RS50257B - Asimetrična sinteza pregabalina - Google Patents
Asimetrična sinteza pregabalinaInfo
- Publication number
- RS50257B RS50257B YU56202A YUP56202A RS50257B RS 50257 B RS50257 B RS 50257B YU 56202 A YU56202 A YU 56202A YU P56202 A YUP56202 A YU P56202A RS 50257 B RS50257 B RS 50257B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- cyano
- acid
- formula
- cation
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Postupak za dobijanje derivata (S) -3-cijano-5-metikapronske kiseline, formule pri čemu: X je CO2H ili CO2Y, gde Y je katjon; naznačen time, što obuhvata asimetričnu katalitičku hidrogenaciju alkana formule u prisustvu hiralnih katalizatora. Prijava sadrži 25 patentnih zahteva.
Description
OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak dobijanja (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilkapronske kiseline (pregabalina), asimetričnom sintezom. Pregabalin je koristan u lečenju i prevenciji konvulzivnih oboljenja, bola i psihotičnih stanja.
PRETHODNO STANJE TEHNIKE
(S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilkapronska kiselina je poznata pod generičnim imenom pregabalin. Jedinjenje se zove još i (S)-(+)-P-izobutiril-y-aminobutiric acid, (S)-izobutiril-GABA i CI-1008. Pregabalin je povezan sa endogenim inhibitorom neurotransmitera y-aminobuternom kiselinom ili GABA, koja je uključena u regularnu neuronsku aktivnost mozga. Pregabalin ima anti-konvulzivnu aktivnost, kao stoje opisao Silverman et al., U.S Patent No. 5,563,175. Ostale indikacije za pregabalin su takođe navedene (npr., Guglietta et al., U.S. Patent No. 6,127,418; i Singh et al., U.S. Patent No. 6,001,876).
Konvulzija je definisana kao prekomerna nesinhronizovana neuronska aktiivnost koja ometa normalnu funkciju moga. Smatrano je da se konvulzije mogu kontrolisati regulisanjem koncentracije GABA neurotransmitera. Kada koncentracija GABA opadne ispod praga osetljivosti, dolazi do konvulzije (Karlsson et al., Biochem.Pharmacol., 1974;23:3053); kada nivo GABA u mozgu, u toku konvulzije, poraste, dolazi do prestanka konulzije (Havashi, Phvsiol. (London), 1959; 145: 570).
Zbog važnosti GABA kao neurotransmitera i njegovog efekta na konvulzivna stanja , kao i drugih motornih difunkcija, razrađeni su različiti pristupi povećanju koncentracije GABA u mozgu. U jednom od pristupa, jedinjenje koje aktivira dekarboksilazu L-glutaminske kiseline (GAD), je bilo korišćeno za povećanje koncentracije GABA, budući da koncentracije GAD i GABA se paralelno menjaju, tako da povećanje koncentracije GAD rezultuje u povećanju koncentracije GABA (Janssens de Varebeke et al., Biochem Pharmacol., 1983; 32: 2751; Losher, Biochem.Pharmacol., 1982; 31:837; Phillips et al., Biochem. Pharmacol., 1982; 31:2257). Na primer racemsko jedinjenje (±)-3-(aminometil)-5-metilkapronska kiselina (racemska izobutil-GABA), koja je GAD aktivator, ima sposobnost da uguši konvulzije bez neželjenih sporednih efekata ataksije.
Anti-kovulsivni efekat racemskog izobutil-GABA se prvenstveno pripisuje S-enantiomeru (pregabalin). S-enantiomer izobutil-GABA pokazuje bolju anti-konvulzivnu aktivnost nego R-enatiomer (pogledati npr., Yuen et al., Bioorganic & Medicinal Chemistrv Letters, 1994;:823). Stoga, pergabalani za komercijalne svrhe zahteva postupak za dobijanje S-enantiomera koji je suštinski bez R-enantiomera.
Nekoliko metoda je korišćeno za dobijanje pregabalina. Tipično, racemska smeša se sintetiše, a zatim nizom reakcija razdvoji na svoje R- i S-eantiomere (pogledati U.S. patent No., 5,563,175 za sintezu via azidnog intermedijera). Drugi postupak koristi nestabilna nitro jedienjenja, uključujući i nitrometan i intermadeijer koji se redukuje do amina u potencijalno egzotermnoj i opasnoj rakciji. Ova sinteza koristi i litijum-bis(trimetilsililamid) u reakciji koja se mora odigrati na-78°C (Andruskiewicz et al., Svnthesis, 1989:953).Nedabno je racemat dobijen "malonatnom" sintezom i Hofmann-ovom sintezom (U.S. Patent Nos. 5,840,956; 5,637,767; 5,629,447; i 5,616,793). Koriste se klasični potupci razdvajanja racemata kako bi se dobio pregabalin, prema ovim postupcima. Klasično razdajanje uključuje dobijanje soli sa hiralnim reagensom za razdvajanje i prečišćavanje traženog S-enantiomera. Ovo uključuje brojne prerade i znatne dodatne troškove vezane sa reagensom za razdvajanje. Delimična reciklizacija reagensa je moguća, ali zahteva dodatnu preradu, ako i troškove vezane za stvaranje otpada. Dalje, ne željeni R-enatiomer ne može biti efikasno reciklizovan i baca se kaot otpad. Maksimalni torijski prinos pregabalina je dakle 50%, budući daje samo jedna polovina racemata traženi proizvod. Ovo smanjuje efikasnost postupka proizvodnje (količina koja se može dobiti u datoj zapremini reaktora) koja ulazi u sastav proizvodnih triškova i kapaciteta.
Pregabalin je sintetisan direktno via nekoliko različitih sitetičkih šema. Jedan od metoda koristin-butillitijum na niskim temperaturama (< 35°C), u strogo kontrolisanim uslovima. Sintetički pu zahteva upotrebu (4R,5S)-4-metil-5-fenil-2-oksazolidinon kao pomoćni hiralni reagens za obezbeđivanje stereohemijske koniguracije tražene u krajnjem proizvodu (U.S. Patent 5,563,175). Međutim, uprkos tome što ovi opšti postupci omogućavaju dobijanje traženog jedinjenja visoke enantiomerne čistoće, oni nisu pogodni za sinteze na veliko, jer podrazumevaju skupe reagense čija je upotreba komplikovana, kao i kriogensku opremu za postizanje traženih radnih temperatura.
Sinteza pregabalina je takođe opisana u Međunarodnim patentnim publikacijama Br. WO96/38405 i WO96/40617.
Pošto je pregabalin istražen kao komercijalni farmaceutski proizvod, postoji potreba za bezbednim postupkom, optimalnih troškova za sintezu na veliko. Kako bi bio pogodan za komercijalnu proizvodnju, ovaj postupak bitrebalo dabude visoko enantio-selektivan, na primer, gde je proizvod dobijen sa velikim viškom traženog enantiomera. Predmet ove prijave je da obezbedi takav proces, tačnije proces asimetrične hidrogenacije.
Asimetrična hidrogenacija je proces već poznat za neka jedinjenj a. Burk et al., u WO 99/31041 i WO 99/52852 opisuje asimetričnu hidrogenaciju p-supstituisanih i P,P-disupstituisanih derivata itakonske kiseline, kako bi se dobili enantiomerno obohaćeni 2-supstituisani derivati ćilibarne kiseline. Itakonski supstrat poseduje dve karboksilne grupe, koje obezbeđuju pogodnu sternu i elektronsku konfiguraciju za usmeravanje procesa hidrogenacije u smislu stvaranja obogaćenog enantiomera. Prilog pokazuje daje neophodan tip soli sa formulom RR'C=C, (C02Me)CH2C02"Y<+>, kako bi se dobio proizvod hidrogenacije sa najmanje 95% enantiomera u višku.
Prema U.S Patentu No. 4,939,288 asimetrična hidrogenacija ne deluje na supstrate sa izobutilnom grupom. Otkrili smo da so ili estar izobutil-cijano-karboksi kiseline formule iPrCH=C(CN)CH2C02R, mogu selektivnom hidrogenacijom dati enantiomerno obogaćen derivat nitrila, koji uzastopnim hidrogenacijama dati pregabalin visoke čistoće. Ova selektivnost je posebno iznenađujuća zbog velikih razlika u sternoj koniguraciji i induktivnom efektu nitrilnog dela u poređenju sa karboksilnom grupom. Nije poznao prethodno stanje tehnikekoje opisuje uspešnu asimetričnu hidrogenaciju nekog cijanosupstituisanog karboksi olefina ovog tipa.
Evropska patenta prijava Br. 0 380 463 opisuje postupak za dobijanje derivata (R)-sukcinske kiseline koristeći rodijum kompleksirana jedinjenja (R,R)-bifosfina.
Linet al. jeprimenio hiralno hplc razdvajanje za proces razvoja S-(+)-izobutil GABA, potencijalnog anti-epileptičnog agensa koji je opisan u J.Liq.Chrom. & Rel. Technol., 19(16), 2699-2708 (1966).
OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak pruža efikasan metod za dobijanje (S)-3-(aminometil)-5-metilkapronske kiseline (pregabalin). Metod obuhvata asimetričnu hidrogenaciju cijano supstituisanih olefina pri čemu nastaju cijano prekursori (S)-3-(aminometil)-5-metilkapronske kisleine. Metod dalje obuhvata reakciju konverzije cijano intermedijera u (S)-3-(aminometil)-5-metilkapronsku kiselinu. Rezultat ovde opisane asimterične sinteze (S)-3-(aminometil)-5-rnetilkapronske kiseline , pokazuje suštinsko obogaćenje pregabalina u odnosu na (R)-3-(aminometil)-5-metilkapronsku kiselinu. R-enatiomer je dobijen u malom procentu u okviru krajnjeg proizvoda.
Ovaj pronalazak nudi nekoliko prednosti u odnosu na prethodne metode dobijanja pregabalina. Naprimer, procesi uklanjanja neželjenog R-enantiomera i uklanjanje nastalog otpada je sveden na minimum. Asmietrični pristup je efikasniji, jer je S-enantiomer veoma obogaćen u okviru krajnjeg proizvoda. Dalje, ovaj metod ne zahteva upotrebu hazardnih ni tro jedinjenja, skupih hiralnih reagenasa ili niske temperature, za razliku od prethodnih metoda. Za razliku od klasičnih pristupa razdvajanja ili postupaka hiralnog razdvajanja, koji zahteva stehiometrijske količine hiralnog agensa, ova sinteza koristi sub-stehiometrijske količine hiralnog agensa kao katalizatora. To daje postupku ovog pronalaska ekonomsku i ekološku prednost.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Ovde korišćen izraz "niži alkil" ilralkiF" označava prav ili razgranat ugljovodomk sa 1 do 6 ugljenikovih atoma i to npr. metil, etil, n-propil, izobutil, n-butil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, n-heksil i slično.
Izraz "aril" označava aromatičnu karboksilnu grupu sa jednim prstenom (npr. fenil), višestrukim prstenovima (npr., bifenil) ili multiplim kondenzovanim prstenovana u gde je bar jedan aromatičan (npr., 1,2,3,4-tetrahidronaftil, naftil, antril ili fenantril). Aril grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituentata izabranih iz grupe: alkil, O-alkil i S-alkil, OH, SH, -CN, halogen, 1,3-dioksolanil, CF3, N02.NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-alkil, -(CH2)mC02H, (CH2)mC02-alkil, -(CH2)mS03H, -NH alkil, -N(alkil)2, -
(CH2)mP03H2, -(CH2)mP03(alkil)2, -(CH2)mS02NH2i -(CH2)mS02NH-alkil gde je alkil prethodno definisan, m je 0, 1, 2 ili 3. Popularna aril grupa je fenil. Obično supstituisane aril grupe obuhvataju metilfenil, 4-metoksibifenil, 3-hloronaft-l-il i dimetilaminofenil.
Izraz "arilalkil" označava alkilni deo (prethodno definisan) supstituisan sa aril delom (takođe prethodno definisan). Primeri uključuju benzil i 2-naftiletil.
Ovde su pomenuti svi radovi, reference i patenti, svojim referencama.
Ovaj pronalazak pruža efikasnu sintezu . Sinteza je opisana u Šemi 1:
pri čemu: R<1>je niži alkil, aril, alkilaril ili alil; a Y je katjon i to H<+>, so primarnog ili sekundarnog amina, zemnoalkalnih metala, kao stoje tert-butil amonijum ili alkalni metal npr. natrijum.
Kao što je prikazano Šemom 1, metalna so 2 (na primer Y je kalijum) cijano alkanoic kiseline se može dobiti od estra cijano heksanoata la ili lb, uzastopnim asimetričnim hidrogenacijama i gidrolizom estara do slobodne kiseline ili so. Posle reakcije hidrogenacije nitrila 2 uz prisustvo katalizatora kao što je nikl, sledi acidikacija karboksilatne soli pri čemu nastaje pregavbalin. Alternativno, ovi stupnjevi su reverzibilni, tako daje supstrat za asimetričnu hidrogenaciju je kiselina ili so 4 gde X je C02H ili C02"Y, a Yje katjon. Jedinjenje 4 može biti u obliku pojedinječnih E ili Z geometrijskom izomeru ili njihove smeše. Soli se mogu obrazovati reakcijom slobodne kiseline (Xje C02H) sa slobodnom bazom kao što je hidroksid metala, npr., KOH. Alternativno, soli mogu biti formirane sa, npr. protivionom WH+ kao što je derivat amina (W) ili fosfma (W). Primarni Ci-ioalkilamini i cikloamini su popularni, a naročito terc-butilamin. Takođe se mogu koristiti i tercijarni amini poput trietilamina. I opet reakcija redukcije nitrila 2 standardnim metodama, za kojom sledi acidifikacija karboksilatne soli, daje pregabalin.
Uopšteno sinteza pregabalina prema Šemi 1, cijano olefinsko jedinjenje la ili lb, podleže hidrolizi estara i asimetričnoj hidrogenaciji kako bi se dobio željeni enantiomer (S)-3-(aminometil)-5-metilkapronske kiseline (pregabalin) ili odgovarajuća karboksilatna so 2. Olefinski supstrat može biti individualni E ili Z geometrijski izomer ili njihova smeša. Redukcijom nitrila 2, za kojom sledi acidifikacija karboksilatne soli, nastaje pregabalin
Korak asimetrične hidrogenacije se odvija u prisustvu hiralnog katalizatora, poželjno rodijumskog kompleksa sa (R,R)-DuPHOS ili (S,S)-DuPHOS ligandom, koji se komercijalno mogu nabaviti od Strem Chemicals, Inc. (7 Mulliken Way, Newburyport, MA 0195-4098) i Chirotech Tcchnologv Limited (Cambridge Science Park, Cambridge, Great Britain) (pogledati U.S. Patent Nos. 5,532,395 i 5,171,892). Poželjno je daje ligand formule: pri čemu je R niži alkil. Popularne alkil grupe za R su n-alkil grupe, poput: metil, etil, propil, butil, pentil ili heksil. Poželjno je da su R alkil grupe metil ili etil. Ostali katalizatori koji se mogu koristiti podrzumevaju kompleks rodijuma sa hiralnim-BPE i Hiralnim-DIPAMP čije su formule:
Ovi katalizatoru su generalno kompleksirani sa 1,5-ciklooktadienom (COD). Ove agense je detaljno opisao Burk et al, uJ. Am. Chem. Soc,1995; 117-9375.
Asimetrična hidrogenacija se odvija u struji vodonika i protonsklom rastvaraču poput metanola, etanola, izopropanola ili smeše ovih alkohola sa vodom.
Polazni materijali cijano heksanoata (npr., la) su lako dostupni (Yamamoto et al.,Buli. Chem. Soc. Jap.,1985; 58-3397). Oni se mogu dobiti prema Semi 2:
gde: R<1>je prethodno definisano u Šemi 1, a R<2>je COCH3ili C02-alkil
U sintezi jedinjenja la, prema Šemi 2, amin katalizuje adiciju akrilonitrila (npr., Baylis-Hillman-ova reakcija) do 2-metilpropanala, pri čemu nastaje cijano alilni alkohol. Koriste se tipični amini za katalizovanje kondenzacije, poput l,4-diazabiciklo[2,2,2]oktan (Dabco). Cijano alilni alkohol je uzastopnim reakcijama pretvoren u ili alkil karbonat (npr., reakcijom sa alkil halo foramtom kao što je etil hloro format) ili odgovarajući acetat (reakcijom sa anhidridom sirćetne kiseline ili acetil hloridom). Dobijeni 2-(2-metilpropil)prop-2-en-nitril zatim reakcijom karbonizacije , koja je katalizovana paladijumom, daje etil-3-cijano-5-metilheks-3-enoat la (npr., gde R<1>je metil ili etil).
U jednoj realizaciji ovog pronalaska prikazanoj na Šemi 3, asimetrična hidrogenacija se prvo odigra na la (na primer R<1>je etil) pri čemu se dobije estar (S)-3-cijano-5-etilkapronske kiseline 3. Delovanjem hiralnog (S,S) katalizatora hidrogenacije iz serije bisfosfolana, npr: [(S,S)-Me-DuPHOS]Rh(COD)<+>BF4" na estarske substrate (npr., R<1>je alkil), dobija se proivvod obogaćen traženim S-enatiomer. Estar 3 je nizom reakcija hidrolizovan do kiseline ili soli 2. Sema 3, opisuje ovaj sintetički put, gde Y je definisano u Šemi 1. Pramenom na katalizator [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)<+>BF4", produkt hidrogenacije je etil estar (R)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline. Ovi procesi hidrogenacije omogućavaju konverziju supstrata od najmanje 90% i enantiomerno obogaćenje (e.e) od 20%-25%. Dalje obogaćenje proizvoda može biti ostvareno
.selektivnom rekristalizacijom sa hiralnim agensom, kao što je opisano u daljem tekstu.
Preferirana ralizacija predmetnog pronalaska je prikazana Šemom 4, gde je estar la, prvo hidrolizovan do soli 3-heksenske kiseline 4, (npr., 4a kao što je prikazano u Šemi 4, gde je Y natrijum ili kalijum). So cijano kapronska kiseline 4a je zatim hidrogenizovan do soli 2. So cijano kapronske kieline 4a se može izolovati ili dobiti in citu pre hidrogenacije. Šema 4 opisuje ovaj postupak, gde je Y definisano u Šemi 1. posebna dlika hidrogenacije soli 4a je ta daje traženi S-enantiomer 2 dobijen upotrebom hiralnog (R,R) katalizatora iz serije bisfosfolana, na primer [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)<+>BF4". Ovo predstavljle neočekivani preokret u apsolutnoj sterohemiji u poređenju sa hidrogenacijom estarskog supstrata la (Šema3). Dalje, ostvarena enantioselektivnost u hidrogenaciji soli 4a je daleko veća i obično iznosi najmanje 95%. Izbor katjona Y, nije kritičan, budući da se mogu porediti enantioselektivnosti kod metalnih katiiona (npr., K<+>) i ne-metalnih katjona (npr., terc-butil amonijum). Bez ograničavanja na teoriju, kontrastne osobine supstrata la i 4a mogu poticati od interakcija prilikom vezivanja između fukcinalnih grupa svakog supstrata i rodijumskog centra u katalizatoru, koji za uzvat može uticati napravac i stepene površinske selektivnosti tokom hidrogenacije olefina. U hidrogenaciji estra la, cijano supstituent može učetvovati u vezivanju za katalizator. Ovaj efekat je potpuno zaobiđen u hidrogenaciji soli 4a, gde je izgleda vezianje karboksilatne grupe dominantno.
Kao sledeća realizacija, predmetni pronalazak ruža mogućnost dobijanja novih jedinjenj a formule 4:
gde X jeCOaH ili C02Y\ a Y je katjon kao što je opisano u Šemi 1. Ova jedinjenja su korisne supstance u sintezi pregabalina.
U sledećoj poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, finalni pregabalinski proizvod se može selektivno rekristalisati sa (S)-bademovom kiselinom, kako bi se dalje obogatio željeni S-ozomer. Dakle, visoki nivo (R)-enatiomera (do najmanje 50%) može se ukloniti klasičnim razdavanjem via soli S-bademove kiseline (U.S. Patent 5,480,956; U.S. Patent 5,637,767). Kao pogodan rastvarač za tako selektivnu rekristalizaciju može se koristiti voda ili alkohol (npr. metanol, etanol, izopropanol i si) ili smeša vode i alkohola. Generalno bademova kiselina se dodaje u višku. Primećeno je da može koristiti bademova kiselina u kombinaciji sa drugom kiselinom.
Alternativno, pregabalin koji sadrži malu količinu (< 1%) (R)-enatiomera, može se obogatiti do >99.9% (S)-enantimera jednostavnom rekristalizacijom iz npr., smeše voda/izopropil alkohol. Pregabalin koji sadrži veću količinu (do 3.5%) (R)-enantiomera, se može takođe obogatiti jednostavnom rekristalizacijom iz smeše voda/izopropil alkohol, mada se uzastopnim rekristalizacijama postiže >99.9% (S)-enantiomera. Izraz "suštinski čist" pregabalin koji se ovde koristi označava najmanje 95% (težinskih %) S-enantiomer i ne više od 5%R-enantiomer.
Sledeći detaljni opisi primera dalje ilustruju specifičnost ovog izuma. Ovi primeri ne bi trebalo da limitiraju opseg izuma i ne treba ih tako protumačiti. Polazni materijali i različiti intermedijeri se mogu nabaviti komercijalno, dobiti od jedinjenja koja su lako dostupna ili dobiti korišćenjem dobro poznatih sintetičkih metoda poznatim proečnom stručnjaku organske hernije.
Pobijanje polaznih materijala
3-hidroksi-4-metiI-2-metiIen-pentanitiril
U balon sa tri grla, zapremine 250ml, uz mešanjeje dodato 0.36g (l.ćmmol) 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol, 37g (0.33mol) l,4-diazabiciklo[2,2,2]oktana, 60ml (0.66mol) izobutiraldehida, 52 ml (0.79mol) akrilonitrila i 7.2ml (0.4mol) vode. Reakciona smeša je mešana 24 sata na 50°C, ohlađen do 25°C i prebačen u rastvor od 33ml(0.38mol) hlorovodonične kiseline i lOOml vode. Proizvod je ekstrahovan sa 120ml metilen hlorida. Kiselinsko-vodeni sloj je ekstrahovan opet sa 25 ml metilen hlorida. Kombinovani metilen hloridni slojevi su koncentrovani na vakuum uparivaču kako bi se dobilo 79.9g (96.7%) 3-hidroksi-4-metil-2-metilpentanitrila u obliku ulja žute boje (koje stajanjem može očvrsnuti u belu čvrstu supstancu), 96.7% (površina ispod pika (krive)) analizom HPLC-om, i koje se može koristiti u sledećem stupnju bez dodatnog prečišćavanja.
Etil estar 2-cijano-l-izopropil-alil estra karbonske kiseline
Balon sa tri grla, zapremine 5L je ispran azotom, pa je uz mešanje dodato 150g (1.2mol) 3-hidroksi-4-metil-2-metilenpentanitrila, 1.0L metilen hlorida i 170ml (2.1mol) piridina. Rastvor je ohlađen na 10°C do 15°C u ledenom kupatilu. Korišćenjem graduisane menzure od 1L, polako je dodata smeša 0.5L metilen hlorida i 200ml (2.1 mol) etilhloroformata uz održavanje temperature na 20°C±5°C. Smeša je mešana još 2 sata na 22°C±3°C. Zatim je reakciona smeša presuta u levak za odvajanje od 6 L, u koji je dodato 200 ml (2.3mol) hlorovodonične kiseline i 1.25L vode. Donji, organski, sloj je ispran rastvorom od 60ml (0.7mol) HC1 i 0.5L vode. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Magnezijum sulfata (30g), profiltriran i koncentrovan na vakuum uparivaču, pri čemu se dobija 226getil esat 2-cijano-l-izopropil-alil esra karbonske kiseline, u obliku ulja žute boje koje se može koristiti za dalje sinteze , bez daljeg prečišćavanja.
2-cijano-l-izopropil-alil estar sirćetne kiseline (upotrebom acetil hlorida)
Balon sa tri grla, zapremine 5L je ispran azotom, pa je uz mešanje dodato 50g (0.4mol) 3-hidroksi-4-metil-2-metilenpentanitrila, 0.4L metilen hlorida i 80ml (lmol) piridina. Rastvor je ohlađen na 10°C do 15°C u ledenom kupatilu.. Korišćenjem graduisane menzure od 500ml, polako je dodata smeša 100 ml metilen hlorida i 43 ml (0.6mol) etilhloroformata uz održavanje temperature na 20°C±5°C. Smeša je mešana još 1 sat na 22°C±3°C. Zatim je reakciona smeša presuta u levak za odvajanje od 4 L, u koji je dodato 85 ml (l.Omol) hlorovodonične kiseline i 750ml vode. Donji, organski, sloj je ispran rastvorom od 20ml (0.2mol) HC1 i 250ml vode. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Magnezijum sulfata (20g), profiltriran i koncentrovan na vakuum uparivaču, pri čemu se dobija 66 g2-cijano-l-izopropil-alil estra sirćetne kiseline u obliku žutog ulja kojise može koristiti u daljim sintezama bez dodatnog prečišćavanja.
2-cijano-l-izopropil-alil estar sirćetne kiseline (upotrebom anhidrida sirćetne kiseline)
U balon od 500ml, sa četiri grla, opremljenog mešalicom, termometrom, refluksnim kondenzatorom i uvodom za azot, dodat je anhidrid sirćetne kiseline (40ml, 0.45mol). Rastvor je zagrejan do 50°C, pa je dodat rastvor 3-hidroksi-4-metil-2-metilpentanitrila (50g, 0.40mol) i 4-(dimetilamino)piridina (1,5g) u tetrahidrofuranu (25ml), u toku 35 minuta. Temperatura je održavana na 50°C do 63°C bez dodatnog zagrevanja. Po završenom dodavanju, reakciona smeša je mešana na 60°C, 75 minuta. Rastvor je ohlađen do 30° i ohlađena smeša raszblažena sa 30ml terc-butilmetil etra (MTBE) i 25 ml vode. Ova smeša je onda ohlađena do 10 °C i dodat rastvor 50% natrijum hidroksida (37g, 0.46mol), pa je dodato 45ml vode uz hlađenje, tako da temperatura ne prelazi 15°C. Za konačno podešavanje pH dodat je u kapima 50% vodeni rastvor natrijum hidroksida 9.8g (0.12mol) do pH=9.4. Nakon doatih lOml vode i 10 do 15ml MTBE, reakciona smeša je raspoređena u slojeve i slojevi su razdvojeni. Gornji organski sloj je odvojen i ispran sa 25 ml rastvora soli, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo 63.7g (95%) 2-cijano-l-izopropil-alil estra sirćetne kiseline u obliku ulja, bledo žute boje.
Etil-3-cij ano-5-metil heks-3-enoat
U reaktor za rad pod visokim pritiskom, koji je opremljen mešalicom, dodato je 3.0g (13.4mmol) paladijum acetata, 7.0g (26.8mmol) trifenilfosfina i226g (0.92mol) sirovog ulja sa etil estrom 2-cijano-l-izopropil-alil estrom karbonske kiseline i 500ml etanola. Ugljen monoksid je uveden pod pritiskom od 280 do 300psi, a smeša zagrevana preko noći na 50°C uz mešanje. Rastvor crveno-braon boje je profiltriran kroz celit kako bi se odvojio čvrsti ostatak. Filtrat je koncentrovan na vakuum uparivaču kako bi se dobilo 165g sirovog proizvoda žute boje, etil-3-cijano-5-metil heks-3-enoat, za koji je gasnom hromatografijom (GC)određena površina od 84%, kao smeša E i Z geometrijskih izomera. Sirov proizvod se može dalje koristiti bez dodatnog prečišćavanja, ili alternativno, prečišavanjem vakuum destilacijom (0.6-1.0mmHg na 60°-70°C), pri čemu se dobija bezbojno ulje sa<>>95% (površine) GC.
Etil-3-cijano-5-metil heks-3-enoat (upotrebom KBr)
U reaktor za rad pod visokim pritiskom, koji je opremljen mešalicom, dodat je paladijum acetat (0.52g, 2.3mmol), trifenilfosfin (0.65g 2.3mmol) , kalijum bromid(5.5g, 4.8mmol), kao i sirovog ulja sa etil estrom 2-cijano-l-izopropil-alil estrom karbonske kiseline (240g 1.2mol), trietilamin(2.2g, 22mmol), etanol 2B (45ml) i acetonitril (200ml). Ugljen monoksid je uveden pod pritiskom od 50psi, a smeša zagrevana preko noći na 50°C uz mešanje. Pritisak je smanjen na 10 do 15psi nakon 1, 3 i 6 sati, pa onda dopunjen ugljen monoksidom do 50psi. Rakciona smeša je profiltrirana kroz celit kako bi se odvojio čvrsti ostatak. Filtrat je koncentrovan na vakuumu, pa je dodato 800ml heksana. Dobijena smeša je dva puta isprana sa 500ml vode, a heksan uklonjen u vakuumu, pri čemu se dobija 147g sirovog etil-3-cijano-5-metil heks-3-enoatau obliku ulja. Sirov proizvod je prečišćen frakcionom destilacijom (0.7mmHg na 60°C-70°C).
Etil-3-cijano-5-metil heks-3-enoat (upotrebom NaBr)
U reaktor za rad pod visokim pritiskom, koji je opremljen mešalicom, dodato je 0.5g ( 0.5mmol) tris(benzilidenaceton)dipaladijuma (0), 0.5g (2mmol) trifenilfosfma, 0.5g natrijum bromida(5.0mmol), 4.5ml (25mmol) siizopropiletilamina, 8.3 5g (50.0 mmol) 2-cijano-l-izopropil-alil estra karbonske kiseline, (lOOml) etanola . Ugljen monoksid je uveden pod pritiskom od 40 do 50psi, a smeša zagrevana preko noći na 50°C uz mešanje. Rastvor crveno-braon boje je profiltriran kroz celit kako bi se odvojio čvrsti ostatak. Filtrat je koncentrovan na vakuum uparivaču. Koncentrovana reakciona smeša je razblažena sa 150ml metil tec-butil etrai isprana vodom. Rastvarač je uklonjen na vakuum uparivaču kako bi se dolbilo 7.7g sirovog uljastog proizvoda žute boje, etil-3-cijano-5-metil heks-3-enoat (85% površina ispod krive dobijena GC analizom). Sirov proizvod se može koristiti bez dodatnog prečišćavanja, ili se alternativno prečisti vakuum destilacijom (0.6-1.0 mmHg na 60°C-70°C).
PRIMER 1
Sinteza soli 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiselina
A. terc-butilamonijum so 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline
Etil-3-cijano-5-metilheks-3-enoat (smeša E i Z izomera) i hidrat litijum hidroksida su suspendovani u smeši tetrahidrofurana i vode. Smeša je snažno mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je zakišeljena do pH 2 (3N HC1) i ekstrahovana etil acetatom (3x 150mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO,*) i rastvarač uklonjen u vakuumu pri čemu se dobija sirov 3-cijano-5-metilheks-3-enska kiselina. Sirova kiselina je rastvorena u etil acetatu (400ml) i dodat je rastvor terc-butilamina u etil acetatu (20ml). Temperatura rastvora raste otprilike 10°C prilikom kristalizacije belog kristalnog taloga. Prouzvod je prikupljen filtracijom i osušen u vakuumu. Prinos je 22.15g, 97.9mmol, 89%.
Al. terc-butilamonijum 3-cijano-5-metilheks-3-enoat (alternativni postupak)
U balon sa tri grla, dgovarajuće zapremine, je dodato 50g ulja koje sadrži etil-3-cijano-5-metilheks-3-enoat(29.9g, 165mmol). U rastvor KOH (91%, 10.2g, 165.1mmol) u 50 ml vode je dodat u rastvor estra u periodu od preko 20 minuta i rastvor je mešan još
1 sat. Doodata je voda(50ml) i rastvor koncentrovan do 80 ml u vakuumu. Vodeni rastvor je ispran sa MTBE (lOOml) i vodeni sloj koji sadrži proizvod je zakišeljen d pH 1, koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (20ml). Dobijena kiselina je ekstrahovana u MTBE(lOOml). Rastvor MTBE-a koji sadrži proizvod je koncentrovan u vakuumu. Dobijeno ulje je rastvoreno u izopropil alkoholu (58ml) i heptanu (85ml), pa je ovaj rastvor profiltriran kroz celit. Kolač je ispran smešom isopropil alkohola(58ml) i heptana(85ml). Dodat je terc-butilamin pri čemu se formira želatinasto-gust ostatak. Ostatak je zagrevan uz refluksovanje kako bi se dobio rastvor.Rastvor je ostavljen da se polako ohladi do sobne temperature. Dobijena gusta smesa je ohlađena do 0°C-5°C u toku 1.5 sati, zatim profiltrirana i isprana smešom izopropil alkohola (50ml) i heptana(l 50ml). Čvrsti ostatak je osušen pod vakuumom na 45°-50°C, pri čemu se dobija 23.lg (62%) terc-butilamonijum-3-cijano-5-metilheks-3-enoata u obliku bele čvrste supstance koja predstavlja smešu E i Z iomera. Z izomer se može dobiti izomerne čistoće više od 99%, rekristalizacijom iz izopropil alkohola i heptana. B. Kalijumova so 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline
Kalijum hidroksid je rastvoren u metanolu (70ml) i dodat u etil-3-cijano-5-metilheks-3-enoat (smeša E i Z izomera) uz energično mešanje, takvom brzinom da temperatura ne nrelazi 45°C. Preostali metanoliski kaliium hidroksid je ispran u sa Hve porcije metanola (2x10 ml). Smeša je zagrevana na45°C, 1 sat i zatim ohlađena do sobne temperature, pri čemu dolazi do formiranja kristala. Terc-butilmetil etar (600mL) je lagano uoUai u smesu uz energično mešanje. čvrsti ostatak je prikupljen na poroznom filteru, ispran terc-butilmetil etrom (3 x lOOmL) i osušen kako bi se dobilo traženo jedinjenje. Prinos je 83.9g, 439mmol, 88%.
PRIMER 2
Asimetrična hidrogenacija soli 3- cijano- 5- metilheks- 3- enske kiseline
A. terc-butilamonijumova so (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline
U balon sa okruglim dnom dodata je terc-butilamonijumova so 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline (iz Primera 1A) i [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4- u struji azota. Dodat je dezoksigenovan metanol je dodat pomoću šprica i rastvor je dezoksigenovan naizmeničnim parcijalnim pražnjenjem i ponovnim punjenjem azotom. 600mL PARR sud pod pritiskom je ispran vodonikom otpuštanjem i ponovnim stavljanjem pod pritisak 3 puta. Sud je zatim zagrevan do 55°C. Rastvor supstrata i katalizatora je prebačen u reaktor pomoću cevčice i sud ponovo ispran vodonikom pre nego što je podvrgnut pritisku do 3 bara (44psi). Otpočelo je sa mešanjem i apsorpcijom vodonika. Sud je nekoliko puta uzastopce podvrgnut pritisku do 3 bara, do smanjenja apsorpije vodonika (~45minuta). Posle mešanja još 1 sat pod pritiskom na 55°C, prekinuto je sa zagrevanjem.kad je reaktor ohlađen do sobne temperature, prekinuto je sa dovodom vodonika pod pritiskom, sud je ispran azotom i reakciona smeša je prebačena u u balon sa okruglim dnom. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, pri čemu se dobija sirov proizvod. Mala količina uzorka je uzeta i konvertovana u (S)-3-cijano-5-metilkapronsku kiselinu, dodatkom vodenom rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrakcijom u dihlormetan- GC analiza pokazuje 100% konverziju u redukovan cijano alkan sa 95.0% e.e. (S).
B. kalijumova so (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline (supstrat
katalizator (S/C) u odnosu 1000/1)
Staklena obloga je presvučena kalijumovom soli 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline (iz Primera 1B) i metanolom i stavljena u sud od 600mL za PARR hidrogenaciju. Sud je ispran azotom , pa zatim vodonikom i to podvrgavanjem pritisku od 60psi i mešanjem 10 minuta, kako bi se obezbedila temeljna ekvilibracija gasova i otpuštanje pritiska i tako 5 ciklusa. Sud je zagrevan do 45°C i rastvor [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4- u dezoksigenovanom metanolu (1 lmg u lOmL) je dodat uz pomoć šprica. Sud je ponovo ispran vodonikom i podvrgnut pritisku do 60 psi uz mešanje. Periodično, vodonik je dodat kako bi se pritisak održao između 50 i 60psi. Uzimanje vodonika je prekinuto nakon 120 minuta. Posle 2 sata, smeša je ohlađena do sobne tempreature, pritisak sveden na atmosferski i rastvarač ukonjen kako bi se dobio sirov proizvod. Mala količina uzorka je odvojena i zakišeljena dodatkom 1N HC1, kako bi se dobio (S)-3-cijano-5-metilkapronska kiselina. GC analiza pokazuje >99% konverzije sa 96.7% e.e. S izomera.
C. Kalijumova so (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline supstrat
katalizator (S/C) u odnosu 1000/1)
Staklena obloga je presvučena kalijum 3-cijano-5-metilheks-3-enoatom (iz Primera 1B) i metanolom (lOOOml). Obloga je zatim stavljena u sud od 2L PARR za hidrogenaciju. Sud je ispran azotom , pa zatim vodonikom i to naizmeničnim podvrgavanjem pritisku od 60psi, a zatim otpuštanjem pritiska, i tako pet ciklusa. Sud je zagrejan do 45°C. Uz pompoć šprica je dodat rastvor [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4- u dezokisigenovanom metanolu (15ml). Sud je ponovo ispran vodonikom i podvrgnut pritisku između 50 do 65 psi uz mešanje. Periodično, vodonik je dodat kako bi se pritisak održao između 50 i 60psi. Uzimanje vodonika je prekinuto nakon 2 Vi sata, sud je ohlađen do sobne tempreture i ostavljeno da se meša preko noći. Pritisak je otpušten, smeša prebasčena u balon i rastvarač uklonjen u vakuumu ako bi se dobio proizvod. Mala količina uzorka je odvojena i konvertovana u metil (S)-3-cijano-5-metilheks-3-enoat. Analiza gasnom hromatografijom pokazuje
>99% konverzije 97.5% e.e.
D.terc-butilamonijumova so (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline (S/C odnos 2700/1,557 mmol)
Staklena obloga je presvučena terobutilamonijum 3-cijano-5-metilheks-3-enoatom i metanolom (lOOOml). Obloga je zatim stavljena u sud od 2L PARR za hidrogenaciju. Sud je ispran azotom , pa zatim vodonikom i to naizmeničnim podvrgavanjem pritisku od 60psi, a zatim otpuštanjem pritiska, i tako pet ciklusa. Sud je zagrejan do 45°C. Uz pompoć šprica je dodat rastvor [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4- u dezokisigenovanom metanolu (15ml). Sud je ponovo ispran vodonikom tri puta, a onda podvrgnut pritisku između do 65 psi uz mešanje. Periodično, vodonik je dodat kako bi se pritisak održao između 50 i 60psi. Uzimanje vodonika je prekinuto nakon 4 sata, pa je nakon 1 sata sud ohlađen do sobne tempreture. Pritisak je oslobođen, smeša prebačena u balon i rastvarač uklonjen u vakuumu ako bi se dobio proizvod. Mala količina uzorka je odvojena i konvertovana u metil (S)-3-cijano-5-metilheks-3-enoat, reakcijom sa metanolom i 1N HC1. GC analiza pokazuje >99%
konverzije 97.7% e.e.
E. Kalijumova so 3-cijano-5-metilkapronske kiseline dobijanojin situiz etil-3-cijano-5-metilheks-3-enoata
U staklenu oblogu je dodat etil 3-cijano-5-metilheks-3-enoat (polazna supstanca prethodno dobijena), metanol (lOOOml) i voda (48mL).Kalijum hidroksid je dodat uz mešanje. Obloga je zatim stavljena u sud od 600mL PARR za hidrogenaciju. Sud je ispran azotom , pa zatim vodonikom i to naizmeničnim podvrgavanjem pritisku od 60psi, a zatim otpuštanjem pritiska, i tako pet ciklusa. Sud je zagrejan do 55°C. Uz pompoć šprica je dodat rastvor [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4- u dezokisigenovanom metanolu (18 mg u 20ml). Sud je ponovo ispran vodonikom i podvrgnut pritisku do 65 psi uz mešanje. Periodično, vodonik je dodat kako bi se pritisak održao između 50 i 60psi. Uzimanje vodonika je prekinuto nakon 5 sati. Posle dodatnog sata, smeša je ohlađena do sobne temprature,pa je pritisak je oslobođen. Smeša prebačena u balon i rastvarač uklonjen u vakuumu ako bi se dobio proizvod. Mala količina uzorka je odvojena i konvertovana u (S)-3-cijano-5-metilkapronsku kislelinu, reakcijom sa 1N hlorovodoničnom kiselinom. GC analiza pokazuje 98.7% konverzije u traženu cijano alkalnu so sa 96.6% e.e S izomera.
PRIMER 3
Hidrogenacija etil 3- cijano- 5- metilheks- 3- enoata
A Reakcija se odvija u 50mL mikro reaktoru sa injekcionim septumom i ventilom. Mikroreaktor je korišćen u kombinaciji sa staklenom oblogom. Metanol je dezoksigenovan u 4 ciklusa naizmeničnog pražnjenja i punjenja azotom, uz mešanje. Obloga je napunjena etil 3-cijano-5-metilheks-3-enoatom, a magnetna meŠalica je stavljena u mikro reaktor pa je mikroreaktor onda sklopljen. Struja vodonika je uspostavljena u 3 ciklusa punjenja i suda vodonikom i oslobađanjem pritiska. Metanol (4ml) je dodat, pa je sud postavljen u uljano kupatilo na mešalici uz zagrevanje na 60°C i omogućeno je da dođe do termalne ekvilibracije (unutrašnja temperatura~45°C).Mala Schlenk-ova cev je napunjena sa [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4-, a atmosfera azota je uspostavljena pomiću 4 ciklusa naizmeničnog pražnjenja i punjenja azotom. Katalizator je rastvoren u metanolu i to tako da daje rastvor koji sadrži 1.2mg katalizatora u 1 ml rastvarača. Jedan mililitar rastvora katalizatora je dodat putem šprica u mikro reaktor. Sud je opet ispran podvrgavanjem pritisku vodonika do 60psi i oslobađanjem pritiska još 4 ciklusa. Sud je podvrgnut pritisku od 60psi i mešan do momenta kad je procenjeno daje uzimanje vodonika prestalo (~3 sata). Reaktor je uklonjen iz uljanog kupatila i ostavl jen da se ohladi. Pritisak je oslobođen i rastvarač uklonjen u vakuumu. GC analiza pokazuje 99% konverzije, 22.7% e.e. (R).
B. Sledeći opšti postupak Primera 3, 1, 200mg (1.190mmol) mtil 3-cijano-5-metilheks-3-enoata je rastvoreno u 3 ml metanola i reagovalo sa gasnim vodonikom (60psi) u prisustvu 43 mg (0.06mmol) [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)<+>BF4- kako bi se dobilo 10% konverzije u metil 3-cijano-5-metilheksanoat sa 33% e.e. (R).
PRIMER 4
Sinteza Pregabalina
A. Konverzija kalijumove soli (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline u pregabalin
Kalijumova so S-cijano kiseline (dobijeno po postupku opisanom u Primeru 2B, 94.9% S-izomer, 8.0g, 41.4mmol), zajedno sa kalijum hidroksidom (91% ljuspast, 44.0mg ukupno, 40.0mg neto, 0.7mmol), vodom i 2B EtOH (npr. denaturisan toluenom)(10ml) stavljena je uvParr sud koji sadrži sunđerasti nikl katalizator (A-7000, Activated Metals and Chemicals, Inc., P.O. Box 4130, Serverville, TN 37864, 5g, nakvašen vodom). Smeša je mućkana preko noći, na PARR mućkalici, pod pritiskom vodonika od 50psi, na sobnoj temperturi.
Smeša je profiltrirana kroz sloj Supercel-a. Kolač je ispran vodom (20ml) i 2B EtOH(7ml). Kombinovani filtrat je pomešan sa glacijalnom sirćetnom kiselinom (2.4ml, 2.5g, 41.6mmol) i zagrevan na 70°C, 30 minuta. Smeša je ohlađena do 0°C i čvrsti ostatak prikupkljen filtracijom, ispran izopropanolom (50ml) i osušen pri čemu se dobija 3.2g proizvoda (20mmol, 49% prinosa). HPLC analiza ovog materijala pokazuje 99.7%
(oblast ispod krive) 3-izobutil GABA. Analiza enantiomera (HPLC) pokazuje 3-izobutil GABA kao smešu izomera: 97.82% traženog S-izomera (pregabalin) i 2.18% ne željenog R-izomera.
B. Konverzija fe/r-butilamonijumove soli (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline u pregabalin
U PARR sud sa sunđerastim nikl katalizatorom (A-7000, 5g, nakvašen vodom) dodat jefc/r-butil amonijumova so S-cijano kiseline (dobijene po postupku opisanom u Primeru "A, 97% S-izomera, 8.0g, 35.0mmol), kalijum hidroksid (91% ljuspast, 2.2g ukupno, 2.0g neto, 35.6 mmol), voda (15ml) i 2B EtOH (11 nil).Smeša je mućkana na PARR mućkalici pod pritiskom vodonika od 50psi, na sobnoj temperaturi, preko noći.
Smeša je profiltrirana kroz sloj Supercel-a. Kolač je ispran vodom (20ml) i 2B EtOH (etanol denaturisan toluenom)(7ml). Kombinovani filtrat je pomešan sa glacijalnom sirćetnom kiselinom (4.1 ml, 4.3g, 71.6mmol). Dobijeni rastvor je zagrejan do 70°C, a zatimostavljen da se polako hladi do sobne temperature. Reakciona smeša je onda mešana na 0°C do 5°C, 6 sati pa zatim profiltrirana. Čvrsti ostatak je ispran IPA (50ml) i sušen 2 dana u vakuum sušnici kako bi se dobilo 3.4g čvrste supstance (61.0% ukupan prinos). HPLC analizom je identifikovan proizvod kao 97.20% (površina ispod krive) 3-izobutil GABA , od kojih je 99.92% traženi S-izomer (pregabalin).
Reakcioni sud pod pritiskom od 600ml je ispran argonom, pa je dodat terc-butil amonijum 3- cijano-5-metilheks-3-enoat (dobijen kao stoje opisano u Primeru 1A 36g, 159.1mmol) i [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4 (0.054g, 0.0894mmol). Reakcioni sud je ispran argonom pod pritiskom (30x50psi). U reaktor od lOOOml je dodato 360ml metanola. Metanol je ispran argonom pod pritiskom (3x50 psi). Metanol je zatim prebačen u reakcioni sud koji sadrži substrat i katalizator. Rastvor je ispran argonom pod pritiskom (3x50 psi), pa je reaktor podvrgnut pritisku vodonika od 50psi i mesan preko noći na 27°C do 33°C. Prekinut je dovod vodonika i rastvor je ispran argonom. Rastvor je prebačen u sud koji sadrži rastvor kalijum hidroksida (91%, 10.3g, 167mmol) u 90 ml vode. Rastvor je u vakuumu koncentrovan do oko 180ml. Koncentrovani rastvor je prebačen u reakcioni sud od 600ml pod pritiskom, koji sadrži sunđerasti nikl A-7000 (12g, 50% nakvašen vodom). Rastvor je ispran argonom (3x50psi), pa je reakcioni su podvrgnut pritisku vodonika od 50psi i mešan preko noći. Dovod vodonika je prekinut. Rastvor je isprean argonom i profiltriran. Kolač je ispran sa 90ml metanol a. Filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se uklonio metanol idodato je 72ml izopropil alkohola. Rastvor je zagrejan do 65°C. Dodataje glacijalna sirćetna kiselina (9.4ml, 171 mol) i rastvor zagrejan do 73°C. Zatim je rastvor brzo ohlađen do 50°C, pa onda polako ohlađen do sobne temperature. Ostatak je ostavljen 3.5 sata na 0°C - 5°C. Onda je profiltriran i kolač ispranizopropil alkoholom. Čvrsti ostatak je osušen pod vakuumom na 45°C, pri čemu se dobilio 18.4g (73%) pregabalina u obliku bele čvrste supstance (99.89% S).
Destilator od 170L, ispran je argonom i u njega je dodat terc-butil amonijum 3-cijano-5-metilheks-3-enoat (lOkg, 44.2mol dobijenog postupkom opisanom u Primeru 1A) i [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4(0.015kg, 0.0025mol). Reaktor je ispran argonom pod pritiskom (3x50psi). Reaktor je ispraženjen vakuumom, pa je u vakuumirani sud uveden argon. Sud je podvrgnut pritisku argona od 50psi, koji je zatim oslobođen. Ovo ispiranje je ponovljeno još dva puta. Dodat je metanol je u reakcioni sud koji sadrži substrat i katalizator. Rastvor je ispran argonom pod pritiskom (3x50 psi), pa je reaktor podvrgnut pritisku vodonika od 50 psi i mešan preko noći na 27°C do 33°C. Prekinut je dovod vodonika i rastvor je ispran argonom. Rastvor je fdtriran u sud od 170L koji sadrži rastvor kalijum hidroksida (91%, 2.9kg, 46.4mmol) u 25L vode. Sa 51 metanola oprani su dovodne cevi. Rastvor je koncentrovan do zapremine od oko 50-360L, vakuum destilacijom. Koncentrovani rastvor je prebačen u reakcioni sud od 170L, koji sadrži sunđerasti nikl A-7000 (5kg, 50% nakvašen vodom). Rastvor je ispran azotom(3x50psi). Onda je reakcioni su podvrgnut pritisku vodonika od 50psi i mešan preko noći. Dovod vodonika je prekinut, pa je rastvor isprean azotom. Rastvor je profitriran u destilator od 170L, pa su filer i cevi isprane sa 30L metanola. Filtrat je koncentrovan destilacijom u vakuumu do zapremine od oko 25 do 35L, pa dodato 30L izopropil alkohola. Rastvor je koncentrovan vakuum destilacijom do zapremine od oko 18L. Dodat je izopropil alkohol (20L) i voda(5L), pa rastvor zagrejan do 60°C-65°C.Onda je dodata glacijalna sirćetna kiselina (2.9kg, 47.7mol) i rastvor zagrevan do refluksovanja. Dodata je voda (8L) kako bi se dobio rastvor. Rastvor je brzo ohlađen do 50°C, pa onda u periodu od 5.5 sati ohlađen do -5°C±5°C. Smeša je čuvana oko lOsati na -5°C±5°C, zatim profiltrirana i isprana izopropil alkoholom (10L). Kolač mokar od rastvarača je prebačen u destilator od 170L, gde je dodata voda (20L) i izopropil alkohol (40L). Smeša je zagrevana do refluksovanja, pri čemu se dobija providan rastvor, koji profiltriran u reaktor od 170L. Rastvor je brzo ohlađen do 50°C, pa zatim ohlađen do — 5°C±5°C u periodu od oko 3.5sata. Smeša je oko 16 sati čuvana na -5°C±5°C. Čvrsti ostatak je profitriran i ispran izopropil alkoholom (10L). Zatim je sušen 3 dana u vakuumu na 45°C, pri čemu se dobija 4.0kg (57%) pregabalina u obliku bele čvrste suspstance (99.84%S).
PRIMER 5
Hidrogenacija3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline (slobodna kiselina)
A. Slobodna kapronska kiselina je rastovrena u metanolu i u rastvor je dodat hiralni katalizator. Smeša je mućkana 19 sati na 24°C pod pritiskom vodonika od 50psi. Uzorak je analiziran protonskom NMR i određeno je daje 24% rekacije gotovo, sa cijano kapronskom kiselinom koja sadrži 95% e.e (S).
Dodat je 1 ekvivalent (0.18ml)trietilamina , pa je rakciona smeša mućkana još 5 sati (24°C, 50psi). Reakciona smeša je profiltrirana i rastvarač uklonjen uparavanjem. Proizvod je analiziran protonskom NMR i određeno je da sadrži oko 43% traženog (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline sa 95% e.e. s-enantiomera.
B. Nakon pretodno opisane procedure sledi reakcija 250mg (1.634mmol) 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline sa vodonikom (50psi) u prisustvu 8 mg (0.01634mmol) i [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4- i 0.023ml(0.1634mmol; O.lekv) trietilamina u 5 ml metanola na 24°C u trjanju od 40sati. Reakciona smeša je filtrirana, rastvarač uklonjen uparavanjem i pokazano je za proizvod analizom protonske NMR da je 71% (S)-3-cijano-5-metiIkapronske kiseline sa 84% e.e. za S enantiomer. C. Prethodno opisana procedura je ponovljena, osim što nije dodata baza u reakcionu smeš. Proizvod je analiziran proton NMR-om koji je pokazao daje 26%, (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiselina sa 91% e.e.za S-enantiomer. D. Po prethodnoj proceduri je reagovalo 200mg (I.307mmol) 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline sa vodonikom (50psi, 100 sati) u prisustvu 10 mg (0.01307mmol) i [(S,S)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4-. Proizvod je analiziran proton NMr-om i odrđenoje da je proizvod 82% (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline sa 56% e.e. za S-enantiomer.
E. Postupak Primera 5D je ponovljen, sa razlikom što je dodat 0. lekv.
(0.02ml, O.I307mmol) trietilamina u reakcionu smešu. Reakcija je zaustavljena posle 16 sati i pokazano za proizvod daje 86%(S)-3-cijano-5-metilkapronska kiselina sa 68% e.e. za S-enantiomer.
F. Postupak primera 5E je ponovljen,sa razlikom što je dodat 1 ekv. (0.18ml, 1.307mmol) trietilamina u reakcionu smešu i reakcija je prekinuta posle 16 sati. Proton NMR je pokazao da je proizvod 92% konvertovan u (S)-3-cijano-5-metilkapornsku kiselinu sa 56%) e.e. za S-enantiomer.
G. Sledeći opšte postupke prethodno opisane, 250mg (1.634mmol) 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline je reagovalo sa vodonikom (50psi, 16 sati, 24°C) u prisustvu 12 mg (0.01634mmol) i [(R,R)-IPAMP]Rh(COD)+BF4- u metanolu (lOml) pri čemu se dobija 51% 3-cijano-5-metilkapronske kiseline sa 72% e.e. za R-enantiomer.
PRIMER 6
Rekristalizacija Pregabalina
Čvrsti pregabalin (117kg, 735mol) koji sadrži 0.6% (R)-enatiomera kombinovan je sa vodom (550L, 4.7L/kg pregabalina) i izopropil alkoholom (1100L, 9.4L/kg pregabalina). Smeša je zagrevana kako bi se čvrsta supstanca rastvorila (oko 75°C±5°C), profiltrirana vruća i ohlađena do 0°C±5°C radi kristalizacije proizvoda. Čvrsti ostatak je prikupljen centrifugiranjem i ispran izopropil alkoholom. Vlažna čvrsta supstance je osušena u vakuumu na 35°C-45°C i zatim samlevena pri čemu je dobijeno 91.8kg
(78.5%) pregabalina u obliku bele kristalne supstance. Odnos enantiomera je 99.94% (S)-enantiomer (pregabalin) i 0.06% (R) enantiomer.
Pronalazak i način i postupak dobijanja i korišćenja je opisan na potpun, jasan, sažet i egzaktan način, kako bi zainteresovani svaki prosečan stručnjak mogao napraviti i koristiti isti. Treba napomenuti da su prethodno opisana preferirana dobijanja ovog pronalaska i da su modifikacije moguće bez udaljavanja od predmeta ovog izuma kao što je predstavljeno u zahtevima. Posebno treba naglasiti i izdvojiti predmet zaštite ovog pronalaska, tako da sledeći zahtevi zaokružavaju ovu specifikaciju.
Claims (26)
1. Postupak za dobijanje derivata (S) -3-cijano-5-metikapronske kiseline, formule
pri čemu: X je C02H ili C02 Y, gde Y je katjon;
naznačen time, što obuhvata asimetričnu katalitičku hidrogenaciju alkana formule
u prisustvu hiralnih katalizatora.
2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što X je C02"Y.
3. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, stoje hiralni katalizator kompleks
rodijuma sa (R,R)-DuPHOS ligandom formule
gdeRje(C1-C6)alkiI.
4. Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time što je katlizator, [Rh(ligand)(COD)]BF4.
5. Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time što R je metil ili etil.
6. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je alken E izomer ili Z izomer ili smeša ovih geometrijskih izomera.
7. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je katjon alkalni metal ili zemno-alkalni metal.
8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što je alkalni metal, kalijum.
9. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je katjon, so primarnog amina ili so sekundarnog amina.
10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što je amin , terc-butilamin.
11. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata prvo konverziju karboksilnog estra formule
gde R<1>je(Ci-C6)alkil u karboksilatnu so formule
gde Y je katjon.
12. Postupak prema Zahtevu 11, naznačen time, što R1 je etil.
13. Postupak prema Zahtevu 11, naznačen time, što je karboksilatna so izolovana pre hidrogenacije.
14. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, stoje karboksilatna so dobijenain situpre hidrogenacije.
15. Postupak prema Zahtevu 8, naznačen time, što zakišeljavanjem karboksilatne soli (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline nastaje (S)-3-cijano-5-metilkapronska kiselina.
16. Jedinjenje formule,
naznačeno time, što X je COiH ili CCVY, pri čemu Y je katjon.
17. Jedinjenje formule
naznačeno time, što R<1>je (Cj-CrOalkil.
18. Postupak za dobijanje jedinjenj a formule
gde R1 je (C,-C6)alkil,
naznačen time, što obuhvata asimetričnu katalitičku hidrogenaciju alkena formule u prisustvu hiralnog katalizatora.
19. Postupak prema zahtevu 18, naznačen time stoje katalizator kompleks rodijuma
sa (S,S)-DuPHOS ligandom, formule
gde Rje(CrC6)alkil.
20. Postupak prema Zahtevu 19, naznačen time, što je hiralni katalizator, [Rh(ligand)(COD)]BF4.
21. Postupak prema zahtevu 19, naznačen time, što R je metil ili etil.
22. Postupak prema Zahtevu 21, naznačen time, što R<1>je etil.
23. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je katjon Y odabran iz grupe koja se sastoji od H<+>, soli dobijenih reakcijom sa protonovanim primarnim ili sekundarnim aminom, zemno-alkalnim metalom i alkalnim metalom.
24. Jedinjenje formule,
naznačeno time, što Y je katjon.
25. Postupak prema Zahtevu l, naznačen time, što obuhvata redukciju cijano grupe do amino grupe, i kad Y je sve osim H<+>, protonizaciju reakcijom sa kiselinom dajući pregabalin.
26. Postupak dobijanja pregabalina, naznačen time, što obuhvata asimetričnu
hidrogenaciju
gde Y je katjon, uprisustvu hiralnog katalizatora, a zatim redukciju cijano grupe i protonizaciju do slobodne kiseline.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17835900P | 2000-01-27 | 2000-01-27 | |
| US19042700P | 2000-03-17 | 2000-03-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU56202A YU56202A (sh) | 2006-01-16 |
| RS50257B true RS50257B (sr) | 2009-07-15 |
Family
ID=26874236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU56202A RS50257B (sr) | 2000-01-27 | 2001-01-11 | Asimetrična sinteza pregabalina |
Country Status (50)
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100491282B1 (ko) | 1996-07-24 | 2005-05-24 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체 |
| SK287303B6 (sk) * | 2000-01-27 | 2010-06-07 | Warner-Lambert Company | Spôsob prípravy derivátu (S)-3-kyano-5-metyl-hexánovej kyseliny, spôsob a medziprodukt na prípravu pregabalínu |
| US6687187B2 (en) * | 2000-08-11 | 2004-02-03 | Phonak Ag | Method for directional location and locating system |
| EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
| DE602005002253T2 (de) * | 2004-03-12 | 2008-05-29 | Warner-Lambert Company Llc | C1-symmetrische bisphosphinliganden und deren verwendung bei der asymmetrischen synthese von pregabalin |
| UA82292C2 (uk) * | 2004-04-14 | 2008-03-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти) |
| RS51210B (sr) * | 2004-06-21 | 2010-12-31 | Warner-Lambert Company Llc. | Dobijanje pregaballina i srodnih jedinjenja |
| EP1866275A1 (en) * | 2005-04-06 | 2007-12-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of pregabalin |
| US20070066846A1 (en) * | 2005-04-11 | 2007-03-22 | Asher Maymon | Process for making (S)-Pregabalin |
| US7488846B2 (en) * | 2005-04-11 | 2009-02-10 | Teva Pharmaceuical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| JP2008505980A (ja) * | 2005-05-10 | 2008-02-28 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | イソブチルグルタル酸を有さないプレガバリン及びその調製方法 |
| CA2604624A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid |
| US7763749B2 (en) * | 2005-05-10 | 2010-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for the preparation of Pregabalin and salts thereof |
| US20060270871A1 (en) * | 2005-05-30 | 2006-11-30 | Khanduri Chandra H | Polymorphic form i of pregabalin and processes for its preparation |
| CN100410242C (zh) * | 2005-06-23 | 2008-08-13 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 普瑞巴林中间体及其制备方法 |
| ES2398579T3 (es) | 2005-09-19 | 2013-03-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico |
| NL2000281C2 (nl) * | 2005-11-02 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten. |
| EP1904486A2 (en) * | 2006-04-24 | 2008-04-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Processes for the synthesis of 3-isobutylglutaric acid |
| TW200815323A (en) | 2006-05-24 | 2008-04-01 | Teva Pharma | Processes for the preparation of R-(+)-3-(carbamoylmethyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof |
| WO2007143152A2 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of (s)-pregabalin-nitrile |
| EP2071032A3 (en) * | 2006-05-31 | 2009-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin |
| EP1903027A1 (en) * | 2006-09-13 | 2008-03-26 | Novartis AG | Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors |
| CA2681313C (en) * | 2007-03-22 | 2012-09-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid |
| US8168828B2 (en) | 2007-06-25 | 2012-05-01 | Msn Laboratories, Limited | Process for the preparation of pregabalin |
| KR100846419B1 (ko) * | 2007-08-10 | 2008-07-15 | 한국과학기술원 | 프레가발린의 신규한 제조 방법 |
| KR20090101462A (ko) * | 2007-10-03 | 2009-09-28 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 프레가발린-4-엘리미네이트, 프레가발린 5-엘리미네이트, 기준 마커 및 표준물로서의 이들의 용도, 및 이들을 낮은 수준으로 함유하는 프레가발린의 제조 방법 |
| EP2053040A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Chemo Ibérica, S.A. | Pregabalin intermediates and process for preparing them and Pregabalin |
| WO2009087674A2 (en) * | 2007-12-18 | 2009-07-16 | Watson Pharma Private Limited | Improved process for the preparation of (s)-pregabalin |
| CA2710152A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Generics (Uk) Limited | Processes to pregabalin |
| JP5526538B2 (ja) * | 2008-01-10 | 2014-06-18 | 住友化学株式会社 | ３−（２−シアノ−１−プロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸化合物の製造方法およびその中間体 |
| EP2110372A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-21 | Chemo Ibérica, S.A. | Intermediates for the preparation of Pregabalin and process for their preparation |
| JP2010043063A (ja) | 2008-05-09 | 2010-02-25 | Agency For Science Technology & Research | 川崎病の診断及び治療 |
| EA019285B1 (ru) | 2008-05-21 | 2014-02-28 | Сандоз Аг | Способ стереоселективного ферментативного гидролиза эфира 5-метил-3-нитрометилгексановой кислоты |
| US20100087525A1 (en) * | 2008-06-23 | 2010-04-08 | Lilach Hedvati | Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester |
| WO2010070593A2 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Malonate esters |
| CN101987826A (zh) * | 2009-08-04 | 2011-03-23 | 铜陵凯顺生物科技有限公司 | 一种(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法 |
| WO2011141923A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Lupin Limited | Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin |
| US8212072B2 (en) | 2010-08-13 | 2012-07-03 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of pregabalin |
| WO2012025861A1 (en) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Pfizer Manufacturing Ireland | Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin |
| CN102464594B (zh) * | 2010-11-17 | 2014-06-25 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 普瑞巴林的中间体化合物的制备方法 |
| WO2014181359A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of an anticonvulsant agent pregabalin hydrochloride |
| WO2016075082A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Sandoz Ag | Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam |
| WO2017019791A1 (en) | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Synthesis of (s)-pregabalin |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS588390B2 (ja) * | 1978-05-23 | 1983-02-15 | 住友化学工業株式会社 | 光学活性ω↓−シアノ↓−α↓−アシルアミノ酸誘導体の製造法 |
| US4939288A (en) * | 1989-01-23 | 1990-07-03 | Monsanto Company | Method of preparing (R)-succinic acid derivatives |
| US6197819B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| US5171892A (en) * | 1991-07-02 | 1992-12-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates |
| US5616793A (en) | 1995-06-02 | 1997-04-01 | Warner-Lambert Company | Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US5637767A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Warner-Lambert Company | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US5840965A (en) * | 1996-06-24 | 1998-11-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the production of purified telephthalic acid |
| KR100491282B1 (ko) * | 1996-07-24 | 2005-05-24 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체 |
| US6127418A (en) * | 1997-08-20 | 2000-10-03 | Warner-Lambert Company | GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| AU1572399A (en) | 1997-12-17 | 1999-07-05 | Chirotech Technology Limited | Asymmetric hydrogenation |
| EP1070043B1 (en) | 1998-04-09 | 2004-02-18 | Chirotech Technology Limited | Asymmetric hydrogenation |
| SK287303B6 (sk) * | 2000-01-27 | 2010-06-07 | Warner-Lambert Company | Spôsob prípravy derivátu (S)-3-kyano-5-metyl-hexánovej kyseliny, spôsob a medziprodukt na prípravu pregabalínu |
-
2001
- 2001-01-11 SK SK1078-2002A patent/SK287303B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 ME MEP-2008-447A patent/ME00921B/me unknown
- 2001-01-11 GE GEAP20016551A patent/GEP20043236B/en unknown
- 2001-01-11 DK DK01900035T patent/DK1250311T3/da active
- 2001-01-11 EE EEP200200403A patent/EE05216B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 JP JP2001555033A patent/JP4235384B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 OA OA1200200227A patent/OA12167A/en unknown
- 2001-01-11 EP EP01900035A patent/EP1250311B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 AU AU22138/01A patent/AU777046B2/en not_active Ceased
- 2001-01-11 TR TR2004/00953T patent/TR200400953T4/xx unknown
- 2001-01-11 RS YU56202A patent/RS50257B/sr unknown
- 2001-01-11 EA EA200200642A patent/EA004934B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 DE DE60102356T patent/DE60102356T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 AP APAP/P/2002/002588A patent/AP1438A/en active
- 2001-01-11 MX MXPA02007307A patent/MXPA02007307A/es active IP Right Grant
- 2001-01-11 WO PCT/IB2001/000024 patent/WO2001055090A1/en not_active Ceased
- 2001-01-11 PT PT01900035T patent/PT1250311E/pt unknown
- 2001-01-11 NZ NZ519551A patent/NZ519551A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 DZ DZ013268A patent/DZ3268A1/fr active
- 2001-01-11 ES ES01900035T patent/ES2219493T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 PL PL357077A patent/PL203985B1/pl unknown
- 2001-01-11 BR BRPI0107863A patent/BRPI0107863B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 US US10/182,656 patent/US6891059B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 CZ CZ20022520A patent/CZ302838B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 CN CNB018041701A patent/CN1210253C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 SI SI200130109T patent/SI1250311T1/xx unknown
- 2001-01-11 HR HR20020627A patent/HRP20020627B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 CA CA002396090A patent/CA2396090C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 IL IL15063301A patent/IL150633A0/xx unknown
- 2001-01-11 AT AT01900035T patent/ATE261930T1/de active
- 2001-01-11 HU HU0204307A patent/HU228815B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 KR KR1020027009629A patent/KR100549748B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-19 TW TW090101221A patent/TWI288128B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-23 PA PA20018510501A patent/PA8510501A1/es unknown
- 2001-01-23 MY MYPI20010329A patent/MY127152A/en unknown
- 2001-01-24 HN HN2001000010A patent/HN2001000010A/es unknown
- 2001-01-24 EG EG20010073A patent/EG24138A/xx active
- 2001-01-24 CO CO01005266A patent/CO5251411A1/es active IP Right Grant
- 2001-01-24 PE PE2001000078A patent/PE20011063A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-25 AR ARP010100316A patent/AR028499A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-26 SV SV2001000295A patent/SV2002000295A/es active IP Right Grant
- 2001-01-26 TN TNTNSN01016A patent/TNSN01016A1/fr unknown
- 2001-11-01 UA UA2002065143A patent/UA75584C2/uk unknown
-
2002
- 2002-06-19 CU CU20020122A patent/CU23221A3/es unknown
- 2002-06-19 IS IS6430A patent/IS2038B/is unknown
- 2002-06-20 BG BG106849A patent/BG65560B1/bg unknown
- 2002-07-08 IL IL150633A patent/IL150633A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-16 CR CR6703A patent/CR6703A/es unknown
- 2002-07-23 MA MA26738A patent/MA26869A1/fr unknown
- 2002-07-26 NO NO20023582A patent/NO327958B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-20 CY CY2004011C patent/CY2004011I1/el unknown
-
2008
- 2008-09-30 JP JP2008254068A patent/JP4886753B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50257B (sr) | Asimetrična sinteza pregabalina | |
| RS56202B1 (sr) | Kombinacija dva antivirotika za lečenje hepatitisa c | |
| CA2681313C (en) | Synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid | |
| US7563923B2 (en) | Chiral 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acids, key intermediates for the synthesis of (S)-Pregabalin | |
| US20100286442A1 (en) | Novel method for preparing pregabalin | |
| CN101952242A (zh) | 肾素抑制剂的汇集合成和其中有用的中间产物 | |
| EP1593674B1 (en) | Optically active bisoxazoline compounds, process for production of the same and use thereof | |
| JP4211484B2 (ja) | 光学活性ナフチルアルコール類、その製造方法およびその中間体 | |
| JPH11246501A (ja) | 光学活性カルボン酸アミド類の製造方法 |