NL8105100A

NL8105100A - Indolinonderivaten werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede daaruit bereide c.q. vervaardigde farmaceutische preparaten.

Info

Publication number: NL8105100A
Application number: NL8105100A
Authority: NL
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1980-11-12
Filing date: 1981-11-11
Publication date: 1982-06-01
Also published as: NZ198941A; IT1171624B; IL64252A; FR2493841B1; NO156167B; FI813561L; GB2098595A; YU41995B; PT73969B; GB2098595B; ES8206470A1; SU1107759A3; IE52107B1; IT8149602A0; SE452156B; CH652120A5; FI75806C; DK154138C; AU7739081A; IE812640L

Description

•V

Indolinonderivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede daaruit bereide c.q. vervaardigde farmaceutische preparaten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe indolinonderivaten met farmaceutische eigenschappen, in het bijzonder antithrombotische werking en remmende werking op fosfodiesterase en tumormetastasering.

5 De verbindingen volgens de uitvinding hebben de formule 1 waarin R een eventueel door alkylgroepen met 1-5 koolstofatomen, hydroxygroepen, alkoxygroepen met 1-3 koolstof-atomen of halogeenatomen mono- of digesubstitueerde arylgroep met 6-10 koolstofatomen,waarbij de substituenten gelijk of 10 verschillend kunnen zijn en gelijktijdig voornoemde fenylkern nog door een aminogroep, hydroxygroep of alkanoylaminogroep met in totaal 1-3 koolstofatomen gesubstitueerd kan zijn, een door 3 of U alkylgroepen met elk 1-5 koolstofatomen gesubstitueerde arylgroep met 6-10 koolstofatomen, een door een fenyl-, halogeen-15 fenyl- of cycloalkylgroep met 5-7 koolstofatomen gesubstitueerde fenylgroep, een aralkylgroep met 7-11 koolstofatomen of een pentamethylfenyl-, pyridyl- of chinolylgroep voorstelt, m 0, 1 of 2 is en n 2, 3, b, 5 of 6.

Halogeensubstituenten zijn in het bijzonder 20 fluor-, chloor-, broom- of joodatomen.

R kan fenyl-, methylf enyl-, ethylfenyl-, isopropyl-fenyl-, tert.butylfenyl-, tert.pentylfenyl-, cyclopentylfenyl-, cyclohexylfenyl-, cycloheptylfenyl-, bifenylyl-, fluor-bif enylyl-, chloor-bifenylyl-, broom-bifenylyl-, aminofenyl-, formylsminofenyl-, 25 acetylaminofenyl-, propionylaminofenyl-, hydroxyfenyl-,methoxy-fenyl-, ethoxyfenyl-, propoxyfenyl-, fluorfenyl-, chloorfenyl-, broomfenyl-, joodfenyl-, dimethylfenyl-, trimethylfenyl-, tetra-methylfenyl-, pentamethylfenyl-, methylethylfenyl-, methyliso-propylfenyl-, methyl-tert.butylfenyl-, diisopropylfenyl-, triiso-30 propylfenyl-, dimethoxyfenyl-, difluorfenyl-, dichloorfenyl-, dibroomfenyl-, methylchloorf enyl-, methylbroomf enyl-, chloor-broomfenyl-, chloor-methoxyfenyl-, broommethoxyfenyl-, dichloor- 8105100

V

‘ V 9 - 2 - aminofenyl-, dibroomaminofenyl-, chloor-broom-aminofenyl-, dimethylhydroxyfenyl-, diisopropylhydroxyfenyl-, di-tert.butyl-hydroxyfenyl-, nafthyl-, methoxynafthyl-, propoxynaffchyl-, dimethoxy-naf thyl-, "benzyl-, fenylethyl-, fenylpropyl-, 5 nafthylmethyl-, pyridyl- of chinolylgroepen.

Voorkeursverbindingen zijn die met de formule 1 •waarin R een fenylgroep, die door een hydroxy-, amino-, acetyl-amino-, cyclohexyl-, fenyl- of fluorfenylgroep gesubstitueerd kan zijn, een door halogeenatomen, methoxygroepen of alkylgroepen 10 met 1-1+ koolstof atomen mono- of digesubstitueerde fenylgroep, waarbij de substituenten in de fenylkern gelijk of verschillend kunnen zijn, een door 3, 1+ of 5 methylgroepen gesubstitueerde fenylgroep, een door twee halogeenatomen of twee alkylgroepen met 1-1+ koolstofatomen gesubstitueerde aminofenyl- of hydroxy-15 fenylgroep, een eventueel door een of twee methoxygroepen gesubstitueerde nafthylgroep, of een benzyl-, pyridyl- of chinolylgroep voorstelt, m 0, 1 of 2 is en n 2, 3, 1+ of 5, en meer bij voorkeur verbindingen met de formule 1a waarin R, m en n voornoemde betekenis hebben.

20 Verbindingen met bijzondere voorkeur zijn die met de formule 1a waarin R een fenyl-, H-chloorfenyl-, l+-tert.-butylfenyl-, l+-methoxyfenyl-, 1+-(2’-fluorfenyl)-fenyl-, l+-cyclo-hexylfenyl-, 3,l+-dichloorfenyl-, 3,U-dimethoxyfenyl-, 3,5-dibroom-l+-aminofenyl-, 3,5-dichloor-l+-hydroxyfenyl-, 3,5-di-tert.-25 butyl-l+-hydroxyfenyl-, nafthyl-(2)- of 6,7-dimethoxynafthyl-(2) groep voorstelt, m 0, 1 of 2 is en η 1+.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid door a) reaktie van een hydroxyverbinding met de 30 formule 2 of een zout daarvan met een anorganische of tertiaire organische base, en een verbinding met de formule 3 waarin Z een nucleofiele verwijderbare groep zoals een halogeenatoom of een sulfonzuuresterrest bijvoorbeeld een chloor-, broom- of joodatoom, een p-tolueensulfonyloxygroep of een methaansulfonyl-35 oxygroep voorstelt en R, m en n voornoemde betekenis hebben.

8105100 - 3 - * *

De reaktie wordt doelmatig uitgevoerd in een oplosmiddel bijvoorbeeld dioxan, tetrahydrofuran, chloroform of tolueen, en bij voorkeur in een vatervrij aprotisch oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton, dimethylformamide of dimet tyl-5 sulfoxyde. Eventueel is een alkalibase aanwezig bijvoorbeeld natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat of natriumhydroxyde. De temperatuur ligt tussen 0°C en het kookpunt van hst oplosmiddel, bijvoorbeeld tussen 0 en 100°C maar bij voorkeur tussen 10 en 5CPc. De reaktie kan echter ook zonder oplosmiddel worden uitgevoerd.

10 b) Verbindingen met de formule 1 waarin m 1 of 2 is, worden bereid door oxydatie van een verbinding met de formule H waarin R en n voornoemde betekeni s hebben en 1 0 of 1 is.

De oxydatie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een 15 oplosmiddel bijvoorbeeld water,mengsels van water en pyridine, methanol, ethanol, aceton, mierezuur, azijnzuur, verdund zwavelzuur of trifluorazijnzuur. De temperatuur ligt doelmatig tussen -80 en 100°C, afhankelijk van het toegepaste oxydatiemiddel.

Voor het bereiden van verbindingen met de 20 formule 1 waarin m 1 is, wordt de oxydatie doelmatig uitgevoerd met een equivalente hoeveelheid oxydatiemiddel, bijvoorbeeld waterstofperoxyde in mierezuur of azijnzuur bij 0-20°C of in aceton bij 0-6 (?C, perzuren zoals permierezuur in azijnzuur of trifluorazijnzuur bij 0-50°C, natriummetaperjodaat in waterige 25 methanol of ethanol bij 15-25°C, N-broomsuccinimide in ethanol, tert.butylhypochloriet in methanol bij een temperatuur tussen -80 en -30°C, joodbenzeendichloride in waterige pyridine bij 0-20°C, chroomzüur in azijnzuur of aceton bij 0-20°C, of sulfurylc Moride in methyleencKLoride bij -7 (Pc. fët gevormde 30 thioetherchloorcomplex wordt doelmatig met waterige ethanol geïydrolyseerd.

Voor 1st bereiden van verbindingen met de formule 1 waarin m 2 i s, wordt de oxydatie doelmatig uitgevoerd met twee of meer molequivalent oxydatiemiddel, bijvoorbeeld water stof-35 peroxyde in mierezuur of azijnzuur bij 20-100°C of in aceton bij o-6 (Pc, perzuren zoals permierezuur of m-c hLoorperbenzoëzuur 8105100 \ i % ï - k - in azijnzuur, trifluorazijnzuur of chLoroform bij 0-5cPc, salpeterzuur in azijnzuur bij 0-2cPc, of chroomzuur of kalium-permanganaat in azijnzuur, verdund zwavelzuur of aceton bij 0-20°C. Wanneer in de formule U 1 0 is, wordt de oxydatie bij 5 voorkeur uitgevoerd met twee of meer molequi valent oxydatie- middel, en wanneer 1 1 is, met tenminste 1 mol equivalent.

c) Verbindingen met de formule 1 waarin m 0 of 2 is, worden bereid door reaktie van een verbinding met de formule 5 waarin X een nucleofiele verwijderbare groep zoals 10 een halogeenatoo-m of sulf onzuur e*sterr est bijvoorbeeld een chloor-, broom- of joodatoom, een p-tolueenailfonyloxygroep of methaansulfonyloxygroep voor stelt en n voornoemde betekenis heeft, en een verbinding met de formule Y-R waarin Y een MeSO^-groep voor stelt waarin Me een alkalimetaalatoom of aardalkali-15 metaalatoom/g zoals natrium, kalium of calcium/g, of een mercaptogroep voorstelt en R voornoemde betekenis heeft.

De reaktie kan zonder oplosmiddel worden uitgevoerd maar het is doelmatig om een oplosmiddel te gebruiken bijvoorbeeld dioxan, tetrahydrofuran, chloroform of tolueen en 20 bij voorkeur een watervrij aprotisch oplosmiddel bijvoorbeeld aceton, dimethylformamide of dimethylsulfoxyde. Een alkalibase zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat of natriumtydroxyde kan aanwezig zijn. De temperatuur ligt tussen 0°C en het kookpunt van het oplosmiddel, bijvoorbeeld tussen 0 en 100°C maar 25 bij voorkeur tussen 10 en 50°C.

De uitgangsverbindingen met de formule 2, 3, U, 5 en met de formule Y-R kunnen op bekende of gebruikelijke wijze worden bereid. Het 5-hydroxyindolinon-2 met de formule 2 kan bijvoorbeeld worden bereid door reaktie van gesmolten 30 o-broomisoboterzuur p-fenetidide en een mengsel van aluminium- chloride , kaliumchloride en natriumc hloride, en een verbinding met de formule U of 5 door reaktie van een overeenkomstig hydroxy-indolinon-2 en een overeenkomstige monohalogeen- of dihalogeen-verbinding.

35 De hierna aangegeven verbindingen werden onder zocht op hun farmakologische eigen s:happen.

8105100 \ · ΐ - 5 - 1) 3j3-dimethyl-5-(U-fenylsulfinylbutoxy)-indóli- non-2, 2) 3,3-dimethyl-5-/~"^-(3,^-dichloorfenyl sulfinyl)-butoxy7-indolinon-2, 5 3) 3»3-dimethyl-5-/"'l*-(U-cyclohexylfenylmercapto)- butoxy7-indolinon-2, U) 3,3-dimethyl-5-/**^-(2’-fluor-4-bifenylyl-sulfinyl)-butoxy7-indolinon-2, 5} 3,3-dimethyl-5-/"’^— ( 3, ^-dimethoxyfenyl sulf inyl) - 10 butoxy7-indolinon-2, 6) 3,3-dimet lyl-5-/-^-(6,7-dimethoxynaftftyl- (2) -sulfonyl)-butoxy7-indolinon-2, 7) 3 J3-dimethyl-5-/~^—(3,5-di-tert.butyl-U-bydroxyfenylsulf inyl)-butoxy7-indolinon-2, 15 8) 3j3-dimethyl-5-/”^-(3,5-di-tert.butyl-^- hydroxyfenylsulfonyl)-butoxy7-indolinon-2, 9) 3»3-dimetbyl-5-/-^- (U-methoxyfenyl sulf inyl) -butoxy7-indolinon-2, 10) 3,3-dimethyl-5-/~k-(h-tert,butylf enylsulf inyl)- 2 0 butoxy7-indolinon-2, 11) 3,3-dimethyl-5-/"*!+-(6,7-dimethoxynafthyl-(2)- sulfinyl)-butoxy7-indolinon-2, 12) 3,3-dimethyl-5-/""^-(3,5-dichloor-4-hydroxy-fenylmercanto)-butoxy7-indolinon-2, 25 13) 3,3-dimethyl-5-/“U-(3,5-dibroom-U-aminofenyl sulf inyl)-butoxy7-indolinon-2,

Ik) 3,3-dimet byl-5-/ k-(nafthyl-(2)-sulf inyl)-butoxy7-indolinon-2, 15) 3,3-dimet hyl-5-/~U-(i+-chloorf enylsulf inyl )- 30 butoxy7-indolinon-2, 16) 3,3-dimethyl-5-/“5-(b-cyclohexylfenylsulfinyl)-pentoxy7-indolinon-2, 17) 3,3-dimethyl-5-/_5+-(^-tert .butylf enylsulfonyl )* butoxy7-indolinon-2 en 35 18) 3,3-dimethyl-5-/”^-(4-cyclohexylfenylsulfinyl)- butoxy7-indolinon-2.

mm 8105100 » * 's - 6 - 1. Bepaling van de verlenging van de bloedingstijd.

Warmbloedige dieren beschikken over een efficient mecbanisfle om een lek in het bloedvaten systeem te dichten.

Dat is de bloedstelping of hemostase. Hét bestaat uit drie compo- 5 nenten die nauw met elkaar samenwerken: de bloedvatwand, een bepaald soort kleine bloedcellen: de bloedplaatjes of thrombo-eyten, en een aantal eiwitten, opgelost in het bloedplasma: de stollingseiwitten. De meeste van deze eiwitten (stollingsfaktoren) zijn (pro) enzymen die elkaar in opeenvolgende stappen akiiveren.

10 Eet resultaat van deze kettingreaktie is de vorming van het enzymibhrombine. Dit enzym zet het oplosbare eiwit fibrinogeen f om in het onoplosbare fibrine. &t vrijkomen van thrombine en daarmee de plaatjesreaktie is essentieel bij het hemostaseproces. Normaal bedraagt de bloedingstijd bij mensen ongeveer 1 tot 3 min.

15 De bloedingstijd kan worden, verleng^ met een stof die invloed bijv._ heparine en coumarme.

uitoefent op de plaatjesreaktie/. Zie: Natuur en Techniek, ‘1979, nr. 7/8, blz. 18 en W. D. Keidel: Kurzgefasstes Lehrbuch der Physiologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1967, blz. 31: Der Blut stiLlungs'vor gang.

20 De antithrombotische werking van boven aangegeven verbindingen werd onderzocht door de bloedingstijd te bepalen bij niet verdoofde muizen waaraan zij in een dosis van 10 mg/kg oraal waren toegediend. Een uur na de toediening werd van het puntje van de staart ongeveer 0,5 mnnafgeknipt. De bloeddruppeltjes 25 werden om de halve minuut voorzichtig met een stukje filtreer-papier opgevangen. Jet aantal bloeddruppeltjes is een maat voor de bloedingstijd. De gemiddelde re ailtaten (5 proefdieren per verbinding), uitgedrukt in let percentage toename van de bloedingstijd, zijn in onderstaande tabel A vermeld.

· 8105100

V

- 7 - * * verbinding verlenging van de bloedings tijd, % 2 59 k >2k9 5 5 >198 6 >232 7 15¾ 8 149

9 >21U

10 10 >285 11 102 12 l4ö 13 >25h

11* 12T

15 15 114 16 >17^ 17 >242 12 104 2. Remming van fosfodie sberase.

20

Cyclisch AMP wordt door fo sfodie sterasen uit bloedplaatjes gehydrolyseerd tot AMP. Deze hydrolyse wordt door fosfodiesteraseremmers geinhibeerd afhankelijk van de concentratie.

Menselijke bloedplaatjes werden gecentrifugeerd 25 bij 10 000 g. Uit de bovenstaande vloeistof werd fosfodi-esterase gewonnen, dat met gedestilleerd water werd ingevroren en opnieuw ontdooid. Van een mengsel, dat 0,1 mol/1 trishydroxy-aminomethaan (pH 7Λ), 3 mmol/1 magnesiumchloride, 1 mmol/1 AMP, 1 jMol/1 JH-cAMP (specifieke aktiviteit ongeveer 10 MBq/^mol), 3^ fosfodiesterase en proefverbinding, werd 0,3 ml 15 min. bij 37°C geincubeerd. Als controle werd 0,3 ml water gebruikt.

Het incuberen werd beëindigd door toevoegen van 0,5 ml zink-sulfaat (0,266 mol/l) en 0,5 ml bariumhydroxyde (0,226 mol/1)

Het neerslag werd afgecentrifugeerd waarna de in de boven-35 staande vloeistof aanwezige aktiviteit van niet omgezet ^h-cAMP

8105100 - 8 - werd bepaald. Uit vergelijking met de controle werd de concentratie voor een 50 %-ige remmende werking (IC^q) voor elke verbinding berekend. De resultaten zijn in onderstaande tabel B vermeld.

5 Tabel B

verbinding IC^Q (ymnol/1) 1 2,50 2 0,30 3 2,50 10 U 0,027

5 0,5U

6 Q,2k 7 0,07 8 0,059 15 9 0,50 10 0,27

11 0,2U

13 0,11 1H 0,11 20 15 0,36 16 0,38 17 0,21; 18 0,058 3. Acute toxiciteit 25 De proefverbindingen 2 t/m 18 werden oraal toe gediend aan groepen van elk 6 muizen in een dosis van 1000 mg/kg. De proefverbinding 1 werd oraal toegediend aan een groep van 5 muizen in een dosis van 250 mg/kg. Na 1¼ dagen was geen enkel proefdier gestorven en kon ook geen enkele toxische bijwerking 30 worden geconstateerd.

De verbindingen volgens de uitvinding lenen zich voor preventie van thrombo-embolische aandoeningen zoals corona-infarkt, cerebraal infarct, zogenoemde transient ischemische aanvallen en amaurosis fugax, alsook voor preventie van arterio-35 sclerose en metastasering, 8105100 « t s - 9 - y

De uitvinding heeft derhalve verder betrekking op farmaceutische preparaten die de verbindingen volgens de uitvinding als 'werkzaam, bestanddeel bevatten. De preparaten kunnen in gebruikelijke vorm verkeren zoals tabletten, capsules, dragees, 5 suppositoria en suspensies. De eenheidsdosis bedraagt 50 - 100 mg en de dagelijkse dosis bij 2 tot 3 keer toedienen per dag^dus 1CD-300 mg.

Bereiding van de uitgangsverbindingen

Voorbeeld A

1 o 3,3-dimethyl-5-(4-chloorbutoxy)-indolinon-2 a) 3,3-dimethyl-5-(4-acetoxybutoxy)-indolinon-2 Aan een goed geroerde suspensie van 117,5 g (0,85 mol) watervrij kaliumcarbonaat in 680 ml sulfolan werd eerst 150,6 g (0,85 mol) 3,3-dimethyl-5-bydroxy indolinon-2 15 toegevoegd en daarna 199,0 g (1,2 x 0,85 mol) 4-acetoxybutyl- bromide. fèt mengsel werd 2,5 uren verwarmd bij 85-90°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het reaktiemengsel onder roeren uitgeschonken in een mengsel van ijs en water,aangezuurd met azijnzuur en verdund tot 10 1. Na 2 uren staan werden de 20 gevormde kristallen afgefiltreerd met een afzuigtrechter, ge wassen met water en gedroogd in een circulerende lucfctoven bij kamertemperatuur. St smeltpunt na omkristalliseren in een mengsel van gelijke volumedelen cyclohexaan en ethylacetaat bedroeg 81-84°C.

25 b) 3,3-dimethyl-5-(4-hydroxybutoxy)-indolinon-2

Het onder a) verkregen produkt werd onder roeren in 1275 ml methanol opgenomen waarna 425 ml (2,5 x 0,85 mol) 5N natrium lydroxyde werd toegevoegd onder uitwendig koelen zodat de temperatuur niet boven 18°C kwam. Na 4o min. werd de rood 30 verkleurde oplossing met 5N zoutzuur geneutraliseerd en in een rotatieverdamper geconcentreerd. Eet olieachtige residu werd omgekristalliseerd in ethylacetaat onder toevoegen van een weinig cyclohexanol.

Smeltpunt: 112-113°C

35 Opbrengst: 159,8 g (75,4 } van de theorie) 8105100 * - 10 - il v <» c) 3,3-dimethyl-5-(^-chloorbutoxy)indolinon-2

Van het onder h) verkregen produkt werd 7^8 g in 1 1 tolueen gesuspendeerd. Aan de suspensie werd 0,9 1 thionylchloride toegevoegd waarna 2 uren werd verwarmd bij kook- 5 temperatuur. Na afloop werd het reaktiemengsel in een rotatie- verdamper onder vacuum geconcentreerd. Het residu werd met petroleumether onder toevoegen van een weinig ettylacetaat gekristalli s eerd.

Smeltpunt: 83,5 - Ö5°C

10 Opbrengst: 6b,2 g (80 % van de theorie)

Voorbeeld B

3.3- dimethyl-5-(5-broompentoxy)indolinon-2

Een mengsel van 12,U g ( 0,07 mol) 3,3-dimethyl--5-hydroxyindolinon-2 en 19»3 g (¾ x 0,07 mol) watervrij kalium- 15 carbonaat in 70 ml watervrij dimethylsulfoxyde werd 10 min.

geroerd waarna 6b,b g (h x 0,07 mol) 1,5-dibroompentaan werd toegevoegd. Na 18 uren roeren werd het reaktiemengsel met 350 ml ij skater verdund en vervolgens geextraheerd met ethyl-acetaat. De verenigde extractoplossingen werden ingedampt. Het 20 residu werd onderworpen aan kolome Iromatografie over silicagel onder elueren met een mengsel van gelijke volumedelen cyclo-hexaan en ethylacetaat. De hoofdfraktie bestond uit een kristallijn produkt met een sneltpunt van 80,5-85,0°C.

Opbrengst: 1U,9 g (65,2 % van de theorie).

25 Voorbeeld C

3.3- dimethyl-5-(3-chloorproOoxy) -indolinon-2

Bereid volgens voorbeeld B uit 3,3-dimethyl-5- hydroxyindolinon-2 en 1-c bloor-3-broompropaan.

Smeltpunt: 68-70°C.

30 Opbrengst 71 % van de theorie.

Voorbeeld D

3.3- dimethyl-5-(2-c hloorethoxy)-indolinon-2

Bereid volgens voorbeeld B uit 3,3-dimethyl-5- hydroxyindolinon-2 en benzeensulf onzuur-2-c ELoorethyle st er.

35 Smeltpunt: 151 - 152°C.

Opbrengst: 60 % van de theorie.

8105 100 - 11 -

Bereiding van de verbindingen- volgens de uitvinding.

Voorbeeld I

3,3-<ϋιιιβΐίΐ3Γΐ-5-/"^-(3 Λ-dic bloorfenyl sulfinyl)- 5 butoxy7-indolinon-2_.

Een mengsel van 1,06 g 3,3-dimethyl-5-hydroxy-indolinon-2 (smeltpunt 250-253°C en 1,66 g kaliumcarbonaat in 15 ml dimethylsulfoxyie werd 5 min. geroerd. Na toevoegen van 1,98 g ^-(3 Λ-dicbloorfenyl )-sulfinylbutylbromide werd het 10 roeren 25 uren bij kamertemperatuur voortgezet. Na afloop werd hèt reaktiemengsel aangezuurd met 2N zoutzuur en uitgeschud met 250 ml etbylacetaat. De organische fase werd 2x met steeds ongeveer 5 0 ml verzadigde natriumchlorideoplossing gewassen en daarna gedroogd boven magnesiumsulfaat. Na af dampen van het 15 oplosmiddel bleef een kleurloze, viskeuze olie achter. Deze werd onderworpen aan kolome hromatografie over silicagel onder elueren met een mengsel van chloroform en ethanol met een volume-verhouding van 9:1· Het eluaat werd ingedampt en kri stalli seerde na enkele dagen staan uit.

20 Smeltpunt: 12U - 125°C.

Opbrengst: 1,85 g (93,9 % van de theorie).

Voorbeeld II

3.3-dimet hyl-5-(fr-fenylsulfinylbutoxy)-indolinon-2 Bereid volgens voorbeeld I uit 3,3-dimethyl-5-25 hydroxyindolinon-2 (smeltpunt: 250-253°C) en k-fenylsulfinylbutyl- bromide. Viskeuze olie R^. . 0,35, (silicagel, loopmiddel, chlhroform/ ethanol (9:1). Opbrengst 91 % van de theorie.

Voorbeeld III

30 3,3-dimethyl-5-/-^-(^-cyclohexylfenylmercapto)- butox^7-indolinon-2_

Aan een mengsel van 5,½ g H-cyclohexylthiofenol en 7,13 g watervrij kaliumcarbonaat in 60 ml dimethyl-sulfoxyde werd 6,91'g 3,3-dimethyl-5-(^-chloorbutoxy)-indolinon-2 onder 35 roeren toegedruppeld waarna het roeren h-5 min. bij kamertempera- 8105100 - 12 - < * tuur werd voortgezet. Ha afloop werd het reaktiemengsel in 500 ml ethylacetaat opgenomen. Bet mengsel werd door wassen met water (Hx met steeds 50 ml) van dimethylsulfoxyde en zout bevrijd.

Ha drogen boven magnesiumsulf aat werd het oplosmiddel af gedampt.

5 Bet residu werd met cyclohexaan gekristalliseerd.

Smeltpunt: 113-116°C,

Opbrengsb: 8,0 g (73,2 % van de theorie)..

Voorbeeld IV

3.3- dimethyl-5-/_H-(Π-cyclohexylfenylsulfinyl)- 10 butoxy7-indolinon-2

Aan een suspensie van 5,H6 g (0,0129 mol) 3,3-dimethyl-5-/*"H-(Π-cyclohexylf enylmercapto) -but oxy 7 - indolinon-2 in HO ml azijnzuur werd een oplossing van 1,16 ml (1,05 x 0, 0129 mol) waterstofperoxyde (397,Π mg/ml) in 12 ml azijnzuur onder . 1-5 roeren toegevoegd. Ha 5 min. ontstond een heldere oplossing en na 85 min. bij kamertemperatuur was de reaktie voltooid. Ebt reaktiemengsel werd uit ge schonken in ethylacetaat en geschud met een 20 %-ige natriumcarbonaatoplossingtot basisch. De afgescheiden organische fase werd boven magnesiumsulfaat gedroogd 20 en daarna van oplosmiddel bevrijd door destilleren. Eet residu werd omgekri stalli seerd in cyclohexaan onder toevoegen van een weinig ethylacetaat.

Smeltpunt: 125-12ö°C.

Opbrengst: Π,67 g (82,U % van de theorie)

25 Voorbeeld V

3.3- dimethyl-5-/”H-(H-cyclohexylfenyl sulfonyl)- butoxy7-indolinon-2

Aan een oplossing van Q,U39 g ( 0,001 mol) 3,3-dimethyl-5-/"*H- (Π-cyclohexylf enyl sulf inyl)-but oxy 7-indolinon-2 30 in 5 ml mierezuur werd 0,086 ml (2,5 x 0,001 mol) water ^of- peroxyde (397,H mg/ml) toegevoegd. Ha 2,5 uren werd het reaktiemengsel in ethylacetaat opgenomen en geneutraliseerd met een 2 0^-ige natriumcarbonaatoplo ss ing. De organische fase werd boven magne aumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het residu werd 35 omgekristalliseerd in cyclohexaan onder toevoegen van een weinig 8105100 -.13 - ethylacetaat.

Smeltpunt: 153 - 156°C.

Opbrengst: 0,^19 g (92 % van de theorie).

Voorbeeld VI

ij 3,3-dimetbyl-5-/’"^-(3,5-di'broom-l-aminofenyl- mercanto)-butoxg7 -indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-(l;-chLoorbut0xy)-indolinon-2 en i*-amino-3,5-dibroomthiofenol. Smeltpunt: 1^3,5 - 1^5,5°C, 10 opbrengst: 66 % van de theorie.

Voorbeeld VII

3,3-dimethyl-5-/"’U- (3,5-dibroom-4-aminofenylsulfi-nyl)-butoxy7-indolinon-2

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5-15 /“U-(3,5-dibroom-^-sniinofenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en vaterstofperoxyde.

Smeltpunt: 118,5 - 1,19»5°C,

Opbrengst: 6b,9 % van de theorie.

Voorbeeld VIII

20 3,3-dimethyl-5-/~^·- (3,5-dibroom-U-aminofenylsulfo- nyl)-butoxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimethyl-5-/~U-(3,5-dibroom-U-aminofenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en vaterstofperoxyde.

25 Smeltpunt: l88-191°C

Opbrengst: 68,2 % van de theorie.

Voorbeeld IX

3,3-dimethyl-5-/“U-(3-methyl-^-broomfenylmercapto)- butoxy7-indolinon-2_ 30 Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5- (U-chloorbutoxy)-indolinon-2 en 3-met lyl-U-broonrt hiofenol.

Smeltpunt: 122-12^°C,

Opbrengst: 82 % van de theorie.

Voorbeeld X

35 3,3-dimettyl-5-/"*^-(3-methyl-l4—broomf enylsulfinyl )- butox^7-indolinon-2_ 8105100 - 1¾. -

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5-/~^-(3-met lyl-l*-brooinf enylmercapto )-butoxy7-indolinon-2 en water stofperoxyde.

Smeltpunt: 121-123°C, 5 Opbrengst: 6k % van de theorie.

Voorbeeld XI

3.3- dimet lyl-5-/""1*- (3-methyl-U-broomfenyl sulfónyl) - butoxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimetbyl-5- 10 /”!+- (3-met byl-^-broomfenyl sulfinyl) -butoxy7- indolinon-2 en waterstofperoxyde.

Smeltpunt: 1k2-1W°C,

Opbrengst: 78 % van de theorie.

Voorbeeld XII

15 3,3-dimetlyl-5-/""^-(2'-fluor-U-bifenylylmercapto)- butoxy7-indolinon-2

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-(^-chloorbutoxy)-indolinon-2 en 2’-fluor-^-bifenylylmercaptan. Saeltpunt: 112 - 113°C, • 20 Opbrengst: 50,3 % van de theorie.

Voorbeeld XIII

3.3- dimethyl-5-/~^-(2’-fluor-H-bifenylylsulfinyl)- butoxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimetbyl-5-25 /~b-(2' -fluor-U-bifenylyl, mercapto) -butoxy7-indolinon-2 en waterstofperoxyde.

Smeltpunt: 1H3-1H5°C,

Opbrengst: 85 /S van de theorie.

Voorbeeld XIV .

30 3,3-dimet byl-5-/"*^-(21 -fluor-U-bifenylylsulfonyl) - butoxy7-indolinon-2___

Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimethyl-5-/~k-(2'-fluor-H-bifenylylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en waterstofperoxyde.

35 Smeltpunt: 163-16^°C.

8105100

Voorbeeld XV

- 15 -

Opbrengst: TT % van de theorie.

3,3-dimethyl-5-/”H-(U-tert.butylfenylmercapto)- butoxy7-indolinon-2_ 5 Bereid volgens voorbeeld III uit 3 a3-dimethyl-5- (U-c KLoorbutoxy) -indolinon-2 en U-tert.-butylthiofenol.

Smeltpunt: 115-116°C,

Opbrengst: 86 % van de theorie.

Voorbeeld XVI

10 3,3-dimet hyl-5-/~V-(^-tert.butylf enylsulf inyl)- butox^r7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5-/~k-(U-tert.-butylfenylmercapto )-butoxy7-indolinon-2 en waterstofperoxyde.

15 Smeltpunt: 156 - 158°C.

Opbrengst: 87 % van de theorie.

Voorbeeld XVII

3.3- dimet hyl-5-/""^-(U-tert.butylfenyl sulfonyl)- butoxy7-indolinon-2_ 2Q Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimethyl-5- /“4-(4-tert.-butylfenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en waterstofperoxyde.

Smeltpunt: 189-191°C,

Opbrengst: TT % van de theorie.

25 Voorbeeld XVIII

3.3- dimet hyl-5-/"”^-( 3 ,^-dimetboxyfenylmercapto)- butoxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-(U-chloorbutoxy)-indolinon-2 en 3,^-dimethoxythiofenol.

30 Smeltpunt: 102-105°C

Opbrengst: J0 % van de theorie.

Voorbeeld XIX

3.3- dimethyl-5 -/"V- (3, U-dimethoxyf enyl sulf inyl) - butoxv7 -indolinon-2___ 35 Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5- 8105100

ί 1 V

--16.-- if /""!+-(3, ^-dimet te>xyfenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en wat erst of-peroxyde.

Smeltpunt: lH6 - 1 i+Q°C9 Opbrengst: 85 % Tan de theorie.

5 Voorbeeld XX

3.3- dimet lyl-5-/_^-(3 Λ-dimethoxyfenylsulfonyl)-butoxy7-indolinon-2

' ....... a........... II 1 I ·ι 1 —...... I

Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimettyl-5-ΓΧ-(3, ^-dimet boxyfenylsulfinyl)-butoxy7-indolinon-2 en 10 water stofperoxyde.

Smeltpunt: 155 - 156°C,

Opbrengst: 81 % van de theorie.

Voorbeeld XXI

3.3- dimet lyl-5-/”l+-(6,7-dimethoxynafthyl-(2)- 15 mercapto)-butoxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-(U-chloorbutoxy)-indolinon-2 en 6,7-dimethoxythionafthol-(2). Sueltpunt: 167-169°C,

Opbrengst: 7^· % van de theorie.

20 Voorbeeld XXII

3.3- dimet tyl-5-/”^- (6,7-dimethoxynafthyl-( 2 )- sulfinyl )-butoxy7-indolinon-2_.

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimetbyl-5- /~U-( 6,7-dimethoxynafthyl-( 2)-mercapto)-butoxy7-indolinon-2 25 en waterstofperoxyde.

Smeltpunt: 181-182°C,

Opbrengst: 3¼ % van de theorie.

Voorbeeld XXIII

3.3- dimethyl-6,7-dimethoxynaft hyl-(2)-30 suitonyl)-butoxg7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimethyl-5-/~U-(6,7-dimethoxynafthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy7-indolinon-2 en waterstofperoxyde.

Sueltpunt: 203-205°C, 35 Opbrengst: 68 $ian de theorie.

8105100 - 17 -

Voorbeeld XXIV

3.3- dimethyl-5-/’'U-(l*-aceetamnofenylnercapto )- but oxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5- 5 (h-chloorbutoxy)-indolinon-2 en ^-aceetaminothiofenol.

Smeltpunt: 166 - 169°C.

Opbrengst: % van de theorie.

Voorbeeld XXV

3.3- dimethyl-5-/_k-(U-aceet aminofenylsulfinyl)- 10 butox^7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5- /-l4.-(ij.-aceetaminofenylmercapto)-butöxy7-iELdolinon-2 en vaterstof-peroxyde. ïïarsachtige kleurloze stof. Gezuiverd door kolom-chromatografie over silicagel met als eluens een mengsel van 15 ethylacetaat, methyleenchloride en ethanol (^,5:^,5:1).

Rf: 0,2. (silicagelplaten met als loopmiddel een mengsel van ethylacetaat, methyleenchloride en ethanol (^,5:^,5:1)-Opbrengst: % van de theorie.

Voorbeeld XXVI

20 3,3-dimethyl-5-/~H-(U-aceetaminofenylsulfonyl)- butoxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimethyl-5-/”U-(U-aceetaminofenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en waterstof-peroxyde.

25 Smeltpunt: 183 - l8h°C

Opbrengst: 8U % van de theorie.

Voorbeeld XXVII

3,3-dimethyl-5-/~^-(2-pyridylmercapto)-butoxy7- indolinon-2__ 30 Bereid volgens-voorbeeld III uit 3,3-dimet lyl-5- (U-chloorbutoxy)-indolinon-2 en 2-pyridylmercaptan.

Smeltpunt: 101-103°C Opbrengst: 82 % van de theorie.

8105100

Voorbeeld XXVIII

t ï - 18 - 3.3- dimethyl-5-/”^-( 2-pyridylsulf inyl)-but oxy7- indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5-5 rk-(2-pyridylmereapto)-butoxy7-indolinon-2 en waterstofperoxyde.

Harsachtige oranje stof. Gezuiverd door kolomehromatografie over silicagel met als eluens een mengsel van ethylacetaat en methyleenc üoride (1:1).

Smeltpunt: 137-138°C, 1 0 Opbrengst: 80 % van de theorie.

Voorbeeld XXIX

3.3- dimethyl-5-/”^- (2-pyridylsulf onyl) -butoxy7- indolinon-2 __

Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimethyl-5- 15 /“U-(2-pyridylsnlfinyl)-butoxy7-indolinon-2 en waterstofperoxyde.

Smeltpunt: 89-90°C,

Opbrengst: 78 % van de theorie.

Voorbeeld XXX

3.3- dimethyl-5-/-^— (2-chinolylmercapto)-butoxy7~ 20 indolinon-2_

Bereid volgensvoorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-(l;-chLoorbutoxy)-indolinon-2 en 2-mercaptochinoline.

Smeltpunt: 129-130°C,

Opbrengst: 65 % van de theorie.

25 Voorbeeld XXXI

3.3- dimethyl-5-/”H-(3,5-dic KLoor-U-hydroxyfenyl- mercapto)-butoxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-

(^-chloorbutoxy)-indolinon-2 en 3,5-dichloor-H-hydroxyt hiofenol. 30 Smeltpunt: 170-171°C

Opbrengst: 55 % van de theorie

Voorbeeld XXXII

3.3- dimethyl-5-/~^-(2-chinolylsulfonyl)-butoxy7 indolinon-2_ 35 Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimet lyl-5- 8105100 - 19 - f~h-(2-chinolylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en waterstofperoxyde. Seaktietijd: 2h -uren. Harsac ttige stof. Gezuiverd door kolom- chromatografie over silicagel met als eluens een mengsel van ethylaeetaat en metlyleenchloride (1:1) 5 Smeltpunt: 16U - 1Ö5°C (na omkristalliseren in ethylaeetaat)

Opbrengst: 6j % van de theorie.

Voorbeeld XXXIII

3 j3-dimet hyl-5-/~^-(H-methoxyfenylmer capto)- 10 butoxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-(l*-cbloorbutoxy)-indolinon-2 en H-methoxythiofenol.

Smeltpunt: 122 - 123°C.

Opbrengst: 88 % van de theorie.

15 Voorbeeld XXXIV

3.3- dimet hyl-5-/""1*- (H-methoxyfenyl sulfinyl )- butoxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5- /~k-(U-methoxyfenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en waterstof-2C peroxyde.

Smeltpunt: 91 - 92°C,

Opbrengst: 82 ! van de theorie.

Voorbeeld XXXV

3.3- dimethyl-5-/"*I»-( U-methoxyf enylsulfonyl} -but oxy7- 25 indolinon-2

Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimethyl-5-/”U_(lf-methoxyfenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en waterstofperoxyde .

Smeltpunt: 1^9 - 150°C

30 Opbrengst: 98 % van de theorie.

Voorbeeld XXXVI

3.3- dimetlyl-5-/_U-(6-methoxynaft hyl-(2)-mercapto)-butoxy7-indolinon-2

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-35 (^-chloorbutoxy)-indolinon-2 en 6-methoxythionaft hol-(2).

8105100 i i

Voorbeeld XXXVII

- 20 -

Smeltpunt: 157 - 158°C.

Opbrengst: 75 % van de theorie.

3.3- dimethyl-5-/""^-(6-methoxynaft tyl- (2) -sulf inyl) - 5 butoxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeldIV uit 3,3-dimethyl-5-/~k-(6-methoxynafthyl-(2)-mercapto)-butoxy7-indolinon-2 en waterstofperoxyde.

Smeltpunt: 201 - 2 C2°C, 10 Opbrengst: 93 % van de theorie.

Voorbeeld XXXVIII

3.3- dimethyl- 5-/”U- (6-methoxynafthyl- (2) - sulfonyl) -butoxy7-indolinon-2

Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimethyi-5-15 /“!(.-(6-methoxynafthyl-(2 )-mercapto)-butoxy7-indolinon-2 en wat erstofperoxyde.

Smeltpunt: 169 - 170°C,

Opbrengst:90 % van de theorie.

Voorbeeld XXXIX

20 3,3-dimethyl-5-/-^-(3,5-di-tert.butyl-^-hydroxy- f enylmercapto)-butoxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-(k-cKLoorbutoxy)-indolinon-2 en 3,5-di-tert.-butyl-U-hydroxy-thiofenol.

25 Smeltpunt: lMi - 1U6°C,

Opbrengst: 83 % van de theorie.

Voorbeeld XL

3.3- dimethyl-5-/"*^-( 3,5-di-tert. but yl-^-hydroxy- fenyl sulf inyl) -butoxy7-indolinon-2____ 30 Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5- f~k-{ 3,5-di-tert.-butyl-^-hydroxyfenylmercapto )-butoxy7-indolinon-2 en waterstofperoxyde.

Smeltpunt: 118 — 120°C Opbrengst: 87 % van de theorie.

8105100 X * -21 -

Voorbeeld XL·! 3.3- dimet hyl-5-/"1*-(3,5-di-tert,butyl-^-hydroxy- fenyl sulf onyl)-butoxy7-lndolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimethyl-5- 5 /*”it—(3,5-dit ert. butyl-^-iydroxyfenylmercapto) -butoxy7-indolinon-2 en water stofperoxyde.

Smeltpunt: 8T - 89°G Opbrengst: 93 % van de tieorie.

Voorbeeld XLII

10 3,3-dimethyl-5~/'*4-(nafthyl-(2 J-mercapto )-butoxy7“ indolinon-2________

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-(U-chloorbutoxy)-indolinon-2 en 2-nafthylmercaptan.

Smeltpunt: 116-117°C

15 Opbrengst: 97 % van de theorie.

Voorbeeld XLIII

3.3- dimethyl-5-/~^-(nafthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy7-indolinon-2

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5-20 /“U-(nafthyl-(2)-mercapto)-butoxy7-indolinon-2 en waterstof- peroxyde.

Smeltpunt: 111-113°C.

Opbrengst: 72 % van de theorie.

Voorbeeld XLIV

25 3,3-dimet lyl-5-/""1*- (nafthyl- (2) -sulf onyl) -but oxy7 - indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimethyl-5-/**U-(nafthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy7-indolinon-2 en waterstofperoxyde. Smeltpunt: 12β-127°C, 30 Opbrengst: 86 % van de theorie.

Voorbeeld XLV

3.3- dimetbyl-5-/"^-(U-chloorfenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-(^-chloorbutoxy)-indolinon-2 en k-c HLoorthiofenol.

8105100

Voorbeeld XLVI

- 22 - 1 * *

Smeltpunt: 12b - 126°C,

Opbrengst: 69 % van de theorie.

3.3- dimethyl-5-/~H-(H-chloorfenylsulfinyl)-butoxy/- 5 indolinon-2 _—___

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimetbyl-5-/"U-(U-cKLoorfenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en waterstof- mm mm peroxyde.

Smeltpunt: 128 - 130°C, 10 Opbrengst: 91 % van de theorie.

Voorbeeld XLVII

3.3- dimethyl-5-/”1*-(^-chloorfenylsulfonyl)-butoxy7-indolinon-2

Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimethyl-5-15 /""U-(U-chloorfenylsulfinyl)-butoxy7indolinon-2 en waterstof-

peroxyde. Smeltpunt: 128 - 129°C

Qpbrèngstr: 88 % van de theorie.

Voorbeeld XLVIII

3.3- dimet iyl-5-/"^-(^-broomfenylmercapto)-butoxy7- 20 indolinon-2 __

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimetlyl-5-(^-chloorbutoxy)-indolinon-2 en ^-broomthiofenol.

Smeltpunt: 125 - 12T°C,

Opbrengst: 6j % van de theorie.

25 Voorbeeld XLIX

3 s3-dimethyl-5-/"J+-(1+-broomfenylsulfinyl)-butoxy7-indolinon-2

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5-/“l+-(U-broomfenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en waterstof-30 peroxyde.

Smeltpunt: 1UU r 1U6°C,

Opbrengst: 89 % van de theorie.

Voorbeeld L

3 j3-dimethyl-5-/""^-(b-broomf enylsulf onyl) -butoxy7 -35 indolinon-2__ 8105100 - 23 -

Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimethyl-5-/"*U-(U-broomfenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en waterstof-peroxyde.

Smeltpunt: 1^8 - 149°C

5 Opbrengst: 79 % van de theorie.

Voorbeeld LI

3.3- dimethyl-5-/”^-(U-fluorfenylmercapto)-butoxy7- indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5- 10 (if-chloorbutoxy)-indolinon-2 en ^-fluorthiofenol.

Smeltpunt: 127 - 129°C Opbrengst: 81 % van de theorie.

Voorbeeld Lil 3.3- dimethyl-5-/~U-(U-fluorfenylsulfinyl)-butoxy7- ^ indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5-ΓΧ- (Jf-fluorfenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en waterstofperoxide .

Smeltpunt: 79 - 81°C,

Opbrengst: 91 % van de theorie.

Voorbeeld LUI

3 s3-dimethyl-5-/"*^“ (l·-fluorf enylsulfonyl )-butoxy7- indolinon~2_

Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimethyl-5~/'”^-7 (^-fluorfenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en waterstofperoxyde.

Smeltpunt: 12h - 125°C,

Opbrengst: 81 % van de theorie.

Voorbeeld LIY

3.3- dimet iyl-5-/""^-( 2 }5-dichloorf enylmercapto )- 30 , . . " butoxy/-indolmon-2_

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimet^ryl-5~ (^~cKLoorbutoxy)-indolinon-2 en 2,5-dichloorthiofenol.

Smeltpunt: 6j - 69 °C.

Opbrengst: 57 % van de theorie 8105100 - 2k -

Voorbeeld LV

-f ^ i 3.3- dimethyl-5-“/”^-(2,5-dichloorfenylsulfinyl)- butoxy7-indolinon-2__

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-diinethyl-5- 5 /-U-(2,5-dicKLoorfenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en water stof- peroxyde.

Smeltpunt: 77 - 79°C,·

Opbrengst: 88 % van de theorie.

Voorbeeld LVI

10. 3,3-dimet hyl-5-/”1*- (2,5-dic KLoorfenylsulfonyl) - butoxg7-indolinon-2_

Bereid volgens voorb eeld V uit 3,3-dimethyl-5-/”It-(2,5-dichloorfenylsulfinyl)“butoxy7-indolinon-2 en waterstof-peroxyde.

15 Smeltpunt: 122 - 123°C

Opbrengst: 81 % van de theorie.

Voorbeeld LVII

3.3- dimethyl-5-/"*^- (k-met hylfenylmercapto) -butoxy7 -indólinon-2 20 Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5- (U-chloorbutoxy)-indolinon-2 en U-methylthiofenol.

Smeltpunt: 125 127°C,

Opbrengst: Jb ! van de theorie.

Voorbeeld LVIII

25 3,3-dimethyl- 5-/**^- (^-methylfenylsulfinyl )-butoxy7- indolinon-2

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5-/~b-(^-methylfenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en wat er stof-peroxyde.

30 Smeltpunt: 125 - 126°C

Opbrengst: 78 % van de theorie.

Voorbeeld LIX

3.3- dimethyl-5-/""^-( U-metbylfenylsulfonyl )-butoxy7- indolinon-2_ 35 Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimethyl-5- 8105100 -25- enylmercapto )-butoxy7-indolinon-2 en. vaterstof- peroxyde.

Smeltpunt: 1U1 - 1h2°C,

Opbrengst: 7^· % van de theorie.

5 Voorbeeld LX

3.3- dimethyl-5-/**5- (^-eyclohexylf enylmercapto )- pentoxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5- (5-broompentoxy)-indolinon-2 (smeltpunt: 80,5 - 85,0°C) en 10 li-cyclohexylthiofenol.

Smeltpunt: 90-92°C Opbrengst: 9^ % van de theorie

Voorbeeld LXI

3.3- dimet byl-5-Γ 5- (^-cy clohexylfenyl sulfinyl) - 15 pentoxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5-/~5_(^-cyclohexylfenylmercapto)-pentoxy7-indolinon-2 en waterstof-peroxyde.

Smeltpunt: 131-133°C, 20 Opbrengst: 95 % van de theorie.

Voorbeeld BXII

3.3- dimethyl-5-/"*3- (U-cyclohexylf enylmercapto )- propoxy7-in.dolinon.-2 _

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5- 25 (3-chloorpropoxy)-indolinon-2 (smeltpunt: 68-7 cPc) en U-cyclo- hexylthiofenol.

Smeltpunt: '90 - 91°C Opbrengst: 56 % van de theorie.

Voorbeeld LXIII

30 3,3-dimethyl-5-/~3-(^-cyclohexylfenylsulfinyl)- propoxyT-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5-/~3-(^-cyclohexylfenylmercapto)-propoxy7-indolinon-2 en water-stofperoxyde. Harsachtige kleurloze stof. R^: 0,25 (silicagel-35 platen met als loopmiddel een mengsel van ethylacetaat en 8105100

V

ί V , - 26 - methyleencKLoride (1:1). ,

Opbrengst; 81 % van de theorie.

Voorbeeld LXIV

3.3- dimethyl-5-/_5-(3,^-dic KLoorfenylmercapto)- 5 pentoxy7-indolinon-2_______

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-(5-broompentoxy)-indolinon-2 (smeltpunt: 80,5 - 85,0°C) en 3 ,^-dic KLoorthio'f enol.

Smeltpunt: 85 - 88°C.

10 Opbrengst: 87 % van de theorie.

Voorbeeld· LXV

3.3- dimethyl-5-/-5-(3,k-dichloorfenylsulfinyl)-pentoxy7-indolinon-2

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl~5-15 /“5-(3,U-dichloorfenylmercapto)-pentoxy7-indolinon-2 en waterstof- peroxyde.

Smeltpunt: 125 - 127°C,

Opbrengst: 6h % van de theorie.

Voorbeeld LXVI

20 3,3-dimethyl-5-/”3-(3,^-dichloorfenylmercapto)- propoxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-(3-cKLoorpropoxy)-indolinon-2 (smeltpunt: 68-7cPC) en 3,^-di chloortÜofenol.

25 Sneltpunt: 90 - 91°C.

Opbrengst: 56 % van de theorie.

Voorbeeld LXVII

3.3- dimethyl-5-/~3-(3,^-dichloorfenylsulfinyl )- propoxy7-indolinon-2_ 30 Bereid volgens voorbeeld IV uit 3»3-dimethyl-5- /”3-(3,U-dichloorfenyl-mercapto)-propoxy7-indolinon-2 en waterstofperoxyde.

Smeltpunt: 131 - 133°C,

Opbrengst: 95 % van de theorie.

8105100

Voorbeeld LXyiII

- 27 - 3,3-dimet lyl-5-/-2-(3,^-dichloorfenylmercapto)-ethoxy7-indolinon-2

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-5 (2-chloorethoxy)-indolinon-2 (smeltpunt: 151 - 152°C) en 3,1*- dichloortbiofenol.

Smeltpunt: 1^0 - lhl°C Opbrengst: 98 % van de theorie.

Voorbeeld LXIX

10 3,3-dimethyl-5-/~2-(3,H-dic KLoorfenylsulfinyl)-et hoxy7 i indolinon-2_·_

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5-/“2-(3,^-dichloorfenylmercapto)-ethoxy7-indolinon-2 en waterstofperoxyde.

15 Smeltpunt: 15 C- 151°C,

Opbrengst: 80 % van de theorie.

Voorbeeld LXX

3.3- dimethyl-5-/"2-(U-cyclohexylfenylmercapto)~ ethoxy7-indolinon-2_ 20 Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5- (2-chloorethoxy)-indolinon-2 (smeltpunt: 151-152°C) en ij—cyclo-hexylthiof enol.

Smeltpunt: 123 - 126°C Opbrengst: 96 % van de theorie.

25 Voorbeeld LXXI

3.3- dimethyl-5-/”2-(U-cyclohexylfenylsulfinyl)- ethoxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5- /“2-(^-cyelohexylfenylmercapto)-et toxy7-indolinon-2 en waterstof-30 peroxyde.

Smeltpunt: 1^1 -llf-3°C,

Opbrengst: 69 % van de theorie.

Voorbeeld LXXII

3.3- dimethyl-5-/”^-(2,H,6-trimetbylf enylmercapto)- 35 but oxy7-indolinon-2 8105100 28 - » * s

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-(lf—c KLoorbutoxy)-indolinon-2 en 2 ,6Ttrimethylthiofenol. Smeltpunt: 113 - 11U°C.

Opbrengst: 68 % van de theorie.

5 Voorbeeld LXXIII .

3.3- dimet hyl-5-/""1*- (2, H, 6-tr imethylf enylsulf inyl) -butoxy7-indolinon-2

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethy1-5-/”U-( 2, U,β-trimethylfenylmercapto) -butoxy7-indolinon-2 en 10 water stofperoxyde.

Smeltpunt: 96-97°C,

Opbrengst: 95 % van de theorie.

Voorbeeld LXXIV

3.3- dimethyl-5-/~^-(2rU,6-trimethylfenylsulfonyl )- 15 butoxy7 -indolinon-2__

Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimethyl-5-Γ\f-(2,U,6-trimethylfenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en wat erstofperoxyde.

Smeltpunt: 8 0 - 82°C, 20 Opbrengst: 83 % van de theorie.

Voorbeeld LXXV

3.3- dimethyl-5-/""^-(2-methoxyfenylmercapto )-butoxy7-indolinon-2

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-25 (l*-chloorbutoxy)-indolinon-2 en 2-methoxythiofenol.

Smeltpunt: 98 - 100°C,

Opbrengst: 9^ % van de theorie.

Voorbeeld LXXVI

3.3- dimet hyl-5-/~^-( 2-methoxyfenylsuHnyl )- 30 butoxg7-indolinon-2

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5-/~H-(2-methoxyfenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en waterstof-peroxyde.

Smeltpunt: 109 - 11cPc, 35 Opbrengst: 8¾ % van de theorie.

8105100

Voorbeeld LXXVII

-29- * i » 3.3- dimethyl-5-/-U-(2-:methoxyfenylsulfonyl)-butoxy7- indolinon-2__

Bereid volgens voorbeeld V uit 3>3-dimethyl-5- 5 /*”U-(2-methoxyfenylsulfinyl)-butoxy7-indolinon-2 en waterstof- peroxyde. ïhrsachtige stof. Rf : 0,^ (silicagelplaten met als loopmiddel een mengsel van ethyleenchloride en ethanol (9'O· Opbrengst: 79 % van de theorie.

Voorbeeld LXXVIII

IQ 3,3-dimethyl- 5-/(2-methyl-U-t ert. butylfenyl- mercapto) -butoxy7-indolinon-2____

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-(^-chloorbutoxy)-indolinon-2 en 2-methyl-U-tert.butylthiofenol. Smeltpunt: 99 - 101°C, •J5 Opbrengst: 71 % van de theorie.

Voorbeeld EXXIX

3.3- dimethyl-5-/"*H-(2-methyl-U-tert. butylf enyl- sulfinyl)-butoxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5- 2q /”U-(2-methyl-U-tert. butylfenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en vaterstdfperoxyde.

Smeltpunt: 90-93°C,

Opbrengst: 91 % van de theorie.

Voorbeeld LXXX

25 3,3-dimetbyl-5-7"V(2,3J6-pentamettylfenyl- merca£to2^ut0227^ndolinon:;2_

Bereid volgens voorbeeld III uit 3,3-dimethyl-5-(U-c hloorbutoxy)-indolinon-2 en pentamethylthiofenol.

Smeltpunt: 137 - 1U0°C, 30 Opbrengst: 98 % van de theorie.

Voorbeeld LXXXI

3.3- dimet lyl-5-/“U-(2,3 Λ,5,6-pentametbylfenyl- sulfinyl)-butoxy7-indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3,3-dimethyl-5- 35 /~h-(2,3,^-,5,6-nent amethylfenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 en 8105100 * * * ......

-30- waterstofperoxyde.

Smeltpunt: 173 - 175°C Opbrengst: 52 % van de theorie.

Voorbeeld LXXXII

5 3,3-dimethyl-5-(^-benzylmercaptobutoxy)-indolinon- 2_____

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3»3-dimettyl-5-(U-chloorbutoxy)-indolinon-2 en benzylmercaptan.

Smeltpunt: 70 - 71°C

10 Opbrengst: 89 % van de theorie.

Voorbeeld LXXXIII

3.3- dimet tyl-5-(^-benzylsulfinyl-butoxy}- indolinon-2_

Bereid volgens voorbeeld IV uit 3, 3-dimet hyl-5-(**- 15 benzylmercaptobutoxy)-indolinon-2 en waterstofperoxyde.

Sneltpunt: 122 - 123°C,

Opbrengst: 32 % van de theorie

Voorbeeld LXXXIV

3.3- dimet hyl-r5- (^-benzylsulfonyl-butoxy) -indolinon- 20 2 ____

Bereid volgens voorbeeld V uit 3,3-dimethyl-5-(U-benzylsulfinylbutoxy)-indolinon-2 en waterstofperoxyde.

Smeltpunt: 127-128°C,

Opbrengst: 80 % van de theorie.

25 Preparaatvoorbeelden.

Voorbeeld I

Tabletten met 100 mg 3,3-dimethyl-5-/ 4-C^-tert.

butylfenylsulfinyl)-butoxy7-indolinon-2_

Samenstelling per tablet 30 werkzaam bestanddeel 100,0 mg melksuiker 8 0,0 mg maïszetmeel 3^,0 mg $olyvinylpyrrolidon U,0 mg magnesiumstearaat 2,0 mg 35 220,0 mg 81G 5 1 00

P

- 31 -

Een mengsel van werkzaam "bestanddeel, melksuiker en zetmeel werd gelijkmatig bevochtigd met een polyvinylpyrroli-donoplossing. lïa zeven (2,0 mm maaswijdte) en drogen in een droogrek bij 50°C werd opnieuw gezeefd (1,5 nm maaswijdte) waarna ^ magnesiumstearaat werd toegevoegd onder mengen. Het mengsel werd tot gleuftabletten geperst met elk een gewicht van 220 mg en een doorsnede van 10 mm.

Voorbeeld II

Dragees met 50 mg 3,3-dimethyl-5-/ H-(^-tert 10 butylfenylsulfinyl)-butoxjr7-indolinon-2_

Samenstelling per dragee werkzaam bestanddeel 50,0 mg melksuiker h0,0 mg maïszetmeel 17,0 mg 15 polyvinylpyrrolidon 2,0 mg magnesiumstearaat 1.0 mg 110,0 mg

Op dezelfde wijze als in voorbeeld I werd een granulaat bereid. Het granulaat werd verwerkt tot biconvexe 20 drageekernen met elk een gewicht van 110 mg en een doorsnede van 8 mm. De kernen werden bekleed met polyvinylpyrrolidon en een gebruikelijke suiker dr ageer suspensie tot een gewicht van 200 mg en daarna gedrageerd met zuivere suikersiroop tot een gewicht van 210 mg.

25 Voorbeeld III

Harde gelatine capsules met 100 mg 3,3-dimethyl-5-/~U-(U-tert.butylfenylsulfinyl )-butoxy7- indolinon-2_

Samenstelling per capsule 30 werkzaam be standdeel 100,0 mg droge maïszetmeel ongev, 130,0 mg poedermelksuiker " 87,0 mg magnesiumstearaat 3.0 mg ongev. 320,0 mg 35 Sen mengsel van boven aangegeven bestanddelen 8105100 -.32- * , werd gezeefd (0,75 mm maaswijdte)en gehomogeniseerd. Harde gelatinecapsules no, 1 werden afgevuld. Elke capsule bevatte ongeveer 320 mg van het mengsel.

Voorbeeld IV

5 Zetpillen met 150 mg 3,3-dimethyl-5-/”^-(^-tert.- butylfenylsulfinyl)-butoxy7-indolinon-2_

Samenstelling per zetpil

Werkzaam bestanddeel 15 0,0 mg polyethyleenglycol 1500 550,Omg IQ polyethyleenglycol 6000 U60,0 mg polyoxyethyleensorbitanmono- stearaat 81*0.0 mg 2 000,0 mg

Een smelt van boven aangegeven bestanddelen waarin het werkzame bestanddeel homogeen was verdeeld, werd 15 m voorgekoelde vormen gegoten.

Voorbeeld V

Suspensie met 50 mg 3,3-dimethyl-5-/-^-(^-tert.- butylfenylsulfinyl)-butoxy7-indolinon-2_

Samenstelling per 100 ml suspensie: 20 werkzaam be standdeel 1,0 g carboxymet hylcellulose-natriumzout 0,1 g p-hydroxybenzoezuurmethylester 0,05 g p-hydroxybenzoëzuurpropyle ster 0,01 g rietsuiker 10,0 g 25 glycerine 5,0 g sorbitoloplossing, JC%-ig 20,0 g aroma 0,3 g aqua dest. ad 100 ml

In op 70°C verwarmd gedestilleerd water werden 3 0 onder roeren p-hydroxybenzoëzuurmethylester en -propylester alsmede glycerine en carboxymetiylcellulosenatriumzout opgelost.

Ha afkoelen tot kamertemperatuur werd het werkzame bestanddeel onder roeren toegevoegd en tot homogeen gedispergeerd.

Na toevoegen en oplossen van de suiker, sorbitoloplossing en 35 van het aroma werd de suspensie ontlucht door evacueren onder 8105100 r - 33 - roeren. De hoeveelheid werkzaam bestanddeel per 5 ml suspensie bedroeg 50 mg.

8105 100

Claims

5. Ihdolinonderivaat volgens conclusie 3, 5 met het kenmerk, dat bet derivaat 3,3-dimethyl-5-/“U-(2*-fluor-U- bifenylylsulfinyl)-butoxy7-indolinon-2 is.
6. Indolinonderivaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het derivaat 3,3-dimethyl-5-/""^-(^-amino- 3.5- dibroomfenylsulf inyl)-butoxy7-indolinon-2 is. 10 7· Indolinonderivaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het derivaat 3,3-dimethyl-5-/“U-(k-tert.-butylfenylsulfinyl)-butoxy7indolinon-2 i s.
8. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel een indolinonderivaat 15 volgens een der conclusies 1-7 bevat.
9. Methode voor het behandelen van thrombo-embolisehe aandoeningen en arteriosclerose, en ter preventie van metastasering langs niet chemische weg, met het kenmerk, dat de behandeling wordt uitgevoerd onder toepassing van een 20 indolinonderivaat volgens een der conclusies 1-7 of met een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8.
10. Werkwijze voor het bereiden van indolinon-derivaten, met het kenmerk, dat indolinonderivaten worden bereid met de formule 1 waarin R een eventueel door alkylgroepen met 25 1-5 koolstof atomen, hydroxygroepen, alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen of halogeenatomen mono- of digesubstitueerde arylgroep met 6-10 koolstofatomen, waarbij de substituenten gelijk of verschillend kunnen zijn en gelijktijdig voornoemde fenylkern nog door een aminogroep, hydroxygroep of alkanoylamino- 30 groep met in totaal 1-3 koolstofatomen gesubstitueerd kUnuen zijn, een door 3 of k alkylgroepen met elk 1-5 koolstofatomen gesubstitueerde arylgroep met 6-10 koolstofatomen, een door een fenyl-, halogeenfenyl- of cycloalkylgroep met 5-7 koolstofatomen gesubstitueerde fenylgroep, een aralkylgroep met 7-11 35 koolstofatomen, of een pentamethylfenyl-, pyridyl- of chinolyl-groep voorstelt, mO, 1 of 2 is en n 2, 3, 5 of 6, door 8105100 < V - 36 - a) reaktie van een hydroxyverbinding met de formule 3 of een zout daarvan met een anorganische of tertiaire organische base, en een verbinding met de formule 3 waarin Z een nucleofiele verwijderbare groep zoals een halogeenatoom 5 of sulfonzuuresterrest voorstelt, en R, m en n boven aangegeven betekenis hebben, b) Voor'het bereiden van verbindingen met de formule 1 waarin m 1 of 2 is, door oxydatie van een verbinding met de formule 1+ waarin 1 0 of 1 is en R en n boven aangegeven 10 betekenis hebben, of c) voor het bereiden van verbindingen met de formule 1 waarin m 0 of 2 is, door reaktie van een verbinding met de formule 5 waarin X een nucleofiele verwijderbare groep voorstelt en n boven aangegeven betekenis heeft, en een ver- 15 binding met de formule Y-R waarin R boven aangegeven betekenis heeft en Y een MeS02 groep voorstelt waarin Me een alkali-metaalatoom, aardalkalimetaalatoom/2 of mercaptogroep voorstelt.
11, Werkwijze volgens conclu ae 10a, met het kenmerk, dat de reaktie wordt uitgevoerd in een oplos-20 middel bij een temperatuur tussen (Pc en het kookpunt van het oplosmiddel, bij voorkeur tussen 0 en 100°C en meer bij voorkeur tussen 10 en 50°C.
12, Werkwijze volgens conclusie TOa en 11, met het kenmerk, dat de reaktie wordt uitgevoerd in aanwezigheid 25 van een alkalibase.
13, Werkwijze volgens conclusie 10b, met het kenmerk, dat de oxydatie wordt uitgevoerd in een oplosmiddel bij een temperatuur tussen -8Oen 100°C. 1U. Werkwijze volgens conclusie 10b en 13, 30 met het kenmerk, dat voor het bereiden van verbindingen met de formule 1 waarin m 1 is, de oxydatie wordt uitgevoerd met 1 mol equivalent oxydatiemiddel en bij voorkeur bij een temperatuur tussen -80 en 60°C.
15. Werkwijze volgens conclusie 10b en 13, -35 met het kenmerk, dat voor liet bereiden van verbindingen met de 8105100 * - 37 - formule 1 vaar in m 2 is, de oxydatie wordt uit gevoerd met tenminste 2 mol equivalent oxydatiemiddel en bij voorkeur bij een temperatuur tussen -8Oen 100°C.
16. Merkwijze volgens conclusie 10c, 5 met het kenmerk,dat de reaktie wordt uitgevoerd in een oplos middel en bij een temperatuur tussen 0°C en het kookpunt van het oplosmiddel, bij voorkeur tussen 0 en 100°C en meer bij voorkeur tussen 10 en 50°C.
17· Werkwijze volgensconclusie 10c en 16, 10 met het kenmerk, dat de reaktie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een alkalibase.
18. Verbindingen, werkwijzen en daarbij toegepaste, verkrijgbare en verkregen verbindingen, en farmaceutische preparaten zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 15 8105100 4 - * ch3 CH J->^s Λ i ^ CUCH^-SO^ R o An . k 1 CH, riI 0-(CH,)^ SCL-R CHj--[| cAn-'X^ ή 1a CHj CH,J- Π} -+ OH Z-tCH^-SCt-R ή 2 CH, CH ° ( H 4 CH, CH,-l- 1 "t O-ICH^-X O^-N , H 5 Dr.Karl Thomas GmbH, te Biberach an der Riss, Bondsrepubliek Duitsland 8105100