SE452156B - Nya indolinoner, forfarande for framstellning av dessa och lekemedel mot tromboemboliska sjukdomar, aterioskleros och for metastasprofylax - Google Patents

Description

452 156 samtidigt kan ovannämnda fenylkärnor ytterligare vara substítuerade med en aminogrupp, en hydroxigrupp eller en alkanoylaminogrupp med totalt l - 3 kolatomer, en med 3 eller 4 alkylgrupper med vardera l - 5 kolatomer substituerad aryl- grupp med 6 eller 10 kolatomer, en med en fenyl-, halogen- fenyl- eller cykloalkylgrupp med 5 - 7 kolatomer substituerad fenylgrupp, en bensyl-, pentametylfenyl-, pyridyl- eller kinolylgrupp, m är talen O, l eller 2 och n är talen 2, 3, 4, 5 eller 6.

Med det vid definitionen av resten R omnämnda uttrycket "en halogenatom" avses speciellt en fluor-, klor-, brom- eller jod- atom; för de vid definitionen av resten R ovan angivna bety- delserna ifrâgakommer därmed fenyl-, metylfenyl-, etylfenyl-, isopropylfenyl-, tert.butylfenyl-, tert.pentylfenyl-, cyklo- pentylfenyl-, cyklohexylfenyl-, cykloheptylfenyl-, bifenylyl-, fluor-bifenylyl-, klor-bifenylyl-, brom-bifenylyl-, amino- fenyl-, formylaminofenyl-, acetylaminofenyl-, propionylamino- fenyl-, hydroxifenyl-, metoxifenyl-, etoxifenyl-, propoxi-. fenyl-, fluorfenyl-, klorfenyl-, bromfenyl-, jodfenyl-, di- metylfenyl-, trimetylfenyl-, tetrametylfenyl-, pentametyl- fenyl-, metyl-etylfenyl-, metyl-isopropylfenyl-, mety1-tert.- butylfenyl-, diisopropylfenyl-, triisopropylfenyl-, dimetoxi- fenyl-, difluorfenyl-, diklorfenyl-, dibromfenyl-, metylklor- fenyl-, metyl-bromfenyl-, klor-bromfenyl-, klor-metoxifenyl-, brom-metoxifenyl-, dikloraminofenyl-, dibromaminofenyl-, klor-brom-aminofenyl-, dimetyl-hydroxifenyl-, diisopropyl- hydroxifenyl-, di-tert.butyl-hydroxifenyl-, naftyl-, metoxi- naftyl-, propoxi-naftyl-, dimetoxi-naftyl-, bensyl-, fenyl- etyl-, fenylpropyl-, naftylmetyl-, pyridyl- eller kinolyl- grupper; Föredragna föreningar med den allmänna formeln I är dock de vari R betecknar en fenylgrupp, som kan vara substituerad med en hydroxi-, amino-, acetylamino-, cyklohexyl-,_fenyl- eller 452 156 fluorfenylgrupp, en med halogenatomer, metoxigrupper eller alkylgrupper med l ~ 4 kolatomer mono- eller disubstituerad fenylgrupp, varvid substituenterna på fenylkärnan kan vara lika eller olika, en med 3, 4 eller 5 metylgrupper substitue- rad fenylgrupp, en med två halogenatomer eller med tvâ alkyl- grupper med l - 4 kolatomer substituerad aminofenyl- eller hydroxifenylgrupp, en eventuellt med en eller två metoxi- grupper substituerad naftylgrupp, en bensyl-, yridyl- eller kinolylgrupp, m är talen O, 1 eller 2 och n är talen 2, 3, 4 eller 5, speciellt dock de föreningar med den allmänna formeln o- (cH2)n-som-R \ _ (Ia) / vari R, m och n har Ovan angiven betydelse.

Särskilt föredragna föreningar med den allmänna formeln Ia är dock de, vari R betecknar en fenyl-, 4-klorfenyl-, 4-tert.butylfenyl-, 4- metoxifenyl-, 4-(2'-fluorfenyl)-fenyl-, 4-cyklohexylfenyl-, 3,4-diklorfenyl-, 3,4~dimetoxifenyl-, 3,5-dibrom-4-amino- fenyl-, 3,5-diklor-4-hydroxi-fenyl-, 3,5-di-tert.butyl-4- hydroxifenyl-, naftyl-(2)- eller 6,7-dimetoxi-naftyl-(2)- 9ruPPr m är talen O, 1 eller 2 och n är talet 4.

Enligt uppfinningen erhåller man de nya föreningarna enligt följande förfaranden: 452 156 a) Omsättning mellan en hydroxiförening med den allmänna for- meln 411) eller dess salter med oorganiska eller tertiära organiska baser och en förening med den allmänna formeln z-(cH2)n-som-R (III) vari R, m och n har ovan angiven betydelse och ä Z betecknar en nukleofil utbytbar grupp såsom en halogen- _ atom eller sulfonsyraesterrest, t.ex. en klor-, brom- eller jodatom, en p-toluensulfonyloxi- eller metansulfonyloxi- grupp- Omsättningen sker företrädesvis i ett lämpligt lösningsmedel' såsom dioxan, tetrahydrofuran, kloroform eller toluen, före- trädesvis dock i ett vattenfritt aprotiskt lösningsmedel så- som aceton, dimetylformamid eller dimetylsulfoxid, eventuellt i närvaro av en alkalibas såsom natriumkarbonat, kalium- karbonat eller natriumhydroxid vid temperaturer mellan OOC och det använda lösningsmedlets koktemperatur, t.ex. vid temperaturer mellan O och l0O°C, företrädesvis dock vid tem- peraturer mellan 10 och 50°C. Omsättningen kan dock även genomföras utan lösningsmedel. b) För framställning av föreningar med den allmänna formeln I vari m betecknar talet l eller 2: 452 M156 oxidation av en förening med den allmänna formeln CH 3 Û' "' _ 'I R (IV) vari R och n har ovan angiven betydelse och l betecknar talen O eller 1.

Oxidationen sker företrädesvis i ett lösningsmedel, t.ex. i vatten, vatten/pyridin, etanol, metanol, aceton, isättika, myrsyra, utspädd svavelsyra eller trifluorättiksyra, och be- roende pâ det använda oxidationsmedlet lämpligen vid tempera- ëfi turer mellan -80 och lOO°C.

För framställning av föreningar med den allmänna formeln I vari m betecknar talet l genomföres oxidationen lämpligen med en ekvivalent av det använda oxidationsmedlet, t.ex. med väte- peroxid i isättika eller myrsyra vid 0 till 20°C eller i ace- ton vid 0 till 60°C, med en persyra såsom permyrsyra i is- ättika eller trifluorättiksyra vid 0 till 50°C, med natrium- metaperjodat i vattenhaltig metanol eller etanol vid 15 till 2500, med N-brom-succinimid i etanol, med tert.butyl~hypo- klorit i metanol vid -80 till -30°C, med jodbensendiklorid i vattenhaltig pyridin vid O till 20°C, med kromsyra i isättika eller i aceton vid 0 till ZOOC och med sulfurylklorid i metylenklorid vid -70°C, det härvid erhållna tioeterklor- komplexet hydrolyseras lämpligen med vattenhaltig etanol.

För'framställning av föreningar med den allmänna formeln I vari n betecknar talet 2 genomföres oxidationen företrädesvis med en resp. med två eller fler ekvivalenter av det använda 452 156 oxidationsmedlet, t.ex. med väteperoxid i isättika eller i myr- syra vid 20 till 1oo°c eller 1 aceton vid o till so°c, med en persyra såsom permyrsyra eller m-klorperbensoesyra i isättika, trifluorättiksyra eller kloroform vid temperaturer mellan O 5 och SOOC, med salpetersyra i isättika vid 0 till 20°C, med kromsyra eller kaliumpermanganat i isättika, vatten/svavel- syra eller i aceton vid 0 till 20°C. Betecknar i en förening med den ovan angivna allmänna formeln IV l talet O genomföres omsättningen företrädesvis med tvâ eller fler ekvivalenter av ifrågavarande oxidationsmedel och på motsvarande sätt med åt- minstone en ekvivalent om l betecknar talet l. c) För framställning av en förening med den allmänna formeln I vari m betecknar talen 0 eller 2: Omsättning mellan en förening med den allmänna formeln 0 - (CH ) - X (V) 2n vari n har ovan angiven betydelse, och X betecknar en nukleofil utbytbar grupp såsom en halogenatom eller en sulfonsyraesterrest, t.ex. en klor-, bromr eller jodatom, en p-toluensulfonyloxi- eller metansulfonyloxigrupp, och en förening med den allmänna formeln Y - R (VI) vari R har ovan angiven betydelse och Y betecknar en MeSO2-grupp, varvid Me betecknar en alkali- eller alkalisk jordarts/2-metallatom såsom en natrium-, 452 156 kalium- eller kalcium/2-atom eller en merkaptogrupp.

Omsättningen sker företrädesvis i ett lämpligt lösningsmedel såsom dioxan, tetrahydrofuran, kloroform eller toluen, före- trädesvis dock i ett vattenfritt aprotiskt lösningsmedel så- som aceton, dimetylformamid eller dimetylsulfoxid, eventuellt i närvaro av en alkalibas såsom natriumkarbonat, kalium- karbonat eller natriumhydroxid vid temperaturer mellan O°C och det använda lösningsmedlets koktemperatur, t.ex. vid tem- peraturer mellan O och lO0°C, företrädesvis dock vid tempera- turer mellan 10 och 50°C. Omsättningen kan dock även genom- föras utan lösningsmedel.

De som utgångsämnen använda föreningarna med den allmänna for- meln II till VI är delvis kända från litteraturen resp. kan erhållas enligt i och för sig kända förfaranden. Exempelvis erhåller man 5-hydroxi-indolin-2-onen med den allmänna for- meln II ur en smälta av a-brom-isosmörsyra-p-fenetidid med en blandning av aluminiumklorid, kaliumklorid och natriumklorid och en förening med den allmänna formeln IV resp. V genom om- sättning av en motsvarande hydroxi-indolin-2-on med en mot- svarande monohalogen- resp. dihalogenförening.

Såsom redan angetts uppvisar de enligt uppfinningen fram- ställda föreningarna med den allmänna formeln I vid god oral resorption värdefulla farmakologiska egenskaper, speciellt en antitrombotisk effekt, en hämmande effekt på fosfodi- esterasen och på tumörmetastaseringen.

Exempelvis undersöktes följande föreningar beträffande sina biologiska egenskaper: W Il 3,3-dimetyl-5-(4-fenylsulfinyl-butoxi)-indolinon-2, CI! l - 3,3-dimetyl-5-[4-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoxi]- indolinon-2, 452 156 3,3-dimetyl-5-[4-(4-cyklohexylfenylmerkapto)-butoxi]- indolinon-2, 3,3-dimetyl-5-[4-(2'-fluor-4-bifenylylsulfinyl)-butoxi]- indolinon-2, 3,3-dimetyl-5-[4-(3,4-dimetoxifenylsulfinyl)-butoxi]- indolinon-2, 3,3-dimetyl-5-[4-(6,7-dimetoxi-naftyl-(2)-sulfonyl)- butoxi]-indolinon-2, 3,3-dimetyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxi-feny1- sulfinyl)-butoxi]findolinon-2, 3,3-dimetyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxi-fenyl- sulfonyl)-butoxi]-indolinon-2, 3,3-dimetyl-5-[4-(4-metoxifenyl-sulfinyl)-butoxi]- indolinon-2, 3,3-dimetyl-5-[4-(4~tert.butyl-fenyl-sulfinyl)-butoxi]- indolinon-2, 3,3-dimetyl-5-[4-(6,7-dimetoxi-naftyl-(2)-sulfiny1)- butoxi]-indolinon-2, 3,3-dimetyl-5-[4-(3,5-diklor-4-hydroxi-fenyl-merkapto)- butoxi]-indolinon-2, 3,3-äimetyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-amino-fenyl-sulfinyl)- butoxi]-indolinon-2, 3,3-dimetyl-5-[4-(naftyl-(2)-sulfinyl)-butoxi]1indolinon- 2/ 452 156 P = 3,3-dimetyl-5-[4-(4-klorfenylsulfinyl)-butoxi]-indo1inon- 2, Q = 3,3-dimetyl-5-[5-(4-cyklohexyl-fenyl-sulfinyl)-pentoxi]- indolinon-2, R = 3,3-dimetyl-5-[4-(4-tert.butyl-fenyl-sulfonyl)-butoxi]- indolinon-2 och S = 3,3-dimetyl-5-[4-(4-cyklohexyl-fenyl-sylfinyl)-butoxi]- indolinon-2. 1. Bestämning av förlängningen av blödningstiden: Eöranmärkning: Den mänskliga organismen samt varmblodiga djur besitter en ändamålsenlig mekanism, som skall skydda honom mot blodförlust vid skador. Detta system består av blodplättar (trombozyter), vilka medelst sina klibbegenskaper snabbt skall "stoppa" en kärldeffekt och därigenom medföra den primära hämostasen.

Förutom denna rent cellulära blodstillningsmekanism har kroppen ett blodlevringssystem. Vid detta system överföres plasmafaktorerna (äggvitekropparna) i en verksam form, vilka slutligen överför det flytande plasmafibrinogenet till en fibrinblodlever. Systemet med den primära hämostasen, som huvudsakligen inställer sig genom trombozyterna ooh blod- levringssystemet förenar sig i det gemensamma målet att skydda kroppen effektivt mot blodförluster.

Vid många sjukdomar kan även vid ett intakt kärlsystem blod- leverbildning samt hopklumpning av trombozyter ske. Försvag- ning av blodlevringssystemet genom kumarin eller heparin är känt och kan lätt mätas med hjälp av kända blodlevringstest, vilka under preparatinverkan visar en förlängning (plasma- rekalcif.-tid, quick-bestämning, trombin-tid, etc.). 452 156 Då vid en skada en första snabb blodstillning genom trombo- zyter sker kan genom fastställandet av en standardiserad skada trombozyternas funktion väl bestämmas med hjälp av mätning av blödningstiden. Den normala blödningstiden är hos människor ungefär 1 till 3 minuter men förutsätter funktionsdugliga och i tillräckligt antal förekommande trombozyter. Vid ett normalt trombozytantal antyder alltså en förlängd blödningstid en störd funktion av trombozyterna. Detta finns t.ex. vid nâgra medfödda trombozytfunktionsstörningar. Vill man â andra sidan förhindra benägenheten till spontan sammanklumpning av trombo- zyterna med åtföljande kärlförslutning i det arteriella systemet genom läkemedel måste följaktligen för en framgångs- rik trombozytverksam terapi blödningstiden förlängas under substansinflytande. Man väntar alltså för en trombozytverksam substans en:fihflängning av blödningstiden och - då det plasma- tiska blodlevringssystemet inte berörs - en normal blodlev- ringstid.

Litteratur: W. D. Keidel: Kurzgefasstes Lehrbuch der Physio- logie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1967, Seite 31: Der Blutstillungsvorgang.

För bestämning av blödningstiden applicerades substanserna som skulle undersökas på vakna möss i en dos av lO mg/kg p.o.

Efter 1 timme avskars från svansspetsen av varje djur cirka 0,5 mm och det utträngande blodet avtorkades med 30 sekunders intervall försiktigt med ett filtrerpapper. Antalet så er- hållna bloddroppar gav ett mått på blödningstiden (5 djur per försök). Följande sifferuppgifter betecknar procentförlängning i jämförelse med kontroller: 4så 156 ll Förening Förlängning av blödningstiden i % efter l timme UIWOUOZZfiNHIIIGWDIOUI se )249 >19s >232 154 149 ) 214 > 285 102 140 >2s4 '127 114 A174 3242 104 2. PDE-hämning: Príncigz CAMP hydrolyseras av fosfodiesteraser (PDE) från olika källor, även blodplättar, till AMP. Denna hydrolys inhiberas kon- centrationsberoende av PDE-hämmare. ....,._.,~! ä 452 156 12 Metod: Som fosfodiesteras användes den 10.000 x "g-Überstand" av humanblodplättar, vilka infrystes med destillerat vatten och åter upptinades. 0,3 ml av en blandning, innehållande 0,1 mol/liter tris- hydroxi~aminometan (pH 7,4), 3 mmol/liter magnesiumklorid, 1 mal/liter Amp, 1 moi/liter 3H-CAMP (specifik aktivitet cirka 10 Mßq/umol), PDE samt de för undersökning avsedda substanserna resp. vatten vid kontrollen, inkuberades 15 minuter vid 37°C.

Inkubationen stoppades genom tillsats av 0,5 ml zinksulfat (O,266 mol/liter) och 0,5 ml bariumhydroxíd (O,266 mol/liter), fällningen avcentrifugerades och den "im ëberstand" kvarbli- vande aktiviteten av icke omsatt 3H-CAMP bestämdes. Ur för- hållandet substans-sats mot kontroll-sats beräknades koncentrationen för en 50%-ig hämmande effekt (IC50) för ifrågavarande substans: . y -..#4 13 Substans 1050 (moi/l) W mwvo-uozfiáaø-apaczwmuow 2,50 0,30 2,50 0,027 0,54 0,24 0,07 0,059 0,50 0,27 0,24 0,11 0,11 0,36 0,38 0,24 0,058 3. Akut toxicitet: 452 156 Vid en applikation av vardera 250 mg/kg resp. 1.000 mg/kg per os av de för undersökning avsedda substanserna på grupper om vardera 5 möss kunde inte nâgra toxiska bieffekter iakttas (iakttagelsetid: 14 dagar): 452 156 14 Substans Toxicitet Å 250 mg/kg p.o. (O av 5 djur dog) B 1 000 mg/kg p.0. (0 av 6 djur dog) C 1 000 mg/kg p.0. (O av 6 djur dog) D 1 000 mg/kg P.b. (O av 6 djur dog) 3 1 000 :ng/kg p.o. (o av e djur dog) F 1 000 :ng/kg plo. (O av 6 djur C109) G 1 000 mg/kg p.o. (0 av 6 djur G09) H 1 000 :ng/kg 12.0. (o av 6 djur dog) I 1 000 mg/ká p.O. (0 av 6 djur dog) K 1 000 mg/kg p.O. (O av 6 djur dog) L 1 000 mg/kg p.0.(O av 6 djur dog) M 1 000 mg/kg p.0. (O av 6 djur dog) N 1 ooo :ng/kg p.o. (o av s djur dog) Q 1 000 mg/kg p.o. (0 av 6 djur dog) P 1 000 mg/kg p.0. (O av 6 djur dog) Q 1 000 mg/kg p.o. (0 av 6 djur dog) R 1 000 mg/kg p.0. (O av 6 djur dog) S 1 000 mg/kg p~o. (O av 6 djur dog) Pâ grund av de farmakologiska egenskaperna lämpar sig de nya föreningarna med den allmänna formeln I för profylax av trombo-emboliska sjukdomar såsom koronarinfarkt, cerebralin- farkt, s.k. transienta ischemíska attacker, Amaurosis fugax samt för profylax av arterioskleros och för metastasprofylax och kan härför eventuellt inarbetas i kombination med andra aktiva substanser till sedvanliga farmaceutiska berednings- former såsom dragêer, tabletter, kapslar, suppositoria eller suspensioner. Enkeldosen uppgår härvid till SO ~ 100 mg 2 - 3 gånger dagligen och dagsdosen till 100 - 300 mg. 452 156 l5 Uppfinningen âskâdliggöres närmare medelst följande exempel: Framställning av utgângsprodukterna: ɧ§EBåš_è 3,3-dimetyl-5-(4-klorbutoxi)-indolinon-2 a) 3,3-dimetyl-5-(4-acetoxi-butoxi)-indolinon-2 Till en väl omrörd suspension av ll7,5 g (0,85 mol) vattenfri kaliumkarbonat i 680 ml sulfolan infördes 150,6 g (0,85 mol) 3,3-dimetyl-5-hydroxi-indolinon-2, därefter lät man 199,0 g (1,2 x 0,85 mol) 4-acetoxi-butylbromid tillrinna och uppvärmde blandningen 2,5 timmar vid as - 9o°c. Efter avkyining till rumstemperatur omrörde man med en is/vattenblandning, sur- gjorde med isättika och spådde till 10 liter. Efter 2 timmar avsög man de utfallande kristallerna, tvättade med vatten och torkade vid rumstemperatur i cirkulationstorkskâp. Ett prov omkristalliserades ur en blandning av cyklohexan/ättiksyra- etylester (lzl). Man erhöll vita kristaller med smältpunkt 81 - s4°c. b) 3,3-dimetyl-5-(4-hydroxi-butoxi)-indolinon-2 Det under a) erhållna kristallisatet omrördes i 1275 ml meta- nol och försattes under yttre kylning med 425 ml (2,5 x 0,85 mol) 5n natriumhydroxid, varvid temperaturen inte fick över- stiga l8oC. 40 minuter senare neutraliserades den röda lös- ningen med 5n saltsyra och indunstades långtgående på rota- tionsindunstare. Den oljehaltiga återstoden omkristalliserades ur ättiksyraetylester under tillsats av en liten mängd cyklohexanol. smä1tpunkt= 112 - 113°c.

Utbyte: 159,8 g (75,4% av det teoretiska). 452 156 16 c) 3,3-dimetyl-5-(4-klorbutoxi)-indolinon-2 74,8 g 3,3~dimetyl-5-(4-hydroxibutoxi)-indolinon-2 suspende- rades i l liter toluen, 0,9 liter tionylklorid tillsattes och blandningen upphettades 2 timmar till kokning. Den flyktiga delen avdestillerades därefter i rotationsindunstare i vakuum. Återstoden utkristalliserades ur petroleumeter under tillsats av en liten mängd ättiksyraetylester. smä1tpunkt= 83,5 - ss°c.

Utbyte: 64,2 g (80% av det teoretiska). ëxgmgel B 3,3-dimetyl-5-(5-brompentoxi)-indolinon~2 I 70 ml vattenfri dimetylsulfoxid inrördes 19,3 g (4 x 0,07 mol) vattenfritt kaliumkarbonat och 12,4 g~(0,07 mol) 3,3-di- metyl-5-hydroxi-indolinon-2 i 10 minuter, och försattes där- efter med 64,4 g (4 x 0,07 mol) 1,5-dibrompentan. Efter 18 timmars omröring spädde man med 350 ml isvatten och extrahe- rade med ättiksyraetylester. Extrakten indunstades och äter- stoden kromatograferades på en kiselgelkolonn med en blandning av samma volymdelar cyklohexan och etylacetat. Huvudfraktionen gav en kristallin substans med smältpunkt 80,5 - 85,0°C.

Utbyte: 14,9 g (65,2% av det teoretiska).

Exemgel C 3,3-dimetyl-5-(3-klorpropoxi)-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel B ur 3,3-dimetyl-5-hydroxi- indolinon-2 och 1-klor-3-brompropan. smä1tpunkt= sa - 7o°c.

Utbyte: 71% av det teoretiska. 452 156 17 .'.' '.“.°"'“'““"YIIA Exemgel D É 3,3-dimetyl-5-(2-kloretoxi)-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel B ur 3,3-dimetyl-5-hydroxi- indolinon-2 och bensensulfonsyra-2-kloretylester. smä1tpunkt= 151 - 1s2°c.

Utbyte: 60% av det teoretiska.

Framställning av slutprodukterna: ê§sæ2sl_l 3,3-dimetyl-5-[4-(3,4-diklorfenyl-sulfinyl)-butoxi]~ indolinon-2 1,06 g 3,3-dimetyl-5-hydroxi-indolinon-2 (smältpunkt: 250 - 253°C) omrördes 5 minuter med 1,66 g kaliumkarbonat i 15 ml ä dimetylsulfoxid. Därefter tillsattes 1,98 g 4-(3,4-diklor- fenyl)-sulfinyl-butylbromid och omrördes vid rumstemperatur i 25 timmar. Man surgjorde därefter blandningen med 2n salt- syra, utskakade med 250 ml ättiksyraetylester, tvättade de organiska faserna två gånger med vardera 50 ml mättad koksalt- lösning och torkade över magnesiumsulfat. Efter indunstning av lösningsmedlet kvarblev en färglös, viskös olja, som kromatograferades med kloroform/etanol (9:l) över en kisel- gelkolonn. Det indunstade eluatet kristalliserades efter att ha fått stå flera dagar. smä1tpunkt= 124 - 125°c.

Utbyte: 1,85 g (93,9% av det teoretiska). gxemgel 2 3,3-dimetyl-5-(4-fenylsulfinyl-butoxi)-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel l ur 3,3-dimetyl-5-hydroxi- indolinon-2 (smältpunkt: 250 - 253oC) Och 4-fenyl-sulfinyl- 452 156 18 butyl-bromid. Viskös olja.

Rf-värde: 0,35. (kiselgel, lösningsmedel: kloroform/etanol = 9:1).

Utbyte: 9l,4% av det teoretiska. ÉššEB§__â 3,3-dimetyl-5-[4-(4-cyklohexylfenylmerkapto)-butoxi]- indolinon-2 6,91 g 3,3-dimetyl-5-(4-klorbutoxi)-indolinon-2 droppades till en blandning av 5,46 g 4-cyklohexyltiofenol, 7,13 g vattenfritt kaliumkarbonat och 60 ml dimetylsulfoxid under omröring och vidarerördes vid rumstemperatur i 45 minuter.

Därefter upptog man blandningen i 500 ml ättiksyraetylester och tvättade fyra gånger med vardera 50 ml vatten för att av- lägsna dimetylsulfoxiden och de oorganiska salterna. Efter torkning över magnesiumsulfat indunstade man lösningsmedlet och kristalliserade återstoden ur cyklohexan. smä1tpunkt= 113 - 11e°c.

Utbyte: 8,0 g (73,2% av det teoretiska). §§emQel 4 3,3-dimetyl-5-[4-(4-cyklohexylfenyl-sulfinyl)-butoxi]- indolinon-2 - ' ,46 g (0,0l29 mol) 3,3-dimetyl-5-[4-(4-cyklohexylfenyl- merkapto)-butoxi]-indolinon-2 suspenderades i 40 ml isättika och försattes under omröring med 1,16 ml (l,O5 x 0,0l29 mol) väteperoxid (397,4 mg/ml) löst i 12 ml isättika. Efter 5 minuter blev lösningen klar, efter 85 minuter avslutades reaktionen vid rumstemperatur. Man tillsatte ättiksyraetyl- ester och skakade med så mycket 20%-ig sodalösning att reak- tionen blev alkalisk. Man avskilda vattenfasen, torkade den organiska fasen över magnesiumsulfat och avdestillerade lös- ningsmedlet. Återstoden omkristalliserades ur cyklohexan 452 156 19 under tillsats av en liten mängd ättiksyraetylester. smä1tpunkt= 125 - 126°c.

Utbyte: 4,67 g (82,4% av det teoretiska).

Exemgel 5 3,3-dimetyl-5-[4-(4-cyklohexylfenyl-sulfonyl)-butoxi]- indolinon-2 0,439 g (0,00l mol) 3,3-dimetyl-5-[4-(4-cyklohexylfenyl- sulfinyl)-butoxilfíndolinon-2 löstes i 5 ml myrsyra och för- sattes med 0,086 ml (2,5 x 0,001 mol) väteperoxid (397,4 mg/ml). Efter 2,5 timmar upptog man ättiksyraetylestern, neutraliserade med 20%-ig sodalösning och torkade etylacetat- fasen över magnesiumsulfat. Avdunstningsâterstoden omkristalli- serades ur cyklohexan under tillsats av en liten mängd ättik- syraetylester. smä1tpunkt= 153 - 1ss°c. . ,§ Utbyte: 0,419 g (92% av det teoretiska). gxemgel 6 3,3-dimetyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-amino-fenylmerkapto)-butoxi]- indolinon-2 Å' Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4-klor- butoxi)-indolinon-2 och 4-amino-3,5-dibrom-tiofenol. smä1tpunkt= 143,5 - 14s,s°c.

Utbyte: 66% av det teoretiska. Éxemgel 7 3,3-dimetyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-amino-fenyl-sulfinyl)-butoxi]- indolinon-2 ' Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(3,5- dibrom-4-aminofenyl-merkapto)-butoxi]-indolinon~2 och väte- 452 156 peroxid. smä1tpunkt= 118,5 - 119,5°c.

Smältpunkt: 64,9% av det teoretiska.

Ešemgel 8 3,3-dimetyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-amino-fenylsulfonyl)-butoxi]~ indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-[4~(3,5- dibrom-4-amino-fenylmerkapto)-butoxi]findolinon-2 och väte- peroxid. smä1tpunkt= les - 191°c.

Utbyte: 68,2% av det teoretiska. Égemgel 9 3,3-dimetyl-5-[4-(3-metyl-4-brom-fenylmerkapto)-butoxi]f ää indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5~(4-klor- butoxi)-indolinon~2 och 3-metyl-4-brom-tiofenol. smä1tpunkt= 122 - 1z4°c.

Utbyte: 82% av det teoretiska. §§emEel 10 3,3-dímetyl-5-[4-(3-metyl-4-brom-fenylsulfinyl)-butoxi]f indolinon~2 ' ' ' " "' Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5F[4-(3- metyl-4-brom-fenylmerkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väte- peroxid. smä1tpunkt= 121 - 123°c.

Utbyte: 64% av det teoretiska. 452wl56 Zl Éxemgel ll 3,3-dimetyl-5-[4-(3-metyl-4-brom-fenylsulfonyl)-butoxi]- indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(3- metyl-4-brom-fenylsulfinyl)-butoxi]-indolinon-2 och väte- peroxid. smä1tpunkt= 142 - 144°c.

Utbyte: 78% av det teoretiska.

Exemgel lg 3,3-dimetyl-5-[4-(2'-fluor-4-bifenylyl-merkapto)-butoxi]- indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4-klor- butoxi)-indolinon-2 och 2'-fluor-4-bifenylylmerkaptan. Hm smä1tpunkt= 112 - 113°c. LW Utbyte: 50,3% av det teoretiska. §§emEel 13 3,3-dimetyl-5-[4-(2'-fluor-4-bifenylyl-sulfinyl)-butoxi]f indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimety1-5-[4-(2'- fluor-4-bifenylyl-merkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väte- peroxid. smä1tpunkt= 143 - 14s°c.

Utbyte: 85% av det teoretiska. « un. 452 156 I 22 Eëemgel 14 3,3-dimetyl-5-[4-(2'-fluor-4-bifenylyl-sulfonyl)-butoxi]- indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(2'- fluor-4-bifenylyl-merkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteper- oxid. smä1tpunkt= 163 - 1s4°c.

Utbyte: 77% av det teoretiska.

Exemgel 15 3,3-dimetyl-5-[4f(4-tert.butyl-fenylmerkapto)-butoxi]- indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4-klor- butoxí)-indolinon-2 och 4-tert.-butyltiofenol. ~ smä1tpunkt= 115 - 11s°c.

Utbyte: 86% av det teoretiska. §§emEel 16 3,3-dimetyl-5-[4-(4-tert.butyl-fenyl-sulfinyl)~butoxi]1 indolinon-2 * ' * ' Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(4- tert.butyl-fenyl-merkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteper- oxid. smä1tpunkt= 156 - 15s°c.

Utbyte: 87% av det teoretiska. gxemgel 17 3,3-dimetyl-5-[4-(4-tert.butyl-fenylsulfonyl)-butoxile indolinon-2 * " ' "' 452 156 ¿ 23 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(4- tert.butyl-fenylmerkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteper- oxid.

Smältpunkt: 189 - l9lOC.

Utbyte: 77% av det teoretiska.

Exemgel 18 3,3-dimetyl-5-[4-(3,4-dimetoxi-fenylmerkapto)-butoxi]- indolinon-2 ' Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4-klor- butoxi)-indolinon-2 och 3,4-dimetoxi-tiofenol. smä1tpunkt= 102 - 1os°c.

Utbyte: 70% av det teoretiska. gëgmgel 19 3,3-dimetyl-5-[4-(3,4-dimetoxi~fenylsulfinyl)~butoxi]- indolinon-2 " Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(3,4- dimetoxi-fenylmerkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid.

Smältpunkt: 146 - 14800. d Utbyte: 85% av det teoretiska.

Exemgel 20 3,3-dimetyl-5-[4-(3,4-dimetoxi-fenylsulfonyl)~butoxi]f indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5*[4-(3,4- dimetoxi-fenylsulfinyl)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= 155 - 1se°c.

Utbyte: 81% av det teoretiska. 452 156 24 Exemgel 21 3,3-dimetyl-5-[4-(6,7-dimetoxi-naftyl-(2)-merkapto)-butoxi]- indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4-klor- butoxi)-indolinon-2 och 6,7-dimetoxi-tionaftol-(2). smä1tpunkt= 167 - 1s9°c.

Utbyte: 74% av det teoretiska.

Exemgel 22 3,3-dimetyl-5-[4-(6,7-dimetoxi-naftyl-(2)-sulfinyl)- butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5>[4-(6,7- dimetoxi-naftyl-(2)-merkapto)-butoxi]~indolinon-2 och väte- peroxid. smä1tpunkt= 181 - 1s2°c.

Utbyte: 84% av det teoretiska.

“Wi Exemgel 23 3,3-dimetyl~5-[4-(6,7-dimetoxi-naftyl-(2)-sulfonyl)- butoxi]-indolinon-2 o ' o '" Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(6,7- dimetoxi-naftyl-(2)-sulfinyl)-butoxi]findolinon-2 och väte- peroxid.

Smältpunkt: 203 - 205°C.

Utbyte: 68% av det teoretiska.

Exemgel 24 3,3-dimetyl-5-[4-(4-acetamino-fenylmerkapto)-butoxi]f indolinon-2 ' ' 452 156 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4-klor- butoxi)-indolinon-2 och 4-acetaminotiofenol. smä1tpunkt= 166 - 1e9°.

Utbyte: 74% av det teoretiska. gxempel 25 3,3-dimetyl-5-[4-(4-acetamino-fenylsulfinyl)-butoxí]f indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(4- acetamino-fenylmerkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid, Hartsartad färglös substans. För rening kromatograferades denna med en blandning av ättiksyraetylester/metylenklorid/ etanol (4,5:4,5:l) över en kiselgelkolonn.

Rf-värde: 0,2. (kiselgelplatta med lysämne, lösningsmedel: ättiksyraetylester/metylenklorid/etanol = 4,5 : 4,5 : l).

Utbyte: 76% av det teoretiska. §§sm2el_2š 3,3-dimetyl-5-[4-(4-acetamino-fenylsulfonyl)-butoxi]f indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(4- acetamino~fenylmerkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= 183 - 1s4°c.

Utbyte: 84% av det teoretiska.

Exempel 27 3,3-dimetyl-5-[4-(2-pyridylmerkapto)-butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4~klor- butoxi)-indolinon-2 och 2-pyridylmerkaptan. smä1tpunkt= 101 - 1o3°c.

Utbyte: 82% av det teoretiska. .\._.,., 452 156 26 Exemgel 28 3,3-dimetyl-5-[4-(2-pyridylsulfinyl)-butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(2- pyridylmerkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. Den råa reaktionsprodukten, ett orangefärgat harts kromatografera- des på en kiselgelkolonn med en blandning av ättiksyraetyl~ ester/metylenklorid (lzl). smä1tpunkt= 137 - 13s°c.

Utbyte: 80% av det teoretiska.

Exemgel 29 3,3-dimetyl-5-[4-(2~pyridylsulfonyl)-butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(2- pyridylsylfinyl)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. am smä1tpunkt= 89 - 9o°c.

Utbyte: 78% av det teoretiska.

Exemgel 30 3,3-dimetyl-5-[4-(2-kinolylmerkapto)-butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4~kl0r- butoxi)-indolinon-2 och 2-merkaptokinolin. smä1tpunkt= 129 - 13o°c.

Utbyte: 65% av det teoretiska. Éšgmgel 31 3,3-dimetyl-5F[4-(3,5-diklor-4-hydroxi-fenylmerkaptø)- butoxi}-indolinon-2' "' ^' " * * ' ' Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4-klor- butoxi)-indolinon-2 och 3,5-diklor-4-hydroxi-tiofenol. 452 156 27 Smältpunkt: 170 - l7l°C.

Utbyte: 55% av det teoretiska.

Exempel 32 3,3-dimetyl-5-[4-(2-kinolylsulfonyl)-butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(2- kinolylmerkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid vid en reaktionstid av 24 timmar. Den hartsartade râprodukten kroma- tograferades på en kiselgelkolonn med âttiksyraetylester/ metylenklorid (l:1).

Smältpunkt: 164 - l65OC (ur ättiksyraetylester).

Utbyte: 67% av det teoretiska. §xempel 33 3,3-dimetyl-5-[4-(4-metoxi-fenylmerkapto)-butoxi]- indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5~(4-klor- butoxi)-indolinon-2 och 4-metoxitiofenol. smä1tpunxt= 122 - 1z3°c.

Utbyte: 88% av det teoretiska. gxempel 34 3,3-dimetyl-5-[4-(4-metoxi-fenylsulfinyl)-butoxi]- indolinon-2 * * Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(4- metoxi-fenylmerkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= 91 - 92°c.

Utbyte: 82% av det teoretiska. 452 156 I ' “r-mz 28 Exemgel 35 3,3-dimetyl-5-[4-(4-metoxi-fenylsulfonyl)-butoxi]-indolinon42 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(4- metoxifenyl-merkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= 149 - 15o°c.

Utbyte: 96% av det teoretiska.

Exemgel 36 3,3-dimetyl-5-[4-(6-metoxi-naftyl-(2)-merkapto)-butoxi]- indolinon~2 * Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4-klor- butoxi)-indolinon-2 och 6-metoxi-tionaftol-(2). smä1tpunkt= 157 - 1ss°c.

Utbyte: 75% av det teoretiska. w Exemgel 37 3,3-dimetyl-5~[4-(6-metoxi-naftyl-(2)-sulfinyl)-butoxi]f indolinon-2 o ' ” ' *" Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[4~(6- metoxi-naftyl-(2)-merkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteper- oxid. ' smä1tpunkt= 201 - 2o2°c.

Utbyte: 93% av det teoretiska- §xemEel 38 3,3-dimetyl-5-[4-(6-metoxi-naftyl-(2)-sulfonyl)-butoxi]f indolinon-2' " ' " ' *' d "' ' ' Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(6- metoxi-naftyl-(2)-merkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väte- 452 156 ""* Y “Miwwdlz 29 peroxid. smä1cpunkt= 169 - 17o°c.

Utbyte: 90% av det teoretiska. gxempel 39 ~ 3,3-dimetyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxi-fenylmerkapto)- butoxi]-indolinon-2 ' " Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-S-(4-klor- butoxi)-indolinon-2 och 3,5-di-tert.butyl~4-hydroxi-tiofenol. smä1cpunkt= 144 - 14e°c.

Utbyte: 83% av det teoretiska. Éxempel 40 3,3-dimetyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxi-fenyl- sulfinyl)-butoxi]-indolinon-2 " Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(3,5- di-tert.butyl-4-hydroxi-fenylmerkapto)~butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= 118 - 12o°c.

Utbyte: 87% av det teoretiska. Éxempel 41 3,3-dimetyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxi-fenylsylfonyl)~ butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(3,5- di-tert.butyl-4-hydroxi-fenylmerkapto)-butoxilfindolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= av - a9°c.

Utbyte: 93% av det teoretiska. 452 156 """' "PT flflßfil, Exemgel 42 3,3-dimetyl-5-[4-(naftyl-(2)-merkapto)-butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4-klor- butoxi)-indolinon-2 och 2-naftylmerkaptan. smä1tpunkt= 116 - 117°c.

Utbyte: 97% av det teoretiska.

Exemgel 43 3,3-dimetyl-5-[4-(naftyl-(2)-sulfinyl)-butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[4- (naftyl-(2)-merkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid.

Smältpunktz lll - 11300.

Utbyte: 72% av det teoretiska. a.

Exemgel 44 3,3-dimetyl~5-[4-(naftyl-(2)-sulfonyl)-butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-[4- (naftyl-(2)-sulfinyl)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= 126 - 127°c.

Utbyte: 86% av det teoretiska. Éxemgel 45 3,3-dimetyl-5-[4-(4-klorfenylmerkapto)~butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4-klor- butoxi)-indolinon-2 och 4-klor-tiofenol. smä1tpunkt= 124 - 12s°c.

Utbyte: 69% av det teoretiska. 452 156 31 gxempel 46 3,3-dimetyl-5-[4-(4-klorfenylsulfïhyl)-butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(4- klorfenylmerkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid.

Smältpunkt: 128 - l30°C.

Utbyte: 91% av det teoretiska. åggmpel 47 3,3-dimetyl-5-[4-(4-klorfenylsulfonyl)-butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5~[4-(4- klorfenylsulfinyl)-butoxi]~indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= 128 - 129°c.

Utbyte: 88% av det teoretiska. åxå Exempel 48 3,3-dimetyl-5-[4-(4-bromfenylmerkapto)-butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4-klor- butoxi)-indolinon-2 och 4-brom-tiofenol. smä1tpunkt= 125 - 127°c.

Utbyte: 67% av det teoretiska. ëëempel 49 3,3-dimetyl-5-[4-(4-bromfenylsulfinyl)-butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(4- bromfenyl-merkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= 144 - 146°c.

Utbyte: 89% av det teoretiska. 452 156 32 Exempel 50 3,3-dimetyl-5-[4-(4-bromfenylsulfonyl)-butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(4- bromíenyl-merkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= 148 - 149°c.

Utbyte: 79% av det teoretiska.

Exempel Sl 3,3-dimetyl-5-[4-(4-fluorfenylmerkapto)~butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5~(4-klor- butoxi)-indolinon-2 och 4-fluor-tiofenol. smä1tpunkt= 127 - 1z9°c.

Utbyte: 81% av det teoretiska.

Eæmæljå 3,3-dimetyl-5-[4-(4-fluorfenylsulfinyl)-butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(4- fluorfenyl-merkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= 79 - s1°c.

Utbyte: 91% av det teoretiska.

Exempel ââ 3,3-dimetyl-5-[4-(4-fluorfenylsulfonyl)sbutoxíl-ïndolinon-2 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-54[4-(4- fluorfenyl-merkapto)-butoxi]:indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= 124 - 12s°c.

Utbyte: 81% av det teoretiska. 452 156 33 §xemEel 54 3,3-dimetyl-5-[4-(2,5-diklorfenylmerkapto)-butoxi]- indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4-klor- butoxi)-indolinon-2 och 2,5-diklor-tiofenol. smä1tpunkt= 67 - 69°c.

Utbyte: 57% av det teoretiska.

Exemgel 55 3,3~dimetyl-5~[4-(2,5-díklorfenylsylfinyl)-butoxi]f indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(2,5- diklor-fenylmerkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= 77 - 79°c.

Utbyte: 88% av det teoretiska.

Exemgel 56 3,3-dimetyl-5-[4-(2,5-diklorfenylsulfonyl)-butoxi]- indolinon-2 * " " Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(2,5- diklor-fenylsulfinyl)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkc= 122 - 123°c.

Utbyte: 81% av det teoretiska. gxemgel 52 3,3-dimetyl-5-[4-(4-metylfenylmerkagto)-butoxí]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4-klor- butoxi)-indolinon-2 och 4-metyltiofenol. smä1tpunkt= 125 - 127°c. 31:31 452 156 34 Utbyte: 74% av det teoretiska.

Exemgel 5§ 3,3-dimetyl-5-[4-(4-metylfenylsulfinyl)-butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(4- metylfenylmerkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= 125 - 126°c.

Utbyte: 78% av det teoretiska.

Exemgel 59 3,3-dimetyl-5-[4-(4-metylfenylsulfonyl)-butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(4- metylfenylmerkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= 141 - 142°c.

Utbyte: 74% av det teoretiska.

Exemgel 60 3,3-dimetyl-5-[5-(4-cyklohexylmerkapto)-pentoxi]~ indolinon-2 ' ' >>" ' Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(5- brompentoxi)-indolinon-2 (smältpunkt: 80,5 - 85,OOC) och 4- cyklohexyltiofenol. smä1tpunkt= 90 - 9z°c.

Utbyte: 94% av det teoretiska. 4525156 Exemgel 61 3,3-dimetyl-5-[5-(4-cyklohexylfenylsulfinyl)-pentoxi]- indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[5-(4- cyklohexy1-fenylmerkapto)-pentoxi]-indolinon-2 Och väteper- oxid. smä1tpunkt= 131 - 133°c.

Utbyte: 95% av det teoretiska. gšgmgel 62 3,3-dimetyl-5-[3-(4-cyklohexylfenylmerkapto)-propoxi}v índolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(3-klor- propoxi)-indolinon-2 (smältpunkt: 68 - 7OOC) och 4-cyklo- hexyltiofenol. smä1tpunkt= 90 - 91°c.

Utbyte: 56% av det teoretiska. gxemgel 63 3,3-dimetyl-5-[3-(4-cyklohexylfenylsulfinyl)-propoxi]- indolinon-2 ' ' ' Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[3-(4- cyklohexy1-fenylmerkapto)-propoxi]-indolinon-2 och väteper- oxid. Färglöst harts.

Rf-värde: 0,25 (kiselgellysämnesplattor; lösningsmedel:ety1- acetat/metylenklorid = 1:1).

Utbyte: 81% av det teoretiska. 452 156 36 Éxemgel 64 3,3-dimetyl-5-[5-(3,4-diklorfenylmerkapto)-pentoxi]- indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(5- brompentoxi)-indolinon-2 (smältpunkt: 80,5 - 85,0°C) och 3,4~diklortiofenol.

Smältpunkt: 85 - 88OC.

Utbyte: 87% av det teoretiska. gxemgel 65 3,3-dimetyl-5-[5-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-pentoxi]- indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[5-(3,4- diklor-fenylmerkapto)-pentoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. wi smä1tpunkt= 125 - 1z7°c. ' Utbyte: 64% av det teoretiska. ëxemgel 66 3,3-dimetyl-5-[3-(3,4-diklorfenylmerkapto)-propoxi]- indolinon-2 * ' * ' ' ' ' " Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(3- klorpropoxi)-indolinon-2 (smältpunkt: 68 - 7OOC) och 3,4- diklortiofenol. smä1tpunkt= ao - 91°c.

Utbyte: 56% av det teoretiska. 452 H56 37 gxemgel ev 3,3-dimetyl-5-[3-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-propoxi]- indolinon-2 * Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[3-(3,4- diklor-fenyl-merkapto)-propoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= 131 - 133°c.

Utbyte: 95% av det teoretiska.

Exemgel 68 3,3-dimetyl-5-[2-(3,4-diklorfenylmerkapto)-etoxi]- indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(2-klor- etoxi)-indolinon-2 (smältpunkt: 151 - l52°C) och 3,4-diklor- tiofenol. “* smä1tpunkt= 140 - 141°c.

Utbyte: 98% av det teoretiska. åšgmgel 69 3,3-dimetyl-5-[2-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-etoxi]- indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[2-(3,4- diklor-fenylmerkapto)-etoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= iso - 1s1°c.

Utbyte: 80% av det teoretiska. 452 156 38 Exemgel 70 3,3-dimetyl-5-[2-(4-cyklohexylfenylmerkapto)-etoxilf indolinon-2 ' Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(2- kloretoxi)-indolinon-2 (smältpunkt: 151 - l52°C) och 4- cyklohexyltiofenol. smä1tpunkt= 123 - 12s°c.

Utbyte: 96% av det teoretiska. ëxemgel li 3,3-dimetyl-5-[2-(4-cyklohexylfenylsulfinyl)-etoxi]f indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5~[2-(4- cyklohexyl-fenylmerkapto)-etoxi]~indolinon-2 och väteper- oxid. smä1tpunkt= 141 - 143°c.

Utbyte: 69% av det teoretiska. Éëgmgel 72 3,3-dimetyl-5-[4-(2,4,6-trimetylfenyl-merkapto)-bntoxi]f indolinon-2 ' ' "d Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4-klor- butoxi)-indolinon-2 och 2,4,6-trimetyltiofenol. smä1tpunkt= 113 - 114°c.

Utbyte: 68% av det teoretiska. 452 156 39 Exemgel 73 3,3-dimetyl-5-[4-(2,4,6-trimetylfenyl~sulfinyl)-butoxi]~ indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[4- (2,4,6-trimetylfenyl-merkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väte- peroxid. smä1tpunkt= 96 - 97°c.

Utbyte: 95% av det teoretiska. §§emEel lå 3,3-dimetyl-5-[4-(2,4,6-trimetylfenyl-sulfonyl)-butoxi]- indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-[4- (2,4,6-trimetylfenyl-merkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väte- percxid. smä1tpunkt= ao - 82°c.

Utbyte: 83% av det teoretiska.

Exemgel lå 3,3-dimetyl-5-[4-(2-metoxifenyl-merkapto)-butoxi-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-S-(4- klorbutoxi)-indolinon-2 och 2-metoxitiofenol. smä1tpunkt= 98 - 1oo°c.

Utbyte: 94% av det teoretiska.

Exemgel 76 3,3-dimetyl-5-[4-(2-metoxifenyl-sulfinyl)-butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(2- metoxifenyl~merkapto)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid. 452 156 40 smä1tpunkt= 1o9 - 11o°c.

Utbyte: 84% av det teoretiska. Éšemgel 77 3,3-dimetyl-5-[4-(2-metoxífenyl-sulfonyl)-butoxi-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-[4-(2- metoxifenyl-sulfinyl)-butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid.

Hartsliknande substans.

Rf-värde: 0,4 (kiselgellysämnesplattor; lösningsmedel: etylenklorid/etanol = 9:1).

Utbyte: 79% av det teoretiska.

Exemgel 78 3,3-dimetyl-5-[4-(2-metyl-4~tert.butylfenyl-merkapto)- butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4-klor- butoxi)-indolinon-2 och 2-metyl-4-tert.butyl-tiofenol. smä1tpunkt= 99 - 1o1°c. ^ Utbyte: 71% av det teoretiska. Éågmgel 79 3,3-dimetyl-5-[4-(2-metyl-4-tert.butylfenyl-sulfinyl)- butoxi]-indolinon-2 '"" "' '” "" ' "" ' Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5>[4-(2- metyl-4-tert.butylfeny1-merkapto%butoxi]-indolinon-2 och väteperoxid.

Smältpunkt: 90 - 93OC.

Utbyte: 91% av det teoretiska. 452 156 41 '“' "" 'ritat-namn gxempel 80 3,3-dimetyl~5-[4-(2,3,4,5,6-pentametylfeny1-merkapto)- butoxi]-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 3 ur 3,3-dimetyl-5-(4~klor- butoxi)-indolinon~2 och pentametyltiofenol. smä1tpunkt= 137 - 14o°c.

Utbyte: 98% av det teoretiska. gxemgel 81 3,3-dimetyl-5F[4-(2,3,4,5,6-pentametylfenyl-sulfinyl)- butoxi]-indolinon-2 ' 'd ' ' ' " ' ' d " Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-[4- (2,3,4,5,6-pentametylfenyl-merkapto)-butoxi]~indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunkt= 173 - 17s°c.

Utbyte: 52% av det teoretiska. ÅK gšemgel 82 3,3-dimetyl-5-(4-bensylmerkapto-butoxi)-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-(4- klorbutoxi)-indolinon-2 och bensylmerkaptan. smältpunkt; 7o - 71°c.

Utbyte: 89% av det teoretiska. §§emEel 83 3,3-dimetyl-5-(4-bensylsulfinyl)-butoxi-indolinoñ-2~ Framställdes analogt med exempel 4 ur 3,3-dimetyl-5-(4- bensylmerkapto-butoxi)-indolinon-2 och väteperoxid. smä1cpunkt= 122 - 123°c. 452 156 42 Utbyte: 32% av det teoretiska.

Exemgel 84 3,3~dimetyl-5-(4-bensylsulfonyl-butoxi)-indolinon-2 Framställdes analogt med exempel 5 ur 3,3-dimetyl-5-(4- bensylsulfínyl-butoxi)-indolinon-2 och väteperoxid. smä1tpunk:= 127 - 12s°c.

Utbyte: 80% av det teoretiska.

Exemgel I Tabletter med 100 mg 3,3-dimetyl-5-[4-(4-tert.butylfenyl- sulfinyl)-butoxi]-indolinon-2 Sammansättning: l tablett innehåller: aktiv substans lO0,0 mg mjölksocker . 80,0 mg majsstärkelse 34,0 mg polyvinylpyrrolidon 4,0 mg magnesiumstearat __2¿Q_mg 22o,o mg Framställningsförfarande: Aktiv substans, mjölksocker och stärkelse blandades och fuk- tades jämnt med en vattenlösning av polyvinylpyrrolidonen.

Efter siktning av den fuktade massan (2,0 mm maskvidd) och torkning i hylltorkskâp vid 50°C siktades blandningen på nytt (1,5 mm maskvidd) och smörjmedlet tillblandades.

Den pressfärdiga blandningen bearbetades till tabletter.

Tablettvikt: 220 mg Diameter: lO mm, biplan med två- sidig facett och ensidig delskåra. 452 156 43 Exemgel II Drageer med 50 mg 3,3-dimetyl-5-[4-(4-tert.butylfenyl- sulfinyl)-butoxi]-indolinon-2' I I ' l dragêkärna innehåller: aktiv substans 50,0 mg míölksocker 40,0 mg majsstärkelse 17,0 mg polyvinylpyrrolidon 2,0 mg magnesiumstearat __l¿Q_mg ll0,0 mg Erëmställniggi Granulatet framställdes analogt med exempel I.

Den pressfärdiga blandningen bearbetades till dragëkärnor.

Kärnvikt: ll0,mg Diameter: 8 mm, bikonvex.

Kärnan överdrogs i ett dragëringskärl efter isolering med ett polyvinylpyrrolidonskikt och en sedvanlig sockerdragê- ringssuspension till 200 mg och dragërades därefter med en ren sockersirap till 210 mg.

Exemgel III Hárdgelatinkapslar med 100 mg 3,3-dimetyl-5~[4-(4-tert.- butyl-fenylsulfinyl)-butoxi]-indolinon-2 " ' ' ' l kapsel innehåller: aktiv substans 100,0 mg torkad majsstärkelse ca. 130,0 mg pulveriserat mjölksocker ca. 87,0 mg magnesiumstearat __§¿Q_mg ca. 320,0 mg.

W 452 156 44 Framställningz Den aktiva substansen blandades med hjälpsubstansen, siktades genom en sikt med 0,75 mm maskvidd och blandades homogent i ett lämpligt kärl.

Slutblandningen fylldes i hârdgelatinkapslar av storlek l.

Kapselfyllning: ca. 320 mg Kapselhölje: härdgelatifikapsel storlek l.

Exemgel IV Suppositoria med 150 mg 3,3-dimetyl-5-[4-(4-tert.butyl- fenylsulfinyl)-butoxi]-indolinon-Z ' " l suppositoria innehåller: aktiv substans 150,0 mg polyetylenglykol 1500 550,0 mg polyetylenglykol 6000 460,0 mg polyoxíetylensorbitanmonostearat *;_§§Q,0 mg 2 ooo,o mg Ešamställningz Efter smältning av suppositoriemassan fördelades den aktiva substansen homogent däri och smältan hälldes i för-kylda formar. 452 156 45 gšemgel V Suspension med 50 mg 3,3-dimetyl-5-[4-(4-tert.butyl- fenylsulfinyl)-butoxi]-índolinon>2 100 ml suspension innehåller: aktiv substans 1,0 g karboximetylcellulosa-Na-salt 0,1 g p-hydroxibensoesyrametylester 0,05 g p-hydroxibensoesyrapropylester 0,01 g råsocker 10,0 g glycerin 5,0 g sorbitollösning 70%-ig 20,0 g arom 0,3 g destillerat vatten ad 100 ml Destillerat vatten upphettades till 70OC. Häri upplöstes under omröring p-hydroxibensoesyrametylester och -propy1- ester samt glycerin och karboximetylcellulosa-natriumsalt.

Man kylâe till rumstemperatur och tillsatte den aktiva sub- stansen under omröring och dispergerade homogent. Efter till- sats och lösning av sockret, sorbitollösningen och aromämnena avluftades suspensionen under omröring. ml suspension innehåller 50 mg aktiv substans. ... --.__ ....-.~_.-..,,, fi,,,. "Inn

Claims (10)

452 156 416 '"""" PATENTKRAV ' ' l. Nya indolinoner med den allmänna formeln a; ca _ 5 o - (ca2)n - sol - a (I) vari - R betecknar en eventuellt med alkylgrupper med l - 5 kol- atomer, hydroxígrupper, alkoxigrupper med l - 3 kolatomer eller halogenatomer mono- eller disubstituerad arylgrupp med 6 eller lD kolatomer, varvid substituenterna kan vara lika eller olika och samtidigt kan ovannämnda fenylkärnor ytter- ligare vara substituerade med en aminogrupp, en hydroxigrupp eller en alkanoylaminogrupp med totalt l - 3 kolatomer, en med 3 eller 4 alkylgrupper med vardera 1 - 5 kolatomer substituerad arylgrupp med 6 eller l0 kolatomer, en med en fenyl-, halogenfenyl- eller cykloalkylgrupp med 5 - 7 kol- atomer substituerad fenylgrupp, en bensyl-, pentametylfenyl- pyridyl- eller kinolylgrupp, m betecknar talen 0, l eller 2, och n betecknar talen 2, 3, 4, 5 eller 6.

1. 7.

2. Nya indolinoner med den allmänna formeln I enligt patent- kravet l, vari R betecknar en fenylgrupp, som kan vara substituerad med en hydroxi-, amino-, acetylamino-, cyklohexyl-, fenyl- eller fluorfenylgrupp, en med halogenatomer, metoxigrupper eller alkylgrupper med l - 4 kolatomer mono- eller disubstituerad fenylgrupp, varvid substituenterna i fenylkärnan kan vara lika, eller olika, en med 3, 4 eller 5 metylgrupper substituerad ' r “frun 452 156 41- fenylgrupp, en med två halogenatomer eller med två alkyl- grupper med l till 4 kolatomer substituerad aminofenyl- eller hydroxifenylgrupp, en eventuellt med en eller två metoxi- grupper substituerad naftylgrupp, en bensyl~, pyridyl- eller kinolylgrupp m betecknar talen 0, l eller 2, och n betecknar talen 2, 3, 4 eller 5.

3. Nya indolinoner med den allmänna formeln CH CH 0 _ (cH2)n _ som _ R .(Ia) enligt patentkraven l och 2, vari R, m och n har den i patentkravet 2 angivna betydelsen. 4. Nya indolinoner med den allmänna formeln Ia enligt patentkravet 3, vari R betecknar en fenyl-, 4-klorfenyl- 4-tert.butylfenyl-,

4. -metoxifenyl-, 4-(2'-fluorfenyl)-fenyl-, 4-cyklohexylfenyl-, 3,4-diklorfenyl-, 3,4-dimetoxifenyl-, 3,

5. -dibrom-4-amino- fenyl-, 3,5-diklor-4-hydroxi-fenyl-, 3,5-di-tert.butyl-4- hydroxifenyl-, naftyl-(2)- eller 6,7-dimetoxi-naftyl-(2)- 9fUPPf m betecknar talen 0, l eller 2, och n betecknar talet 4. 5. 3,3-Dimetyl-5-I4-(2'-fluor-4-bifenylylsulfinyl)-butoxiI- indolinon-2 enligt patentkraven l till 4.

6. 3,3-Dimetyl-S-I4-(4-amino-3,5-dibrom-fenylsulfinyl)- butoxil-indolinon-2 enligt patentkraven l till 4. 452 156 aa

7. 3,3-Dimetyl-5-|4-(4-tert.butylfenylsulfinyl)-butoxi|- indolinon-2 enligt patentkraven l till 4.

8. Läkemedel mot tromboemboliska sjukdomar, arterioskleros och för metastasprofylax på icke-kemisk väg, innehållande en förening enligt patentkraven 1 till 7 förutom en eller flera inerta bärarsubstanser eller utspädningsmedel.

9. Indolinoner enligt något av patentkraven l till 7 till användning för bekämpning av tromboemboliska sjukdomar, arterioskleros och för metastasprofylax på icke-kemisk väg.

l0. Förfarande för framställning av nya indolinoner med den allmänna formeln ' i C113 o - (CHZ)n - som - a (I) vari R betecknar en eventuellt med alkylgrupper med 1 - 5 kol- atomer, hydroxigrupper, alkoxigrupper med l - 3 kolatomer eller halogenatomer mono- eller disubstituerad arylgrupp med 6 eller l0 kolatomer, varvid substituenterna kan vara lika eller olika och samtidigt kan ovannämnda fenylkärnor ytter- ligare vara substituerade med en aminogrupp, en hydroxigrupp eller en alkanoylaminogrupp med totalt 1 - 3 kolatomer, en med 3 eller 4 alkylgrupper med vardera l - 5 kolatomer substituerad arylgrupp med 6 eller 10 kolatomer, en med en fenyl-, halogenfenyl- eller cykloalkylgrupp med 5 - 7 kol- atomer substituerad fenylgrupp, en bensyl-, pentametylfenyl-, pyridyl- eller kinolylgrupp, m betecknar talen 0, l eller 2, och n betecknar talen 2, 3, 4, 5 eller 6, k ä n n e t e c k n a t "Fïrt .f 452 156 4% därav, att * a) en hydroxiförening med den allmänna formeln (II) eller deras salter med oorganiska eller tertiära organiska baser omsättes med en förening med den allmänna formeln z- (CHZ) n-som-R (III) vari R, m och n har ovan angiven betydelse och Z betecknar en nukleofil utbytbar grupp såsom en halogenatom eller en sulfonsyraesterrest, eller N* b) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari m betecknar talet l eller 2, oxideras en förening med den allmänna formeln CH 5 C213 O - (CH2)n - S01 - R (IV) 0 N 1 H vari R och n har ovan angiven betydelse och l betecknar talen O eller l, eller c) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari m betecknar talen O eller 2, omsättes en förening med den allmänna formeln 452 156 50 CH 5 CH . 3 o-(cu) -x / _ 211 (V) o." I H vari n har ovan angiven betydelse och X betecknar en nukleofil utbytbar grupp, med en förening med den allmänna formeln Y - R (VI) vari R har ovan angiven betydelse och Y betecknar en MeS02-grupp, varvid Me betecknar en alkali- eller alkalisk jordarts/2-metallatom, eller en merkaptogrupp.