C (me) |
| CY (2) | CY1111413T1 (me) |
| DE (2) | DE10114178A1 (me) |
| DK (2) | DK2289539T3 (me) |
| ES (2) | ES2360505T3 (me) |
| HR (1) | HRP20030765B1 (me) |
| HU (1) | HU228847B1 (me) |
| IL (2) | IL158057A0 (me) |
| ME (1) | ME00408B (me) |
| MX (1) | MXPA03007942A (me) |
| MY (1) | MY129417A (me) |
| NO (1) | NO326780B1 (me) |
| NZ (1) | NZ528335A (me) |
| PE (1) | PE20020968A1 (me) |
| PL (1) | PL205465B1 (me) |
| PT (2) | PT1381385E (me) |
| RS (1) | RS51579B (me) |
| RU (1) | RU2311922C2 (me) |
| SI (1) | SI1381385T1 (me) |
| TW (1) | TWI301761B (me) |
| WO (1) | WO2002076495A1 (me) |
| ZA (1) | ZA200306637B (me) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1005490B1 (en) * | 1997-03-20 | 2006-03-29 | Novo Nordisk A/S | Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions |
| DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US20050250676A1 (en) * | 2001-11-19 | 2005-11-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Method of activating insulin receptor substrate-2 to stimulate insulin production |
| DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US7193035B2 (en) | 2002-10-29 | 2007-03-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Crystals of insulin analogs and processes for their preparation |
| DE10250297A1 (de) * | 2002-10-29 | 2004-05-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Kristalle von Insulinanaloga und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO2004096266A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Novo Nordisk A/S | Improved physical stability of insulin formulations |
| CA2531988C (en) | 2003-08-05 | 2016-06-28 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
| US7658721B2 (en) * | 2004-01-16 | 2010-02-09 | Biodel Inc. | Sublingual drug delivery device |
| US7651694B2 (en) * | 2004-02-13 | 2010-01-26 | Nod Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic calcium phosphate particles and methods of making and using same |
| US20080096800A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-24 | Biodel, Inc. | Rapid mucosal gel or film insulin compositions |
| US7279457B2 (en) * | 2004-03-12 | 2007-10-09 | Biodel, Inc. | Rapid acting drug delivery compositions |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| RU2527893C2 (ru) | 2004-07-19 | 2014-09-10 | Биокон Лимитед | Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения |
| JP2006087815A (ja) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Canon Inc | 噴霧方法および該方法に基づく噴霧装置 |
| US20060194762A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-08-31 | Olaf Reer | Composition comprising an epothilone and methods for producing a composition comprising an epothilone |
| US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| ES2371361T3 (es) * | 2005-12-28 | 2011-12-30 | Novo Nordisk A/S | Composiciones que comprenden una insulina acilada y zinc y método de producción de dichas composiciones. |
| EP2012817A2 (en) | 2006-04-12 | 2009-01-14 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| WO2007121318A2 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
| US7714025B2 (en) * | 2006-05-10 | 2010-05-11 | Arizona Biomedical Research Commission | Modified chalcone compounds as antimitotic agents |
| JP2010525033A (ja) * | 2007-04-30 | 2010-07-22 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 高濃縮のインスリン溶液及び組成物 |
| JP5552046B2 (ja) * | 2007-06-13 | 2014-07-16 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | インスリン誘導体を含有する薬学的製剤 |
| CN101795680A (zh) * | 2007-11-16 | 2010-08-04 | 波苏蛋白试剂公司 | 稳定蛋白质的辅剂 |
| JP2011506442A (ja) * | 2007-12-11 | 2011-03-03 | コンジュケム バイオテクノロジーズ インコーポレイテッド | インスリン分泌性ペプチド結合体の製剤 |
| MY152979A (en) | 2008-01-09 | 2014-12-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
| KR101239008B1 (ko) * | 2008-03-31 | 2013-03-04 | 한양대학교 산학협력단 | 바일산 유도체 및 그의 응용 |
| JP2010063762A (ja) * | 2008-09-12 | 2010-03-25 | Yoshiharu Masui | 抗菌消臭剤 |
| RS59913B1 (sr) | 2008-10-17 | 2020-03-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinacija insulina i glp-1-agonista |
| JP4959005B2 (ja) | 2008-10-30 | 2012-06-20 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 毎日の注射頻度より少ないインスリン注射での真性糖尿病の治療 |
| US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| KR101775000B1 (ko) * | 2009-06-26 | 2017-09-04 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 인슐린, 니코틴아미드 및 아미노산을 포함하는 제제 |
| CN102596175A (zh) | 2009-07-06 | 2012-07-18 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| MY180661A (en) | 2009-11-13 | 2020-12-04 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine |
| PT3345593T (pt) | 2009-11-13 | 2023-11-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina |
| CN101912600B (zh) * | 2010-01-11 | 2014-01-29 | 杨国汉 | 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法 |
| PL2611458T3 (pl) | 2010-08-30 | 2017-02-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Zastosowanie AVE0010 do produkcji leku do leczenia cukrzycy typu 2 |
| DK2632478T3 (da) | 2010-10-27 | 2019-10-07 | Novo Nordisk As | Behandling af diabetes melitus under anvendelse af insulinindsprøjtninger indgivet med varierende indsprøjtningsintervaller |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| AR087693A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-04-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| KR20150021011A (ko) | 2011-10-27 | 2015-02-27 | 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 | 초고도 농축된, 속효성 인슐린 유사체 제형 |
| CN104902922B (zh) | 2012-11-13 | 2017-12-12 | 阿道恰公司 | 包含经取代阴离子化合物的速效胰岛素制剂 |
| TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| UA117480C2 (uk) | 2013-04-03 | 2018-08-10 | Санофі | Лікування цукрового діабету за допомогою складу інсуліну тривалої дії |
| EP2991672A1 (en) | 2013-04-30 | 2016-03-09 | Novo Nordisk A/S | Novel administration regime |
| TW201605489A (zh) | 2013-10-25 | 2016-02-16 | 賽諾菲公司 | 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物 |
| MX2016008978A (es) | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol. |
| MX2016008979A (es) | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas estabilizadas de analogos de insulina y/o derivados de insulina. |
| BR112016015851A2 (pt) | 2014-01-09 | 2017-08-08 | Sanofi Sa | Formulações farmacêuticas estabilizadas de insulina aspart |
| AR099569A1 (es) | 2014-02-28 | 2016-08-03 | Novo Nordisk As | Derivados de insulina y los usos médicos de estos |
| US10314911B2 (en) | 2014-04-08 | 2019-06-11 | Healthpartners Research & Education | Methods for protecting and treating traumatic brain injury, concussion and brain inflammation with intranasal insulin |
| EP3229828B1 (en) | 2014-12-12 | 2023-04-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
| TW201630622A (zh) | 2014-12-16 | 2016-09-01 | 美國禮來大藥廠 | 速效胰島素組合物 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| CN108368163A (zh) | 2015-08-25 | 2018-08-03 | 诺和诺德股份有限公司 | 新型胰岛素衍生物及其医学用途 |
| US20190010206A1 (en) | 2015-08-25 | 2019-01-10 | Novo Nordisk A/S | Novel Insulin Derivatives and the Medical Uses Hereof |
| ES2908373T3 (es) | 2015-08-25 | 2022-04-28 | Novo Nordisk As | Nuevos derivados de insulina y los usos médicos de los mismos |
| JO3749B1 (ar) | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| CN105749292A (zh) * | 2016-02-29 | 2016-07-13 | 苏州市贝克生物科技有限公司 | 促进胰岛素吸收的组合物及其制备方法 |
| GB201607918D0 (en) | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| JP2019529506A (ja) | 2016-09-29 | 2019-10-17 | アレコル リミテッド | 新規の製剤 |
| GB201707189D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| GB201707188D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| GB201707187D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| CN110662551B (zh) | 2017-06-01 | 2023-07-18 | 伊莱利利公司 | 速效胰岛素组合物 |
| US20210113763A1 (en) | 2018-04-04 | 2021-04-22 | Arecor Limited | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
| US12357562B2 (en) | 2018-04-04 | 2025-07-15 | Arecor Limited | Injection pen system for the delivery of an insulin compound |
| KR102833828B1 (ko) | 2018-04-04 | 2025-07-15 | 아레콜 리미티드 | 인슐린 화합물의 전달을 위한 의료용 주입 펌프 시스템 |
| US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
| FR3083700B1 (fr) * | 2018-07-13 | 2021-03-12 | Adocia | Formulation thermostable d'insuline humaine a21g |
| EP3883635A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Progenity, Inc. | Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics |
| AU2020279395B2 (en) | 2019-05-22 | 2025-08-28 | Biovie Inc. | Formulations of terlipressin |
| US12343383B2 (en) | 2019-07-12 | 2025-07-01 | Novo Nordisk A/S | High concentration insulin formulation |
| EP4049032A1 (en) | 2019-10-25 | 2022-08-31 | Cercacor Laboratories, Inc. | Indicator compounds, devices comprising indicator compounds, and methods of making and using the same |
| DK4073097T3 (da) | 2019-12-11 | 2024-08-19 | Novo Nordisk As | Nye insulinanaloger og anvendelser heraf |
| CN115666704B (zh) | 2019-12-13 | 2025-09-26 | 比特比德科有限责任公司 | 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置 |
| GB202004814D0 (en) | 2020-04-01 | 2020-05-13 | Arecor Ltd | Novel formulations |
Family Cites Families (101)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3758683A (en) | 1971-04-30 | 1973-09-11 | R Jackson | Insulin product |
| US3868358A (en) | 1971-04-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Protamine-insulin product |
| US4153689A (en) * | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
| GB1527605A (en) | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
| DE3064888D1 (en) | 1979-04-30 | 1983-10-27 | Hoechst Ag | Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization |
| US4783441A (en) | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
| JPS55153712A (en) | 1979-05-18 | 1980-11-29 | Kao Corp | Insulin pharmaceutical preparation and its production |
| DE3033127A1 (de) | 1980-09-03 | 1982-04-08 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue analoga des insulins |
| EP0083619A1 (en) | 1981-07-17 | 1983-07-20 | Nordisk Insulinlaboratorium | A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it |
| NL193099C (nl) | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
| DE3316363A1 (de) | 1983-05-05 | 1984-11-08 | Deutsche Babcock Anlagen Ag, 4200 Oberhausen | Walzenrost fuer muellverbrennungsanlagen |
| DE3326472A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3326473A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3327709A1 (de) | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3327713A1 (de) | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Wasserloesliche disazoverbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als farbstoffe |
| US4839341A (en) | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
| CA1244347A (en) * | 1984-05-29 | 1988-11-08 | Eddie H. Massey | Stabilized insulin formulations |
| ATE50502T1 (de) | 1984-06-09 | 1990-03-15 | Hoechst Ag | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
| KR860001166B1 (ko) * | 1984-06-15 | 1986-08-20 | 곽성일 | 신발 결착용 구멍쇠의 제조방법 |
| DE3440988A1 (de) | 1984-11-09 | 1986-07-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung |
| US5008241A (en) | 1985-03-12 | 1991-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
| DK113585D0 (da) | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
| DK347086D0 (da) | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
| IL78425A (en) * | 1985-04-15 | 1991-05-12 | Lilly Co Eli | Intranasal formulation containing insulin |
| DE3526995A1 (de) | 1985-07-27 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| US5496924A (en) | 1985-11-27 | 1996-03-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion |
| DE3541856A1 (de) | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
| CA1275922C (en) | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
| DE3544295A1 (de) | 1985-12-14 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit |
| PH23446A (en) | 1986-10-20 | 1989-08-07 | Novo Industri As | Peptide preparations |
| IE62879B1 (en) | 1987-02-25 | 1995-03-08 | Novo Nordisk As | Novel insulin derivatives |
| US5034415A (en) | 1987-08-07 | 1991-07-23 | Century Laboratories, Inc. | Treatment of diabetes mellitus |
| DE3726655A1 (de) | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten |
| DK257988D0 (da) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
| US6875589B1 (en) | 1988-06-23 | 2005-04-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Mini-proinsulin, its preparation and use |
| DE3827533A1 (de) | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| HUT56857A (en) | 1988-12-23 | 1991-10-28 | Novo Nordisk As | Human insulin analogues |
| US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| US5514646A (en) | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
| IL93282A (en) | 1989-02-09 | 1995-08-31 | Lilly Co Eli | Insulin analogues |
| US5358857A (en) | 1989-08-29 | 1994-10-25 | The General Hospital Corp. | Method of preparing fusion proteins |
| US5397771A (en) | 1990-05-10 | 1995-03-14 | Bechgaard International Research And Development A/S | Pharmaceutical preparation |
| ATE164080T1 (de) | 1990-05-10 | 1998-04-15 | Bechgaard Int Res | Pharmazeutische zubereitung enthaltend n- glykofurole und n-äthylenglykole |
| DK155690D0 (da) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
| DK10191D0 (da) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
| US5614219A (en) | 1991-12-05 | 1997-03-25 | Alfatec-Pharma Gmbh | Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin |
| AU671965B2 (en) | 1991-12-05 | 1996-09-19 | Alfatec-Pharma Gmbh | Pharmaceutically Applicable Nanosol and Process for Preparing The Same |
| US6468959B1 (en) | 1991-12-05 | 2002-10-22 | Alfatec-Pharm Gmbh | Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin |
| ATE148710T1 (de) | 1992-12-02 | 1997-02-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur gewinnung von proinsulin mit korrekt verbundenen cystinbrücken |
| FI953001A7 (fi) | 1992-12-18 | 1995-06-16 | Lilly Co Eli | Insuliinianalogeja |
| DE4400709B4 (de) * | 1993-01-13 | 2005-06-23 | Denso Corp., Kariya | Schraubenfestziehvorrichtung |
| US5606203A (en) * | 1993-01-20 | 1997-02-25 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Semiconductor device having Al-Cu wiring lines where Cu concentration is related to line width |
| US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5534488A (en) | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
| DE4405179A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
| US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5559094A (en) | 1994-08-02 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | AspB1 insulin analogs |
| PT779806E (pt) | 1994-09-09 | 2001-02-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacao de libertacao sustentada contendo um sal metalico de um peptido |
| US5547929A (en) | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5707641A (en) | 1994-10-13 | 1998-01-13 | Pharmaderm Research & Development Ltd. | Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides |
| US5824638A (en) | 1995-05-22 | 1998-10-20 | Shire Laboratories, Inc. | Oral insulin delivery |
| EP0831922A2 (en) | 1995-06-08 | 1998-04-01 | Therexsys Limited | Improved pharmaceutical compositions for gene therapy |
| AU6242096A (en) | 1995-06-27 | 1997-01-30 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Method of producing sustained-release preparation |
| DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| US5948751A (en) | 1996-06-20 | 1999-09-07 | Novo Nordisk A/S | X14-mannitol |
| US5866538A (en) | 1996-06-20 | 1999-02-02 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations containing NaCl |
| US5783556A (en) | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
| DE19707245A1 (de) * | 1997-02-25 | 1998-08-27 | Patent Treuhand Ges Fuer Elektrische Gluehlampen Mbh | Verfahren zur Herstellung einer elektrischen Glühlampe |
| US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
| US6043214A (en) | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
| EP1005490B1 (en) * | 1997-03-20 | 2006-03-29 | Novo Nordisk A/S | Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions |
| AR012894A1 (es) | 1997-06-13 | 2000-11-22 | Lilly Co Eli | Formulacion de insulina en solucion estable, su uso para preparar un medicamento y proceso para la preparacion de la misma. |
| DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
| ZA989744B (en) | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
| ES2230727T3 (es) | 1997-11-12 | 2005-05-01 | Alza Corporation | Procedimiento de administracion dermal de polipeptidos. |
| WO1999034821A1 (en) | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
| US6635617B1 (en) | 1998-10-16 | 2003-10-21 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol |
| DK1121145T3 (da) | 1998-10-16 | 2002-08-12 | Novo Nordisk As | Insulinpræparater til indgivelse via lungerne, som indeholder mentol |
| UA65636C2 (uk) | 1998-10-16 | 2004-04-15 | Ново Нордіск А/С | Стабільні концентровані препарати інсуліну для доставки через легені |
| US6211144B1 (en) * | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
| US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| EP1131089B1 (en) | 1998-11-18 | 2004-02-18 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| DE19908041A1 (de) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Hoecker Hartwig | Kovalent verbrückte Insulindimere |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6485706B1 (en) * | 1999-06-04 | 2002-11-26 | Delrx Pharmaceutical Corp. | Formulations comprising dehydrated particles of pharma-ceutical agents and process for preparing the same |
| WO2001000223A2 (en) | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Minimed Inc. | Multiple agent diabetes therapy |
| US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
| AU7984200A (en) | 1999-09-21 | 2001-04-24 | Skyepharma Canada Inc. | Surface modified particulate compositions of biologically active substances |
| US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
| US6734162B2 (en) | 2000-01-24 | 2004-05-11 | Minimed Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
| AU2001264789A1 (en) | 2000-06-08 | 2001-12-17 | Eli Lilly And Company | Protein powder for pulmonary delivery |
| KR100508695B1 (ko) | 2001-02-13 | 2005-08-17 | 한국과학기술연구원 | 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법 |
| DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| CN1160122C (zh) | 2001-04-20 | 2004-08-04 | 清华大学 | 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法 |
| US20040265268A1 (en) | 2001-08-18 | 2004-12-30 | Deepak Jain | Compositions and methods for skin rejuvenation and repair |
| US20050013867A1 (en) | 2001-10-19 | 2005-01-20 | Lehrman S. Russ | Use of proton sequestering agents in drug formulations |
| WO2003035028A1 (en) | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Nektar Therapeutics | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
| US20060287221A1 (en) | 2003-11-13 | 2006-12-21 | Novo Nordisk A/S | Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia |
-
2001
- 2001-03-23 DE DE10114178A patent/DE10114178A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-03-09 JP JP2002575008A patent/JP4231292B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 ME MEP-2008-608A patent/ME00408B/me unknown
- 2002-03-09 EP EP02729985A patent/EP1381385B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 RU RU2003131187/15A patent/RU2311922C2/ru active
- 2002-03-09 HR HR20030765A patent/HRP20030765B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-09 ES ES02729985T patent/ES2360505T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 CA CA2441260A patent/CA2441260C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 KR KR1020037012339A patent/KR100987311B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 IL IL15805702A patent/IL158057A0/xx unknown
- 2002-03-09 HU HU0303596A patent/HU228847B1/hu unknown
- 2002-03-09 AT AT02729985T patent/ATE497777T1/de active
- 2002-03-09 BR BRPI0208210-1 patent/BRPI0208210B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-09 DK DK10178836.2T patent/DK2289539T3/da active
- 2002-03-09 DE DE50214903T patent/DE50214903D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 PT PT02729985T patent/PT1381385E/pt unknown
- 2002-03-09 ES ES10178836T patent/ES2393180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 MX MXPA03007942A patent/MXPA03007942A/es active IP Right Grant
- 2002-03-09 WO PCT/EP2002/002625 patent/WO2002076495A1/de not_active Ceased
- 2002-03-09 PL PL362800A patent/PL205465B1/pl unknown
- 2002-03-09 PT PT10178836T patent/PT2289539E/pt unknown
- 2002-03-09 NZ NZ528335A patent/NZ528335A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-09 AU AU2002302409A patent/AU2002302409B2/en not_active Expired
- 2002-03-09 EP EP10178836A patent/EP2289539B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 KR KR1020107011428A patent/KR20100061868A/ko not_active Ceased
- 2002-03-09 CN CNB02807114XA patent/CN1273187C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 SI SI200230934T patent/SI1381385T1/sl unknown
- 2002-03-09 DK DK02729985.8T patent/DK1381385T3/da active
- 2002-03-09 RS YU73503A patent/RS51579B/sr unknown
- 2002-03-21 AR ARP020101020A patent/AR033059A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-21 TW TW091105385A patent/TWI301761B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 US US10/102,862 patent/US6960561B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 PE PE2002000226A patent/PE20020968A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-22 MY MYPI20021031A patent/MY129417A/en unknown
-
2003
- 2003-08-26 ZA ZA200306637A patent/ZA200306637B/xx unknown
- 2003-09-16 NO NO20034125A patent/NO326780B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 IL IL158057A patent/IL158057A/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-12-09 US US11/007,154 patent/US7205276B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-09 US US11/007,155 patent/US7205277B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-08 US US11/683,747 patent/US7452860B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-10-06 US US12/285,464 patent/US7696162B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-03-03 CY CY20111100253T patent/CY1111413T1/el unknown
-
2012
- 2012-11-08 CY CY20121101060T patent/CY1113318T1/el unknown
-
2014
- 2014-05-21 AR ARP140102020A patent/AR096376A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00408B (me) | Preparati insulina koji ne sadrže cink ili sadrže male količine cinka koji imaju poboljšanu stabilnost | |
| AU2003238862B9 (en) | Formulations for amylin agonist peptides | |
| JP6763777B2 (ja) | 安定なペプチド製剤、および調製のための方法 | |
| ME00180B (me) | Kiseli preparati insulina sa poboljšanom stabilnošću | |
| JP2012532177A (ja) | 熱及び振動安定性インスリン製剤 | |
| JP2012532178A (ja) | メチオニンを含むインスリン製剤 | |
| TW201605489A (zh) | 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物 |