RS51579B - Preparati insulina koji ne sadrže cink ili sadrže male količine cinka i koji imaju poboljšanu stabilnost - Google Patents

Preparati insulina koji ne sadrže cink ili sadrže male količine cinka i koji imaju poboljšanu stabilnost

Info

Publication number
RS51579B
RS51579B YU73503A YUP73503A RS51579B RS 51579 B RS51579 B RS 51579B YU 73503 A YU73503 A YU 73503A YU P73503 A YUP73503 A YU P73503A RS 51579 B RS51579 B RS 51579B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
insulin
pharmaceutical formulation
defined according
concentration
zinc
Prior art date
Application number
YU73503A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Boderke
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh. filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Priority to MEP-2008-608A priority Critical patent/ME00408B/me
Publication of YU73503A publication Critical patent/YU73503A/sh
Publication of RS51579B publication Critical patent/RS51579B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Farmaceutska formulacija u vodi koja sadrži Lys(B3), Glu(B29)-humani insulin; tenzid ili kombinaciju više tenzida, pri čemu tenzid predstavlja parcijalne i estre masnih kiselina i etre viševalentnih alkohola, glicerola i sorbitola, pri čemu farmaceutska formulacija sadrži manje od 0,2 mas.% cinka u odnosu na sadržaj insulina u formulaciji.Prijava sadrži još 14 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na stabilizirane farmaceutske formulacije koje sadrže neki polipeptid, koji je izabran iz grupe koju čine insulin (naprimer humani insulin, insulin iz teleta ili insulin iz svinje), analog insulina, aktivni metaboliti insulina ili njihove kombinacije; neki tenzid ili kombinacije više tenzida ili po izboru neko sredstvo za konzerviranje ili kombinaciju više sredstava za konzerviranje kao i po izboru sredstvo za izotonizaciju, pufer ili druge pomoćne supstance ili njihove kombinacije, pri čemu takva farmaceuska formulacija sadrži neznatne količine cinka ili upštc ne sadrži cink. Ove formulacije mogu da se koriste za lečenje dijabetesa i naročito su pogodne za primenu u pumpama za insulin, pens, injektorima, inhalatorima ili za preparate, u kojima se zahteva povećana fizička stabilnost. Ovaj pronalazak se odnosi isto tako na preparate za perenteralno ordiniranje, koji sadže ovakve formulacije te mogu da se koriste za lečenje dijabetesa, kao i na metode, kojima se proizvede ovi preparati i kojima se poboljšava stabilnost insulinskih preparata.
Širom sveta oko 120 miliona ljudi boluje od bolesti diabetes mellitus. Od toga oko 12 miliona su dijabetičari Tipa I, za koje supstitucija nedostajuće endokrine sekrecije insulina predstavlja danas jedinu moguću terapiju. Oboleli su upućeni celog života, po pravilu više puta na dan, da uzimaju injekcije insulina. Nasuprot Tipu I- dijabetesa kod Tipa II- dijabetisa ne postoji u osnovi nedostatak insulina, međutim u velikom broju slučajeva, pre svega u poodmaklom stadijumu, lečenje sa insulinom, u datom slučaju u kombinaciji sa nekim oralnim antidiabetičkim sredstvom, sagledava se kao najpovoljnija terapija.
Kod zdravih osoba pankreas izlučuje insulin striktno povezano sa koncentracijom glukoze u krvi. Povećana koncentracija glukoze u krvi, kakva nastaje odmah posle jela, brzo se kompenzuje odgovarajućim povećanjem izlučivanja insulina. U umerenom stanju opada nivo insulina u krvi na bazalnu vrednost, koja je dovoljna da omogući kontinualno snabdevanje sa glukozom organa i tkiva osetljivih na insulin i da drži tokom noći na niskom nivou jetrenu produkciju glukoze. Zamena insulina koje luči sopstveno telo sa insulinom stranog porekla, najčešće njegovom subcutanom aplikacijum, ne postiže po pravilu ni približno gore opisani kvalitet fiziološke regulacije glukoze u krvi. Često dolazi do odstupanja koncentracije glukoze u krvi na veće ili manje vrednosti, koje u najtežim oblicima može da bude opasno po život. Pored toga međutim i visoki nivo glukoze u krvi tokom više godina predstavlja znatan zdravstveni rizik. Vrlo obimna DCCT - studija u SAD (The Diabetes Control and Complication Trial Research Group (1993) N. Eng. J. Med. 329, 977 - 986) pokazala je jasno, da hronično povećane količine glukoze u krvi su bitno odgovorne za razvoj dijabetskih kasnijih oštećenaja. Dijabetska kasnija oštećenja su mikro- i makrovaskularna oboljenja, koja se između ostalog manifestuju kao retino-, nefro- ili neuropatije i mogu da dovedu do slepila, otkazivanja rada bubrega, kao i do gubitka ekstremiteta i nadalje idu sa povećanim rizikom u pogledu srčanih bolesti i oboljenja krvotoka. Iz toga se može zaključiti, da poboljšana terapija dijabetičara na pvom mestu mora da bude usmerena, da se količina glukoze u krvi drži što je moguće blisko u fiziološkom opsegu. Prema konceptu intenzivirane insulinske terapije treba to da se postigne pomoću više dnevnih injekcija brzo i sporo delujućih preparata insulina. Formulacije koje brzo deluju daju se pri uzimanju jela, da bi se otklonilo povećanje glukoze u krvi posle obeda. Bazalni insulini sa sporim dejstvom treba da pruže osnovno snabdevanje sa insulinom naročito tokom noći, i da ne dovode do neke hipoglikemije.
Insulin je jedan polipeptid od 51 aminokiseline, koje se dele u dva lanca aminokiselina: A lanac sadrži 21 aminokiselinu i B lanac 30 aminokiselina. Ovi lanci su preko 2 disulfidna mosta međusobno povezani. Insulinski preparati se već mnogo godina koriste za terapiju dijabetesa. Pri tome se ne koriste samo insulini prirodnog porekla, nego se koriste od nedavno i derivati insulina i analozi insulina. Analozi insulina su analozi insulina prirodnog porekla, naime humanog insulina ili insulina iz životinja, koji se razlikuju po tome što je izvršena supstitucija najmanje jednog ostatka prirodne amino kiseline sa drugim ostatkom aminokiseline i/ili adicija / odstranjivanje najmanje jednog ostatka aminokiseline od odgovarajućeg, inače istog insulina prirodnog porekla. Može kod dodatih i /ili zamenjenih ostataka aminokiselina da se radi o takvim, koji nisu prirodnog porekla.
Derivati insulina su derivati insulina prirodnog porekla ili nekog analoga insulina, koji se dobijaju primenom hemijske modifikacije. Hemijska modifikacija može naprimer da se sastoji od adicije jedne ili više određenih hemijskih grupa na jednu ili na više aminokiselina.
Po pravilu derivati insulina i analozi insulina imaju u odnosu na humani insulin nešto promenjeno dejstvo.
Analozi insulina sa ubrzanim početnim dejstvom se opisuju u patentnim prijavama EP 0 214 826, EP 0 375 437 i EP 0 678 522. EP 0 214 826 se odnosi između ostalog na supstituciju B27 i B28. EP 0 678 522 opisuje analoge insulina, koji u poziciji B29 imaju različite aminokiseline, prvenstveno prolin, međutim ne glutaminsku kiselinu.
EP 0 375 437 obuhvata analoge insulina sa lizinom ili argininom u B28 položaju, koji po izboru mogu da budu dodatno modifikovani u B3 i/ili A21 položaju.
U EP 0 419 504 obelodanjuju se analozi insulina, koji su zaštićeni od hemijske modifikacije, pri tome su promenjeni asparagin u poziciji B3 i najmanje jedna dalje aminokiselina u pozicijama A5, Al 5, Al 8 ili A21.
U WO 92/00321 opisuju se analozi insulina, kod kojih je najmanje jedna aminokiselina iz pozicija BI - B6 zamenjena sa lizinom ili argininom. Insulini tog tipa imaju prema WO 92/00321 produženo delovanje.
Insulinski preparati napravljeni od insulina prirodnog porekla, koji mogu da se nađu na tržištu, kao zamene insulina razlikuju se po poreklu insulina (naprimer insulin od te leta, od svinje, humani insulin), kao i prema svom sastavu, kojim može da se utiče na profil njegovog delovanja (početak delovanja i trajanje delovanja). Primenom kombinacija različitih insulinskih preparata mogu se postići različiti profili delovanja i po mogućnosti da se uspostave fiziološke vrednosti šećera u krvi. Od pre izvesnog vremena na tržištu se ne nalaze samo navedeni insulini prirodnog porekla, nego i preparati derivata insulina ili analoga insulina, koji imaju promenjenu kinetiku delovanja. Tehnologija rekombinantnih DNA omogućava danas proizvodnju takvih modifikovanih insulina. U to se ubrajaju takozvani monomerni analozi insulina kao što je insulin Lispro, insulin Aspart i HMR 1964 (Lys(B3), Glu(B29) humani insulin) sa jednim brzim početkom delovanja, kao i insulin Glargin sa jednim produženim trajanjem delovanja.
Pored trajanja dejstva i stabilnost preparata je za pacijente od velikog značaja.. Stabilizirane formulacije insulina sa povećanom fizičkom dugotrajnom stabilnošću potrebne su naročito za preparate, koji su podvrgnuti naročitim mehaničkim opterećenjima ili višim temperaturama. U to se ubrajaju insulini u sistemima za njegovu aplikaciju kao što su pens, inhalacioni sistemi, injekcioni sistemi bez igala ili pumpe za doziranje insulina. Pumpe za doziranje insulina se nose ili na telu pacijenta ili se implantiraju. U oba slučaja preparat je izložen toploti tela i kretanju tela a isto tako i pokretima pumpe pri prenosu preparata, i samim tim vrlo velikom termomehaničkom opterećenju. Pošto se i pens za insulin (jednokratno ili višekratno iskoristljivi pens) najčešće nose na telu, važi ovde to isto. Dosadašnji preparati imaju pod tim uslovima samo neku limitiranu stabilnost. Insulin sc u neutralnim rastvorima u farmaceutskoj koncentraciji nalazi u obliku stabilizovanih heksamera koji sadrže cink, koji su napravljeni od tri identične jedinice dimera (Brange et al., Diabetes Care 13: 923 -954 (1990)). Promenom sekvence aminokiseline može asocijacija insulina da se smanji. Tako je naprimer analog insulina Lispro prisutan prevashodno kao monomer i time se brže resorbuje i ima kraće vreme delovanja (HPT Ammon und C. Werning; Antidiabetika; 2. Aufl. ; Wiss. Veri. - Ges. Stuttgart; 2000; S. 94.f). Upravo brzo delujujući analozi insulina, koji su prisutni u obliku monomera ili dimera, imaju međutim smanjenu stabilnost i povećanu sklonost da stvaraju agregate pri termičkim i mehaničkim opterećenjima. To se primećuje često po zamućenju i talozima nerastvornih agregata. (Bakavsa et al. US Patent Nr 5474978). Ovi visokomolekulami produkti transformacije (dimeri, trimeri, polimeri) i agregati ne smanjuju samo apliciranu dozu insulina, nego mogu da izazovu iritacije ili imunoreakcije kod pacijenta. Osim toga mogu takvi nerastvorni agregati da zaposednu cevčice i creva pumpe i da ih zapuše. Pošto cink dovodi do dodatne stabilizacije insulina, preparati insulina i analoga insulina, koji ne sadrže cink ili sadrže male količine cinka, su naročito skloni nestabilnostima. Naročito monomeri analoga insulina, koji imaju brzi početak delovanja, podležu vrlo brzo ka agregaciji i fizičkim nestabilnostima, jer stvaranje nerastvornih agregata se odvija preko monomera insulina. Da bi se obezbedio kvalitet jednog preparata insulina, potrebno je, da se spreči stvaranje agregata.
Postoje različiti dodaci, koji doprinose da se izvrši stabilizacija formulacije insulina. Tako su u internacionalnoj patentnoj prijavi WO 98/56406 opisane formulacije koje su stabilizovane pomoću TRIS ili Arginin pufera. Patent US 5866538 opisuje jedan preparat insulina, koji sadrži glicerol i natrijum-hlorid u koncentracijama od 5 - 100 mM i koji treba da ima povećanu stabilnost. US patent 5948751 opisuje preparate insulina koji imaju povećanu fizičku stabilnost, koja se postiže uz dodatak manitola ili sličnih šećera. Dodatak viška cinka u neki rastvor insulina koji sadži cink može isto tako da poveća stabilnost (J. Brange et al., Diabetic Medicine, 3: 532 - 536, (1986)). I uticaj pH vrednosti i različitih pomoćnih supstanci na stabilnost preparata insulina je detaljno opisan (J. Brange & L.Langkjaer, Acta Pharm. Nordica 4: 149 -158, (1992)).
Često ove metode stabilizacije nisu dovoljne za povećane zahteve (poboljšanje izdržljivosti pri sobnoj i temperaturi tela i pri mehaničkim opterećenjima) ili za takozvane analoge insulina u obliku monomera odnosno za brzo delujuće insuline, koji su naročito podložni na fizički stres. Pri tome svi komercijalni preparati insulina sadrže cink, koji se dodaje, da bi se preparat stabilizovao.Tako opisuje
Bakavsa et al u US Patent Nr S474978 stabilizovane formulacije od kompleksa insulina, koji se sastoje od 6 monomera analoga insulina, 2 cink atoma i najmanje 3 molekula nekog fenolnog sredstva za konzerviranje. Dodatno mogu ove formulacije da sadrže jedan fiziološki prihvatljivi pufer i neko sredstvo za konzerviranje. Ako se želi da se proizvedu preparati koji ne sadrže cink ili sadrže cink u malim količinama, onda navedene metode stabilizacije nisu dovoljne da preparat bude sposoban da se lansira na tržište. Primera radi preparat insulina Lispro, koji ne sadrži cink, zbog nedovoljne fizičke stabilnosti nije mogao da bude razvijen (Bakavsa ct al., Protein Science (1996), 5: 2521 - 2531). Formulacije insulina koje sadrže male količine cinka ili ne sadrže cink, a koje imaju dovoljnu stabilnost, naročito fizičku stabilnost, nisu opisane pri sadašnjem stanju tehnike.
Ovaj pronalazk imao je samim tim u osnovi zadatak, da pronađe preparate za insuline i njihove derivate i analoge, koji ne sadrže cink, a koji se odlikuju velikom stabilnošću.
Sada je iznenada utvrđeno, da dodatak tenzida (emulgatora) kao što je naprimer poloksamer ili polisorbat (Tvveen®) može drastično da poveća stabilnost preparata insulina i na taj način mogu čak da se proizvedu preparati koji ne sadrže cink, koji imaju nadmoćnu stabilnost, i koji mogu da se koriste u pumpama za infuziju ili drugim aplikacionim sistemima. Naročito u stresnim uslovima pokazuju ovi preparati povećanu stabilnost. Ovo važi kako za insulin, analoge insulina, derivate insulina, tako isto i za njihove mešavine.
Insulin u neutralnim preparatima stvara sa jonima cinka komplekse. Pri tome se pri dovoljnoj koncentraciji cinka stvaraju stabilni heksameri od 6 molekula insulina i 2 jona cinka. Jedan višak cinka (naprimer 4 jona cinka po heksameru) stabilizuje još jednom primetno preparat u odnosu na fizički stres (J. Brange et al., Neutral insulin solutions physically stabilized by the addition of Zn , Diabetic Med., 3: 532 - 536, (1986)). Nasuprot tome u preparatima sa malom koncentracijom cinka (< 0,4 mas.% u odnosu na insulin) redukovano je stvaranje heksamera. Ovo vodi ka jednoj dramatičnoj redukciji stabilnosti preparata (J. Brange and L.Langkjaer, Acta Pharm. Nord., 4: 149 -158 (1992)). "Preparat koji ne sadrži cink" ili "preparat koji sadrži male količine cinka" kako podrazumeva ova prijava znači stoga prisustvo manje od 0,4 mas. % cinka u odnosu na sadržaj insulina u preparatu, prvenstveno manje od 0,2 mas % cinka u odnosu na sadržaj insulina u preparatu. Za preparat insulina koji je u upotrebi sa 100 jedinica po mililitru (0,6 umol/mL) znači to naprimer jednu koncentraciju Zn<2T>jona od manje nego 13 ug/mL (0,2 umol/mL), prvenstveno manje Zn<++>-jona od 6,5 ug/mL u farmaceutskom preparatu, u odnosu na koncentraciju insulina od 100 jedinica AnL. Oslobađanje cinka može da se postigne dodavanjem supstanci koje stvaraju komplekse sa cinkom, kao naprimer što je citrat ili EDTA, tako da nema na raspolaganju dovoljno jona cinka za stvaranje insulin/cink kompleksa heksamera.
Frmaceutski preparati sadrže 60 - 6000 nmol/mL, prvenstveno 240 - 3000 nmol/mL nekog insulina, nekog metabolita insulina, nekog analoga insulina ili nekog derivata insulina.
U svojstvu tenzida mogu da nađu primenu između ostalog nejonski ili jonski (anjonski, katjonski ili amfoterni) tenzidi. Naročito su cenjeni farmaceutski primenljivi tenzidi, kao naprimer: alkalni-, amino- i zcmno-alkalni- sapuni (stearati, palmitati, oleati, ricinolati), alkil-sulfati i alkil-sulfonati (natrijum-lauri 1-sulfat, natrijum-cetil-sulfat, natrijum-stearil-sulfat), prirodni tenzidi (soli žučne kiseline, saponini, gumiarabika), katjonski tenzidi (alkonium-bromidi, cetilpiriridin-hlorid, cetrimid (cetil-trimetilamonijum-bromid)), masni alkoholi (cetil-alkohol, stearil-alkohol, holesterol), sa različitim stepenom esterifikacije estri masnih kiselina i viševalentnih alkohola kao glicerola, sorbitola i sličnih (Span<®>, Tween<®>, Myrj<®>, Brij<®>), Cremophor<®>ili poloksameri.
Tenzidi su prisutni u farmaceutskom preparatu u nekoj koncentraciji od 0,1 ug/mL
- 10000 ug/mL, prioritetno od 1 ug/mL - 1000 ug/mL.
Preparat može nadalje da sadrži sredstvo za konzerviranje (naprimer fenol, krezol, paraben), sredstva za izotonizaciju (naprimer manitol, sorbitol, laktozu, dekstrozu, trehalozu, natrijum-hlorid, glicerol), puferne supstance, soli, kiseline i baze, kao i druga pomoćna sredstva. Ove supstance mogu da se nalaze u preparatu uvek svaka pojedinačno, ali i kao mešavine.
Glicerol, dekstroza, laktoza, sorbitol i manitol se uobičajeno nalaze u farmaceutskim preparatima u nekoj koncentraciji od 100 - 250 mM, NaCI u koncentraciji sve do 150 mM. Puferne supstance, kao što su naprimer fosfatni, acetatni, citratni, arginin, glicilglicin ili TRIS (t.j. 2-Amino-2-hidroksimetil-l,3-propandiol) pufer, kao i odgovarajuće soli, prisutne su u nekoj koncentraciji od 5 - 250 mM, prvenstveno od 10 - 100 mM.
Ostale pomoćne supstance mogu između ostalog da budu soli, arginin, prolamin, ili Surfen<®>.
Predmet ovog pronalaska je stoga neka farmaceutska formulacija koja sadrži neki polipeptid izabran iz jedne grupe koja obuhvata insulin, neki analog insulina, neki derivat insulina, neki aktivni metabolit insulina ili njihovu kombinaciju; neki tenzid ili kombinaciju više tenzida; prema izboru neko sredstvo za konzerviranje ili kombinaciju više sredstava za konzerviranje; prema izboru neko sredstvo za izotonizaciju, puferne supstance i/ili druga pomoćna sredstva ili njihove kombinacije, pri čemu farmaceutska formulacija ne sadrži ili sadrži malo cinka; prioritet ima jedna takva farmaceutska formulacija, kod koje je tenzid izabran iz jedne grupe koju čine alkalni-, amino- i zemno-alkalni- sapuni, alkil-sulfati i alkil-sulfonati, prirodni tenzidi, katjonski tenzidi, masni alkoholi, sa različitim stepenom esterifikacije estri masnih kiselina i viševalentnih alkohola kao glicerola, sorbitola, polioli; pri tome se navedeni sapuni biraju iz jedne grupe koja obuhvata stearatc, palmitate, oleate, ricinolatc; pri tome se alkil-sulfati biraju iz neke grupe koja sadrži natrijum-lauril-sulfat, natrij um-cetil-sulfat, natrij um-stearil-sulfat; pri čemu se prirodni tenzidi biraju iz grupe koja obuhvata soli žućne kiseline, saponine, gumiarabiku), lecitine; pri tome se katjonski tenzidi biraju iz jedne grupe koju čine alkonium-bromidi, cetilpiriridin-hlorid, cetrimid<®>; pri čemu se masni alkoholi biraju iz jedne grupe koja obuhvata cetil-alkohol, stearil-alkohol, holesterol; pri čemu se sa različitim stepenom esterifikacije estri masnih kiselina i etri glicerola i sorbitola biraju iz jedne grupe koju čine Span<®>, Tween<®>, Myrj<®>, Brij<®>, Cremophor<®>; pri čemu se polioli biraju iz grupe koju čine polipropilen-glikoli, polietilen-glikoli, poloksameri, pluronics, tetronics; pri čemu se sredstvo za konzerviranje bira iz grupe koja obuhvata fenol, krezol, paraben; pri čemu se sredstvo za izotonizaciju bira iz grupe koja obuhvata manitol, sorbitol, natrijum-hlorid, glicerol; pri čemu se pomoćna sredstva biraju iz grupe koja obuhvata pufeme supstance, kiseline, baze; pri čemu je insulin neki insulin koji je prisutan u prirodi, primera radi humani insulin, insulin iz teleta ili svinje; pri čemu se analozi insulina biraju iz jedne grupe koja obuhvata Gly(A21)- Arg(B31)- Arg(B32)-humani insulin; Lys(B3)- Glu(B29)- humani insulin; Lys Pro humani insulin, B28 Asp- humani insulin, humani insulin, kod kojeg je prolin supstituisan u poziciji B28 sa Asp, Lys, Leu, Val ili Ala i gde u poziciji B29 može Lys da bude supstituisan sa Pro; AlaB26- humani insulin; Des(Đ28 - B30)- humani isulin; Des(B27)- humani insulin ili Des(B30)- humani insulin;
pri tome derivat insulina se bira iz jedne grupe koja obuhvata B29-N-miristoil-des(B30) humani insulin, B29-N-palmitoil-des(B30) humani insulin, B29-N-miristoil humani insulin, B29-N-palmitoil humani insulin, B28-N-miristoilLysB<28>Pro<B29>humani insulin, B28-N-palmitoil Lys<B28>Pro<029>humani insulin, B30-N-miristoil- Thr<B29>LysB3° humani insulin, B30-N-palmitoil- Thr<B2>9LysB3° humani insulin, B29-N-(N-palmitoil-v-glutamil)-des(B30) humani insulin, B29-N-(N-litoholil-y-glutamil)-des(B30) humani insulin, B29-N-((D-karboksiheptadekanoil)-des(B30) humani insulin i B29-N-(co-karboksiheptadekanoil) humani insulin.
Jedan dalji predmet ovog pronalaska je farmaceutska formulacija kao što je gore opisana, u kojoj je insulin, analog insulina, aktivni metabolit insulina i / ili derivat insulina prisutan u nekoj koncentraciji od 60 - 6000 nmol/mL, prvenstveno u nekoj koncentraciji od 240 - 3000 nmol/mL (ovo odgovara otprilike nekoj koncentraciji od 1,4-35 mg/mL ili 40 - 500 jedinica/mL); u kojoj se tenzid nalazi u nekoj koncentraciji od 0,1 - 10000 ug/mL, prvenstveno u nekoj koncentraciji od 1 - 1000Ug/mL.
Jedan dalji predmet ovog pronalaska je farmaceutska formulacija kao što je gore izvedena, u kojoj se nalaze glicerol i / ili manitol u nekoj koncentraciji od 100 - 250 mM, i / ili hlorid prvenstveno u nekoj koncentraciji sve do 150 mM.
Jedan dalji predmet pronalaska je farmaceutska formulacija kako je gore izvedena, u kojoj se nalazi neka puferna supstanca u nekoj koncentraciji od 5 - 250 mM.
Nadalje predmet ovog pronalaska je farmaceutska insulinska formulacija, koja sadrži druge dodatke kao naprimer soli, protamine ili Surfen<®>, koji usporavaju oslobađanje insulina. Isto tako su uključene u pronalazak i mešavine takvih insulina sa usporenim dejstvom sa gore opisanim formulacijama.
Još jedan predmet ovog pronalaska je metoda za proizvodnju takvih farmaceutskih formulacija. Isto tako je dalji predmet ovog pronalaska primena takvih formulacija za lečenje diabetes mellitus. Dalji predmet ovog pronalaska je korišćenje odnosno dodatak tenzida u svojstvu stabilizatora tokom procesa proizvodnje insulina, analoga insulina ili derivata insulina ili njihovih preparata.
U opisanim farmaceutskim formulacijama koje sadrže neki polipeptid izabran iz jedne grupe koja obuhvata insulin, analog insulina, derivat insulina, neki aktivni metabolit insulina ili njihove kombinacije, nalazi se pH vrednost između 2 i 12, prvenstveno između 6 i 8,5 i posebno prioritetno između 7 i 7,8.
U sledećem tekstu opisana je prijava pomoću nekoliko primera, koji ni u kojem slučaju ne treba da deluju ograničavajuće.
Primeri:
Uporedna ispitivanja: Različiti preparati koji ne sadrže cink naprave se sa analogom insulina HMR 1964 (Lys(B3), Glu(B29), humani insulin). U tu svrhu
HMR1964, koji ne sadži cink, i ostali sastojci se u cilju davanja u vidu injekcija rastvore u jednom delu vode i pll vrednost se primenom hlorovodonične kiseline/NaOH podesi na 7,3 ± 0,2 i zatim dopuni vodom na krajnju zapreminu. Koncentracija HMR 1964 iznosi u svakom od dole opisanih opita 3,5 mg/mL (odgovara 100 jedinica/mL). Drugi preparat se pravi na identičan način, međutim doda mu se još određena količina nekog tenzida. Rastvori se razliju u staklene sudove (Vials) zapremine od 5 mL ili 10 mL i učvrste se zatvarači za sudove. Ovi sudovi se tada izlažu stresnim uslovima koji imaju nepovoljan uticaj na rastvor: 1. Testiranje rotiranjem: Uvek 5 sudova sa jednom šaržom kao i 5 sudova sa uporednom šaržom podvrgava se testiranju rotiranjem. U tu svrhu se sudovi pričvrste u jednu rotacionu mešalicu i pri temperaturi od 37 °C pri 60 obrta/min obrću se preko glave (360 °). Posle rotiranja tokom određenih vremena upoređuje se zamućenje preparata koji se nalaze u sudovima u odnosu na standarde za zamućenost ili se određuje zamućenje primenom jednog laboratorijskog fotometra za određivanje zamućenja (nefelometra) u formazin nefelometarskim jedinicama (FNU). Opit se izvodi toliko dugo, sve dok se u svim sudovima ne postigne veća vrednost zamućenja od 18 FNU. 2. Testiranje mućkanjem: Sudovi se postave na laboratorijsku mućkalicu u jednom inkubatoru i pri temperaturi od 30 °C mućkaju se pri 100 pokreta/min. Posle definisanih vremena određuje se vrednost zamućenja uzoraka pomoću jednog laboratorijskog fotometra za određivanje zamućenja (nefelometra) u formazin nefelometarskim jedinicama (FNU).
Primer 1: Stabilizacija HMR1964 uz dodatak cinka pri testiranju rotiranjem
a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 2,7 mg/mL m-krezola, 20 mg/mL glicerola i 6 mg/mL trome tamo la (Tris), rastvoren je
HMR1964 koji ne sadrži cink ( tako je obračunato da u gotovoj formulaciji
njegova koncentracija dostigne vrednost od 3,5 mg/mL) i podesi se pH vrednost rastvora primenom 1 N hlorovodonične kiseline/ 1 N NaOH na
7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj temperaturi). Rastvor se dopuni sa vodom do krajnje zapremine i profiltrira se sterilno preko jednog 0,2 um filtra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zapremine od 5 mL i zatvore se pomoću poklopaca.
b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre razblaženja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog rastvora 0,1
% cink-hlorida, tako da u gotovoj formulaciji bude sadržaj cinka od 15 ug/mL.
Uvek su na kraju 5 uzoraka podvrgavana nepovoljnim uticajima pri testiranju rotiranjem i određivana je vrednost zamućenja posle različitog vremena rotiranja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli.
Dodatak cinka očito može da odloži vreme nastajanja zamućenja rastvora i samim tim da stabiliše UMRI964 formulaciju. Bez dodatka cinka preparat je već posle 8 sati rotiranja pri testiranju rotiranjem bio bitno zamućen.
Primer2: Stabilizacija HMR1964 uz dodatak polisorbata 20 (Tween® 20) pri
testiranju rotiranjem
a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 3,15 mg/mL m- krezola, 5 mg/mL NaCl i 6 mg/mL trometamola, rastvoren je HMR 1964 koji
ne sadrži cink, tako da se u gotovoj formulaciji postigne njegova koncentracija od 3,5 mg/mL i podesi se pH vrednost rastvora primenom 1 N hlorovodonične kiseline/ 1 N NaOH na 7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj temperaturi). Rastvor se dopuni sa vodom do krajnje zapremine i profiltrira se
sterilno preko jednog 0,2 um filtra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zapremine od S mL i zatvore se pomoću poklopaca.
b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre razblaživanja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog
rastvora 0,1 % polisorbata 20 (Tween<®>20), tako da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija iznosi 10 ug/mL.
Uvek su na kraju 5 uzoraka podvrgavana nepovoljnim uticajima pri testiranju rotiranjem i određivana je vrednost zamućenja posle različitog vremena rotiranja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli.
Dodatak polisorbata 20 odlaže vrlo uočljivo vreme nastajanja zamućenja.
Primer 3: Stabilizacija HMR 1964 uz dodatak poloksamera pri testiranju rotiranjem
a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 4,5 mg/mL fenola, 5 mg/mL NaCl i 6 mg/mL trometamola, rastvoren je HMR1964 koji
ne sadrži cink (tako je obračunato da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija iznosi 3,5 mg/mL) i podesi se pH vrednost primenom 1 N hlorovodonične kiseline/ 1 N NaOH na 7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj temperaturi). Rastvor se dopuni sa vodom do krajnje zapremine i profiltrira sterilno preko jednog 0,2 um filtra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zapremine od 5 mL i zatvore se pomoću poklopaca.
b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre razblaživanja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog rastvora 0,1 % poloksamera 171 (naprimer Genapol<®>), tako da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija iznosi lOug/mL.
Uvek su na kraju 5 uzoraka podvrgavana nepovoljnim uticajima pri testiranju rotiranjem i određivana je vrednost zamućenja posle različitog vremena rotiranja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli.
Isto tako dodatak poloksamera 171 uočljivo odlaže vreme nastajanja zamućenja i stabiliše preparat.
Primer 4: Stabilizacija HMR1964 korišćenjem dodatka polisorbata 20 odnosno
polisorbata 80 pri testiranju mućkanjem
a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 3,15 mg/mL m- krezola, 5 mg/mL NaCl i 6 mg/mL trometamola, rastvoren je HMR1964 koji ne sadrži cink ( obračunato je tako da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija dostigne vrednost 3,5 mg/mL) i podesi se pH vrednost rastvora primenom 1 N hlorovodonične kiseline/ 1 N NaOH na 7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj temperaturi). Rastvor se dopuni sa vodom do krajnje zapremine i profiltrira se sterilno preko jednog 0,2 um filtra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zapremine od 5 mL i zatvore se pomoću poklopaca.
b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre razblaživanja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog
rastvora 0,1 % polisorbata 20 (Tween<®>20), tako da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija iznosi 10 ug/mL. c) Drugi rastvor za poređenje pravi se identično kao pod b), ali ovog puta se međutim umesto polisorbata 20 koristi polisorbat 80 (Tween<®>80).
Uzorci su mućkani na jednoj laboratorijskoj mućkalici (60 mućkanja/min) pri temperaturi od 30 °C i određivana je vrednost zamućenja uzoraka posle različitog vremena mućkanja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli.
Isto kao dodavanje polisorbata 20, tako i dodavanje polisorbata 80 ima stabilizirajući uticaj na HMR1964 pri testiranju mućkanjem.
Primer 5: Stabilizacija HMR1964 dodavanjem cinka ili poloksamera (Genapol<®>)
pri testiranju mućkanjem
a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 3,3 mg/mL fenola, 5 mg/mL NaCl i 6 mg/mL trometamola, rastvoren je HMR1964 koji
ne sadrži cink (obračunato jc tako da u gotovoj formulaciji njegova
koncentracija dostigne vrednost 3,5 mg/mL) i podesi se pH vrednost rastvora primenom 1 N hlorovodonične kiseline/ 1 N NaOH na 7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj temperaturi). Rastvor se dopuni sa vodom do krajnje zapremine i profiltrira se sterilno preko jednog 0,2 um filtra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zapremine od 5 mL i zatvore se pomoću poklopaca.
b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre razblaživanja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog
rastvora 0,1 % poloksamera 171 (Genapol<®>), tako da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija iznosi 10 ug/mL.
c) Drugi rastvor za poređenje pravi se identično kao pod b), ali ovog puta se rastvoru pre razblaživanja sa vodom umesto poloksamera doda odgovarajuća
količina osnovnog rastvora 1 % cink-hlorida, tako da u gotovoj formulaciji se postigne koncentracija cinka od 15 ug/mL.
Isto kao dodatak cinka, tako i dodatak poloksamera sprečava pojavu zamućenja pri testiranju mućkanjem.
Primer 6: Stabilizacija HMR1964 korišćenjem dodatka poloksamera pri testiranju
rotiranjem
a) U jednom vodenom rastvoru, koji sadrži u gotovoj formulaciji 3,3 mg/mL fenola, 5 mg/mL NaCl i 6 mg/mL trometamola, rastvoren je HMR1964 koji
ne sadrži cink ( pri tome je tako obračunato da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija iznosi 3,5 mg/mL) i podesi se pH vrednost rastvora primenom
1 N hlorovodonične kiseline / 1 N NaOH na 7,2 - 7,4 (određeno pri sobnoj
temperaturi). Rastvor se dopuni sa vodom do krajnje zapremine i profiltrira
sterilno preko jednog 0,2 um filtra. Na kraju se rastvor sipa u injekcione flašice zapremine od 5 mL i one se zatvore pomoću poklopaca.
b) Rastvor za poređenje se napravi na identičan način, međutim pre razblaživanja sa vodom doda se u njega odgovarajuća količina jednog osnovnog
rastvora 0,1 % poloksamera 171 (naprimer Genapol<®>), tako da u gotovoj formulaciji njegova koncentracija iznosi 100 ug/mL.
Uvek su na kraju 5 uzoraka podvrgavana nepovoljnim uticajima pri testiranju rotiranjem i određivana je vrednost zamućenja posle različitog vremena rotiranja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli.
Dodatak od 100 ug/mL poloksamera isto tako vrlo uočljivo stabiliše HMR1964 preparat.

Claims (15)

1. Farmaceutska formulacija u vodi koja sadrži Lys(B3), Glu(B29)-humani insulin; tenzid ili kombinaciju više tenzida, pri čemu tenzid predstavlja parcijalne i estre masnih kiselina i etre viševalentnih alkohola, glicerola i sorbitola, pri čemu farmaceutska formulacija sadrži manje od 0,2 mas.% cinka u odnosu na sadržaj insulina u formulaciji.
2. Farmaceutska formulacija definisana prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što su parcijalni i estri masnih kiselina i etri viševalentnih alkohola, glicerola i sorbitola izabrani iz grupe koja sadrži polisorbat.
3. Farmaceutska formulacija definisana prema patentnom zahtevu 2, naznačena time što je polisorbat izabran iz grupe koja sadrži polisorbat 20 i polisorbat 80.
4. Farmaceutska formulacija definisana prema jednom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što sadrži sredstvo za konzervisanje, koje je izabrano iz grupe koja sadrži fenol, krezol, hlorkrezol, benzilalkohol, paraben.
5. Farmaceutska formulacija definisana prema jednom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time, što sadrži sredstvo za izotonizaciju, koje je izabrano iz grupe koja sadrži manitol, sorbitol, laktozu, dekstrozu, trehalozu, natrijum-hlorid, glicerol.
6. Farmaceutska formulacija definisana prema jednom od patentnih zahteva 1 do S, naznačena time, što sadrži eskcipijent izabran iz grupe koja obuhvata puferne supstance, kao što su npr. TRIS, fosfat, citrat, acetat, glicilglicin ili dalje supstance kao kiseline, baze, soli, protamin, arginin.
7. Farmaceutska formulacija definisana prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je Lys(B3), Glu(B29)-humani insulin prisutan u koncentraciji od 60 - 6000 nmol/mL.
8. Farmaceutska formulacija definisan prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što je Lis(B3), Glu(B29)-humani insulin prisutan u koncentraciji od 240 - 3000 nmol/mL.
9. Farmaceutska formulacija definisana prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time, što je tenzid prisutan u koncentraciji od 0,l-10000ug/mL.
10. Farmaceutska formulacija definisan prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što je tenzid prisutan u koncentraciji od 1 - 1000 ug/mL.
11. Farmaceutska formulacija definisana prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time. što su glicerol i / ili manitol prisutni u koncentraciji od 100-250mM.
12. Farmaceutska formulacija definisana prema patetnom zahtevu 11, naznačena time, što je hlorid prisutan u koncentraciji do 150 mM.
13. Farmaceutska formulacija definisana prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time, što je puferna supstanca prisutna u koncentraciji od 5 do 250mM.
14. Farmaceutska formulacija definisan prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što sadrži: 3,15 mg/mL krezola, 3,5 mg/mL HMR 1964, 6,0 mg/mL trometamola, 5,0 mg/mL NaCI i 0,01 mg/mL polisorbata 20.
15. Postupak za proizvodnju farmaceutske formulacije, prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačen time što su sve komponente dodate u obliku vodenog rastvora, zatim je podešeno pH na željenu vrednost i krajnja zapremina formulacije je dostignuta dodavanjem vode.
YU73503A 2001-03-23 2002-03-09 Preparati insulina koji ne sadrže cink ili sadrže male količine cinka i koji imaju poboljšanu stabilnost RS51579B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-2008-608A ME00408B (me) 2001-03-23 2002-03-09 Preparati insulina koji ne sadrže cink ili sadrže male količine cinka koji imaju poboljšanu stabilnost

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10114178A DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2001-03-23 Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
PCT/EP2002/002625 WO2002076495A1 (de) 2001-03-23 2002-03-09 Zinkfreie und zinkarme insulinzubereitungen mit verbesserter stabilität

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU73503A YU73503A (sh) 2006-05-25
RS51579B true RS51579B (sr) 2011-08-31

Family

ID=7678654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU73503A RS51579B (sr) 2001-03-23 2002-03-09 Preparati insulina koji ne sadrže cink ili sadrže male količine cinka i koji imaju poboljšanu stabilnost

Country Status (31)

Country Link
US (5) US6960561B2 (sr)
EP (2) EP1381385B1 (sr)
JP (1) JP4231292B2 (sr)
KR (2) KR100987311B1 (sr)
CN (1) CN1273187C (sr)
AR (2) AR033059A1 (sr)
AT (1) ATE497777T1 (sr)
AU (1) AU2002302409B2 (sr)
BR (1) BRPI0208210B8 (sr)
CA (1) CA2441260C (sr)
CY (2) CY1111413T1 (sr)
DE (2) DE10114178A1 (sr)
DK (2) DK2289539T3 (sr)
ES (2) ES2360505T3 (sr)
HR (1) HRP20030765B1 (sr)
HU (1) HU228847B1 (sr)
IL (2) IL158057A0 (sr)
ME (1) ME00408B (sr)
MX (1) MXPA03007942A (sr)
MY (1) MY129417A (sr)
NO (1) NO326780B1 (sr)
NZ (1) NZ528335A (sr)
PE (1) PE20020968A1 (sr)
PL (1) PL205465B1 (sr)
PT (2) PT1381385E (sr)
RS (1) RS51579B (sr)
RU (1) RU2311922C2 (sr)
SI (1) SI1381385T1 (sr)
TW (1) TWI301761B (sr)
WO (1) WO2002076495A1 (sr)
ZA (1) ZA200306637B (sr)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1005490B1 (en) * 1997-03-20 2006-03-29 Novo Nordisk A/S Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions
DE10114178A1 (de) * 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US20050250676A1 (en) * 2001-11-19 2005-11-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Method of activating insulin receptor substrate-2 to stimulate insulin production
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US7193035B2 (en) 2002-10-29 2007-03-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Crystals of insulin analogs and processes for their preparation
DE10250297A1 (de) * 2002-10-29 2004-05-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kristalle von Insulinanaloga und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2004096266A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-11 Novo Nordisk A/S Improved physical stability of insulin formulations
CA2531988C (en) 2003-08-05 2016-06-28 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
US7658721B2 (en) * 2004-01-16 2010-02-09 Biodel Inc. Sublingual drug delivery device
US7651694B2 (en) * 2004-02-13 2010-01-26 Nod Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic calcium phosphate particles and methods of making and using same
US20080096800A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-24 Biodel, Inc. Rapid mucosal gel or film insulin compositions
US7279457B2 (en) * 2004-03-12 2007-10-09 Biodel, Inc. Rapid acting drug delivery compositions
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
RU2527893C2 (ru) 2004-07-19 2014-09-10 Биокон Лимитед Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения
JP2006087815A (ja) * 2004-09-27 2006-04-06 Canon Inc 噴霧方法および該方法に基づく噴霧装置
US20060194762A1 (en) * 2004-12-23 2006-08-31 Olaf Reer Composition comprising an epothilone and methods for producing a composition comprising an epothilone
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
ES2371361T3 (es) * 2005-12-28 2011-12-30 Novo Nordisk A/S Composiciones que comprenden una insulina acilada y zinc y método de producción de dichas composiciones.
EP2012817A2 (en) 2006-04-12 2009-01-14 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007121318A2 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
US7714025B2 (en) * 2006-05-10 2010-05-11 Arizona Biomedical Research Commission Modified chalcone compounds as antimitotic agents
JP2010525033A (ja) * 2007-04-30 2010-07-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 高濃縮のインスリン溶液及び組成物
JP5552046B2 (ja) * 2007-06-13 2014-07-16 ノボ・ノルデイスク・エー／エス インスリン誘導体を含有する薬学的製剤
CN101795680A (zh) * 2007-11-16 2010-08-04 波苏蛋白试剂公司 稳定蛋白质的辅剂
JP2011506442A (ja) * 2007-12-11 2011-03-03 コンジュケム バイオテクノロジーズ インコーポレイテッド インスリン分泌性ペプチド結合体の製剤
MY152979A (en) 2008-01-09 2014-12-15 Sanofi Aventis Deutschland Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
KR101239008B1 (ko) * 2008-03-31 2013-03-04 한양대학교 산학협력단 바일산 유도체 및 그의 응용
JP2010063762A (ja) * 2008-09-12 2010-03-25 Yoshiharu Masui 抗菌消臭剤
RS59913B1 (sr) 2008-10-17 2020-03-31 Sanofi Aventis Deutschland Kombinacija insulina i glp-1-agonista
JP4959005B2 (ja) 2008-10-30 2012-06-20 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 毎日の注射頻度より少ないインスリン注射での真性糖尿病の治療
US9060927B2 (en) 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
KR101775000B1 (ko) * 2009-06-26 2017-09-04 노보 노르디스크 에이/에스 인슐린, 니코틴아미드 및 아미노산을 포함하는 제제
CN102596175A (zh) 2009-07-06 2012-07-18 赛诺菲-安万特德国有限公司 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物
MY180661A (en) 2009-11-13 2020-12-04 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine
PT3345593T (pt) 2009-11-13 2023-11-27 Sanofi Aventis Deutschland Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina
CN101912600B (zh) * 2010-01-11 2014-01-29 杨国汉 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法
PL2611458T3 (pl) 2010-08-30 2017-02-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Zastosowanie AVE0010 do produkcji leku do leczenia cukrzycy typu 2
DK2632478T3 (da) 2010-10-27 2019-10-07 Novo Nordisk As Behandling af diabetes melitus under anvendelse af insulinindsprøjtninger indgivet med varierende indsprøjtningsintervaller
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
AR087693A1 (es) 2011-08-29 2014-04-09 Sanofi Aventis Deutschland Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
KR20150021011A (ko) 2011-10-27 2015-02-27 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 초고도 농축된, 속효성 인슐린 유사체 제형
CN104902922B (zh) 2012-11-13 2017-12-12 阿道恰公司 包含经取代阴离子化合物的速效胰岛素制剂
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
UA117480C2 (uk) 2013-04-03 2018-08-10 Санофі Лікування цукрового діабету за допомогою складу інсуліну тривалої дії
EP2991672A1 (en) 2013-04-30 2016-03-09 Novo Nordisk A/S Novel administration regime
TW201605489A (zh) 2013-10-25 2016-02-16 賽諾菲公司 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物
MX2016008978A (es) 2014-01-09 2016-10-04 Sanofi Sa Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol.
MX2016008979A (es) 2014-01-09 2016-10-04 Sanofi Sa Formulaciones farmaceuticas estabilizadas de analogos de insulina y/o derivados de insulina.
BR112016015851A2 (pt) 2014-01-09 2017-08-08 Sanofi Sa Formulações farmacêuticas estabilizadas de insulina aspart
AR099569A1 (es) 2014-02-28 2016-08-03 Novo Nordisk As Derivados de insulina y los usos médicos de estos
US10314911B2 (en) 2014-04-08 2019-06-11 Healthpartners Research & Education Methods for protecting and treating traumatic brain injury, concussion and brain inflammation with intranasal insulin
EP3229828B1 (en) 2014-12-12 2023-04-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
TW201630622A (zh) 2014-12-16 2016-09-01 美國禮來大藥廠 速效胰島素組合物
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
CN108368163A (zh) 2015-08-25 2018-08-03 诺和诺德股份有限公司 新型胰岛素衍生物及其医学用途
US20190010206A1 (en) 2015-08-25 2019-01-10 Novo Nordisk A/S Novel Insulin Derivatives and the Medical Uses Hereof
ES2908373T3 (es) 2015-08-25 2022-04-28 Novo Nordisk As Nuevos derivados de insulina y los usos médicos de los mismos
JO3749B1 (ar) 2015-08-27 2021-01-31 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول
CN105749292A (zh) * 2016-02-29 2016-07-13 苏州市贝克生物科技有限公司 促进胰岛素吸收的组合物及其制备方法
GB201607918D0 (en) 2016-05-06 2016-06-22 Arecor Ltd Novel formulations
JP2019529506A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アレコル リミテッド 新規の製剤
GB201707189D0 (en) 2017-05-05 2017-06-21 Arecor Ltd Novel formulations
GB201707188D0 (en) 2017-05-05 2017-06-21 Arecor Ltd Novel formulations
GB201707187D0 (en) 2017-05-05 2017-06-21 Arecor Ltd Novel formulations
CN110662551B (zh) 2017-06-01 2023-07-18 伊莱利利公司 速效胰岛素组合物
US20210113763A1 (en) 2018-04-04 2021-04-22 Arecor Limited Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound
US12357562B2 (en) 2018-04-04 2025-07-15 Arecor Limited Injection pen system for the delivery of an insulin compound
KR102833828B1 (ko) 2018-04-04 2025-07-15 아레콜 리미티드 인슐린 화합물의 전달을 위한 의료용 주입 펌프 시스템
US10335464B1 (en) 2018-06-26 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Device for titrating basal insulin
FR3083700B1 (fr) * 2018-07-13 2021-03-12 Adocia Formulation thermostable d'insuline humaine a21g
EP3883635A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
AU2020279395B2 (en) 2019-05-22 2025-08-28 Biovie Inc. Formulations of terlipressin
US12343383B2 (en) 2019-07-12 2025-07-01 Novo Nordisk A/S High concentration insulin formulation
EP4049032A1 (en) 2019-10-25 2022-08-31 Cercacor Laboratories, Inc. Indicator compounds, devices comprising indicator compounds, and methods of making and using the same
DK4073097T3 (da) 2019-12-11 2024-08-19 Novo Nordisk As Nye insulinanaloger og anvendelser heraf
CN115666704B (zh) 2019-12-13 2025-09-26 比特比德科有限责任公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
GB202004814D0 (en) 2020-04-01 2020-05-13 Arecor Ltd Novel formulations

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758683A (en) 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US3868358A (en) 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US4153689A (en) * 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
DE3064888D1 (en) 1979-04-30 1983-10-27 Hoechst Ag Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
JPS55153712A (en) 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
EP0083619A1 (en) 1981-07-17 1983-07-20 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3316363A1 (de) 1983-05-05 1984-11-08 Deutsche Babcock Anlagen Ag, 4200 Oberhausen Walzenrost fuer muellverbrennungsanlagen
DE3326472A1 (de) 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326473A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3327713A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Wasserloesliche disazoverbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als farbstoffe
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
CA1244347A (en) * 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
ATE50502T1 (de) 1984-06-09 1990-03-15 Hoechst Ag Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.
KR860001166B1 (ko) * 1984-06-15 1986-08-20 곽성일 신발 결착용 구멍쇠의 제조방법
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
US5008241A (en) 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
IL78425A (en) * 1985-04-15 1991-05-12 Lilly Co Eli Intranasal formulation containing insulin
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US5496924A (en) 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
IE62879B1 (en) 1987-02-25 1995-03-08 Novo Nordisk As Novel insulin derivatives
US5034415A (en) 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
US6875589B1 (en) 1988-06-23 2005-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Mini-proinsulin, its preparation and use
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
HUT56857A (en) 1988-12-23 1991-10-28 Novo Nordisk As Human insulin analogues
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
IL93282A (en) 1989-02-09 1995-08-31 Lilly Co Eli Insulin analogues
US5358857A (en) 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
US5397771A (en) 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
ATE164080T1 (de) 1990-05-10 1998-04-15 Bechgaard Int Res Pharmazeutische zubereitung enthaltend n- glykofurole und n-äthylenglykole
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5614219A (en) 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
AU671965B2 (en) 1991-12-05 1996-09-19 Alfatec-Pharma Gmbh Pharmaceutically Applicable Nanosol and Process for Preparing The Same
US6468959B1 (en) 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
ATE148710T1 (de) 1992-12-02 1997-02-15 Hoechst Ag Verfahren zur gewinnung von proinsulin mit korrekt verbundenen cystinbrücken
FI953001A7 (fi) 1992-12-18 1995-06-16 Lilly Co Eli Insuliinianalogeja
DE4400709B4 (de) * 1993-01-13 2005-06-23 Denso Corp., Kariya Schraubenfestziehvorrichtung
US5606203A (en) * 1993-01-20 1997-02-25 Kabushiki Kaisha Toshiba Semiconductor device having Al-Cu wiring lines where Cu concentration is related to line width
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5534488A (en) 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
PT779806E (pt) 1994-09-09 2001-02-28 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao sustentada contendo um sal metalico de um peptido
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
EP0831922A2 (en) 1995-06-08 1998-04-01 Therexsys Limited Improved pharmaceutical compositions for gene therapy
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
US5866538A (en) 1996-06-20 1999-02-02 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing NaCl
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
DE19707245A1 (de) * 1997-02-25 1998-08-27 Patent Treuhand Ges Fuer Elektrische Gluehlampen Mbh Verfahren zur Herstellung einer elektrischen Glühlampe
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
EP1005490B1 (en) * 1997-03-20 2006-03-29 Novo Nordisk A/S Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions
AR012894A1 (es) 1997-06-13 2000-11-22 Lilly Co Eli Formulacion de insulina en solucion estable, su uso para preparar un medicamento y proceso para la preparacion de la misma.
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
ES2230727T3 (es) 1997-11-12 2005-05-01 Alza Corporation Procedimiento de administracion dermal de polipeptidos.
WO1999034821A1 (en) 1998-01-09 1999-07-15 Novo Nordisk A/S Stabilised insulin compositions
US6635617B1 (en) 1998-10-16 2003-10-21 Novo Nordisk A/S Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol
DK1121145T3 (da) 1998-10-16 2002-08-12 Novo Nordisk As Insulinpræparater til indgivelse via lungerne, som indeholder mentol
UA65636C2 (uk) 1998-10-16 2004-04-15 Ново Нордіск А/С Стабільні концентровані препарати інсуліну для доставки через легені
US6211144B1 (en) * 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
EP1131089B1 (en) 1998-11-18 2004-02-18 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
DE19908041A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6485706B1 (en) * 1999-06-04 2002-11-26 Delrx Pharmaceutical Corp. Formulations comprising dehydrated particles of pharma-ceutical agents and process for preparing the same
WO2001000223A2 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Minimed Inc. Multiple agent diabetes therapy
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
AU7984200A (en) 1999-09-21 2001-04-24 Skyepharma Canada Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
US6734162B2 (en) 2000-01-24 2004-05-11 Minimed Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
AU2001264789A1 (en) 2000-06-08 2001-12-17 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
DE10114178A1 (de) * 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
US20040265268A1 (en) 2001-08-18 2004-12-30 Deepak Jain Compositions and methods for skin rejuvenation and repair
US20050013867A1 (en) 2001-10-19 2005-01-20 Lehrman S. Russ Use of proton sequestering agents in drug formulations
WO2003035028A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Nektar Therapeutics Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia

Also Published As

Publication number Publication date
BR0208210A (pt) 2004-03-09
HRP20030765A2 (en) 2005-06-30
DE10114178A1 (de) 2002-10-10
ES2393180T3 (es) 2012-12-19
IL158057A (en) 2013-10-31
US20070155653A1 (en) 2007-07-05
AR096376A2 (es) 2015-12-23
PT1381385E (pt) 2011-03-17
EP1381385B1 (de) 2011-02-09
MY129417A (en) 2007-03-30
CA2441260A1 (en) 2002-10-03
DK2289539T3 (da) 2013-01-14
CA2441260C (en) 2011-04-26
KR20040011483A (ko) 2004-02-05
MXPA03007942A (es) 2004-04-02
PL362800A1 (en) 2004-11-02
YU73503A (sh) 2006-05-25
WO2002076495A1 (de) 2002-10-03
RU2311922C2 (ru) 2007-12-10
NO326780B1 (no) 2009-02-16
HK1061521A1 (en) 2004-09-24
DK1381385T3 (da) 2011-06-06
JP2004523589A (ja) 2004-08-05
EP1381385A1 (de) 2004-01-21
US20050187143A1 (en) 2005-08-25
AU2002302409B2 (en) 2007-01-04
MEP60808A (en) 2011-05-10
NO20034125D0 (no) 2003-09-16
CY1113318T1 (el) 2016-04-13
US7696162B2 (en) 2010-04-13
NZ528335A (en) 2005-03-24
US7205277B2 (en) 2007-04-17
HRP20030765B1 (en) 2011-10-31
TWI301761B (en) 2008-10-11
HU228847B1 (en) 2013-06-28
DE50214903D1 (de) 2011-03-24
BRPI0208210B8 (pt) 2021-05-25
US7452860B2 (en) 2008-11-18
RU2003131187A (ru) 2005-03-10
ZA200306637B (en) 2004-05-07
HUP0303596A3 (en) 2005-11-28
AR033059A1 (es) 2003-12-03
ES2360505T3 (es) 2011-06-06
IL158057A0 (en) 2004-03-28
US20090186807A1 (en) 2009-07-23
EP2289539B1 (de) 2012-09-19
ATE497777T1 (de) 2011-02-15
KR20100061868A (ko) 2010-06-09
PT2289539E (pt) 2012-11-20
PE20020968A1 (es) 2002-12-10
CY1111413T1 (el) 2015-08-05
CN1498113A (zh) 2004-05-19
ME00408B (me) 2011-10-10
US6960561B2 (en) 2005-11-01
CN1273187C (zh) 2006-09-06
HUP0303596A2 (hu) 2004-01-28
US20030004096A1 (en) 2003-01-02
BRPI0208210B1 (pt) 2018-05-02
PL205465B1 (pl) 2010-04-30
SI1381385T1 (sl) 2011-05-31
NO20034125L (no) 2003-11-11
US20050187142A1 (en) 2005-08-25
US7205276B2 (en) 2007-04-17
KR100987311B1 (ko) 2010-10-13
EP2289539A1 (de) 2011-03-02
JP4231292B2 (ja) 2009-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51579B (sr) Preparati insulina koji ne sadrže cink ili sadrže male količine cinka i koji imaju poboljšanu stabilnost
AU2003238862B9 (en) Formulations for amylin agonist peptides
EP3102184B1 (en) Stable peptide formulations and methods for preparation
RS105704A (sr) Kiseli preparati insulina sa poboljšanom stabilnošću
JP2012532177A (ja) 熱及び振動安定性インスリン製剤
JP2012532178A (ja) メチオニンを含むインスリン製剤
TW201605489A (zh) 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物
HK1061521B (en) Insulin preparations, which do not contain any zinc or only a small quantity of zinc and which have an improved stability