NO167207B - Fremgangsmaate til fremstilling av insulinderivat-krystallsuspensjoner. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av insulinderivat-krystallsuspensjoner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167207B NO167207B NO843048A NO843048A NO167207B NO 167207 B NO167207 B NO 167207B NO 843048 A NO843048 A NO 843048A NO 843048 A NO843048 A NO 843048A NO 167207 B NO167207 B NO 167207B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- insulin
- isoelectric point
- crystallization
- derivatives
- formula
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 18
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 24
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 23
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 23
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 claims description 22
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 10
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 claims description 3
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims description 3
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 claims description 3
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 abstract 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 abstract 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 2
- 125000004185 ester group Chemical class 0.000 abstract 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 108010066381 preproinsulin Proteins 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFAABHKZLQFLSG-YFKPBYRVSA-N 2-[(4s)-4-amino-5-hydroxypentyl]guanidine Chemical compound OC[C@@H](N)CCCN=C(N)N UFAABHKZLQFLSG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- -1 aromatic hydroxy compound Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028250 desoctapeptide- insulin Proteins 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000005246 galvanizing Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 108010073106 thimet oligopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
- C07K14/622—Insulins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
Krystallisering av insulin såvel med hensyn til de struk-turanalytiske arbeider (Adams et al., Nature 224. 491 (1969), The Peking Insulin Structure Research Group, Sc. Sinica XVII, 152-118 (1974) som også med hensyn på farmasøytiske anvendel-ser (Schlichtkrull, Insulin-Kristalle (1961), er et intenst bearbeidet område. For terapeutisk anvendelse av insulin som forsinkelsesform står i forgrunnen en mest mulig definert krystallstørrelse som vanligvis ikke bør overskride ca. 30 pm slik at overflaten på direkte og reproduserbar måte er sammenhengende med insulinets absoluttmengde. Med slike såkalte monodispersive suspensjoner kan man forvente en definert gjenoppløsningskinetikk.
Eksempler på teraputlsk anvendte insulinkrystallsuspensjoner med slike egenskaper er suspensjoner av ca. 25 pm store romboedriske sink-insulinkrystaller, som i nærvær av 0.8 til 2.5# sink (referert til insulinmassen) er stabile ved nøytral pH verdi og viser en forsinket virkning samt isofan-insulin-protamin-krystaller som finner anvendelse i form av ca. 10 pm lange og ca. 1 pm tykke småstaver i forsinkningspreparater.
Dessuten er det kjent noen ytterligere krystallmodifikasjoner av insulin som hittil bare var av interesse for røntgenstruk-turanalyse. Således ble det under sure pH-betingelser dannet sinkfrie ortorombiske og monokllne krystaller (Einstein, Low, Acta Cryst. 15, 32-34 (1962). Ved det lsoelektrlske punkt ble det likeledes i fravær av sink dannet mindre rombododeka-eder, som er å tilordne den kubiske romgruppe (Schlichtkrull, Insulin-Kristalle (1961)). Endelig ble det likeledes av Schlichtkrull dessuten omtalt en monoklln krystallform av insulin som ble dannet over det lsoelektrlske punkt i nærvær av sink og i nærvær av fenol eller fenolderivater. Disse krystaller vokser i løpet av noen dager betraktelig i størrelse (inntil 3 mm) og har skarpe kanter. På en interessant måte ble disse krystaller bare funnet på glassflater, ikke på oppløsningens frie overflate (Schlichtkrull, Insulin-Kristalle, side 57-60, (1961)).
En sammenligning til insulin eller proinsulins forskjellige krystalliseringsforhold finner man ved insulinderivater som i deres nettoladnlng minst har en postlv ladning mer, således at deres lsoelektrlske punkt er forskjøvet til høyere pH-verdi. Dertil hører spesielt slike derivater som ved B-kjedens C-terminus har en ekstra gruppe av base-karakter, for eksempel de som bekjent 1 pankreasekstrakter 1 mindre mengder funnede proinsulin-avbygningsprodukter Insulin-Arg<B31->0H og Insulin-ArgB31-ArgB32-0H. Andre derivater med tilsvarende egenskaper er tilgjengelig semisyntetisk. Slike insulinderivater, fremgangsmåter til deres fremstilling og midler inneholdende disse samt deres anvendelse er gjenstand for de tyske patentsøknader P 33 26 672.4 og P 33 26 473.2.
De har eksempelvis andre basiske aminosyrer eller basiske aminosyrederivater (f. eks. D-aminosyrer, ornitin, hydrok-sylysin, argininol) istedenfor eller i tillegg til arginin eller en ester- eller amidgrupperlng med enkle alkoholer eller aminer ved C-terminusen. Derved kan alkoholen eller amidet medbringe en ekstra positiv ladning som for eksempel i insulin-(B30)-cholinester.
Det ble nå overraskende funnet at disse derivater lar seg krystallisere i nærheten av deres lsoelektrlske punkt fra et vandig medium 1 nærvær av en aromatisk hydroksyforblndelse 1 form av meget jevntformede prismer av ca. 10 pm størrelse.
Oppfinnelsen vedrører følgelig en fremgangsmåte til fremstilling av krystallsuspensjoner av ett eller flere insullnderi-vater med formel I,
hvori
R<1> betyr H-Phe,
R<30> betyr Ala eller Thr,
R<31> betyr Arg<B31->0H, Ar<gB>31-ArgB32-0H, Arg<B>31-LysB32-0-CH3 eller cholinester,
og et isoelektrisk punkt mellom 5,8 og 8,5,.
som eventuelt i tillegg inneholder a) ett eller flere insulinderivater med formel (I) i oppløst eller amorf form, eller b) insulin eller c) proinsulin eller d) C-peptid eller
e) en kombinasjon herav, idet komponentene b) til d) respektive foreligger i oppløst, amorf og/eller krystallinsk
form, i nærvær av en fenol eller kresol eller begge, idet fremgangsmåten er kjennetegnet ved at krystall iseringen gjennomføres i et vandig medium i nærheten av det lsoelektrlske punkt til derivatet eller derivatene.
I en foretrukket utførelsesform er fremgangsmåten kjennetegnet ved at resten R<31> i formel (I) inneholder aminosyrerester, respektive rester av deres derivater utelukkende i L-f orm.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform benytter man i krystall isasJonsmediet en slnkmengde på Inntil 1$ referert til insullnmassen eller et annet hjelpemiddel med forsinkende virkning, eller en egnet mengde bufferstoff eller et vanlig isotonmlddel eller kombinasjon herav.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform utføres krystal-lisasjon ved temperaturer fra 3°C til 27<*>C, og man benytter en konsentrasjon av insulinderivåtet (I) i krystallisasjonsmediet på 0,2 -40 mg/ml.
Eksempelvis lar det; seg ved hjelp av fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen å få krystallsuspensjoner av følgende insulinderivater:
- Humaninsulin-ArgB31-0H
- Svineinsulin-ArgB31-0H
- Storfeinsulin-ArgB31-0H
- Storfeinsulin-ArgB31-ArgB32-0H
- Humaninsulin-LysB31-bH
- Humaninsulin-D-ArgB31-0H
- Humaninsulin-D-ArgB31-ArgB32-0H - Humaninsulin-ArgB31-D-ArgB32-0H - Humaninsulin-ArgB31-LysB32-0H
- Humaninsulin-(B30)-0-CH2-CH2-N(CH3)3
Insulinderivatene med formel I fremstilles, idet
a) et des-oktapeptid (B23-30)-insulin med formel II,
hvori K<*> benytter Phe eller en binding og S<*> betyr en proton-solvolytisk eller ved 3-eliminering avspaltbar aminobeskyt-
telsesgruppe som tert.-butyloksykarbonyl-(Boe), tert.-amyloksykarbonyl-(Aoc) eller metylsulfonyletyloksykarbonyl-(Msc)-resten, kondenseres med et peptid med formel III
hvori R3<0> eller R<31> har ovennevnte betydninger, S<2> betyr hydrogen, Bzl eller Bu<*> og S<3> betyr en uretanbeskyttel-sesgruppe som Boe, Moe, Fmoc eller Z, idet i restene R<30> og R<31> foreligger eventuelt tilstedeværende fri COOH-, 0H-, SH-, (i)-NH2-, guanidino og/eller imidazolgrupper, hvis nødvendig, beskyttet på i og for seg kjent måte, og deretter avspaltes eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper på i og for seg kjent måte, b) et des-B30-insulin med formel I, hvori R<1> betyr H eller H-Phe og C-terminusen R30-R3* betyr sammen OH, omsetter i nærvær av trypsin eller en trypsinlignende endopeptldase en forbindelse med formel IV hvor R<3>^ og R<3*> har de ovennevnte betydninger hvori tilstedeværende fri COOH-, OH-, SH-, a>-NH2-, guanidino- og/eller imidazol-funksjoner, hvis nødvendig, foreligger på i og for seg kjent måte beskyttet og deretter avspaltes eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper på 1 og for seg kjent måte, eller c) for fremstilling av et insulinderivat med L-konfigurerte aminosyrerester i R<3*> spaltes et proinsulin, proinsullnderi-vat, preproinsulin eller preproinsulinderivar eller et lntermedlat av disse forbindelser kjemisk og/eller en-zymatisk.
'Des-Phe<Bl->insuliner av utgangsforbindelser er eksempelvis kjent fra DE-PS 20 05 658 eller fra EP-A-46 979.
Det ved fremgangsmåtevarlant b) som utgangsforbindelse anvendte Des-B30-insuHner er eksempelvis kjent fra EP-A-46 979 eller Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 359/1978/799. Det ved variant b) anvendte utgangsmaterlale med formel IV fremstilles på i og for seg kjent måte etter metoder fra peptidkjemien. Brukbare beskyttelsesgrupper fra IV er omtalt detaljert hos M. Bodanzky et al., Peptide Synthesls, Ind. Ed. 1976, Wiley & Sons.
Ved genteknologiske metoder er i mellomtiden human- eller prlmat-proinsulin tilgjengelig som utgangsmaterlale for fremgangsmåtevariant c). Derivatene Arg(B31) og Di-Arg(B31-32) er herav tilgjengelig ved enkel fordøyning med trypsin eller trypsin-lignende enzymer. Dessuten lar det seg imidlertid også konstruere relativt enkle plasmider som ved spaltning av tilsvarende preproinsulinderivater fører til nye insulinderivater, fordi det ved steder for naturlig til B31 eller B32 befinnende argininer koder for andre nøytrale, basiske aminosyrer.
Fremstillingen av proinsulin under anvendelse av rekombina-sjon-DNA-metodologien krever dannelsen av en DNA-sekvens for aminosyresekvensen av et proinsulin, hvilket lar seg oppnå ved isolering, konstruksjon eller en kombinasjon av begge. Proinsulin-DNA anvendes da i lesefase i en egnet klonings- og ekspresjonsbærer. Bæreren tjener til transformering av en egnet mikroorganisme, og den herved dannede transformerte mikroorganisme underkastes deretter fermenteringsbetingelser som fører til dannelse av ytterligere kopier av proinsulin-genholdig vektor og til ekspresjon av proinsulin av et reninsulinderivat eller en proinsulinforløper resp. et preproinsulinderival.
Dreier det seg ved ekspresjonsproduktet om en pro-insulin-forløper, da inneholder et slik produkt vanligvis pro-insulinaminosyresekvensen som ved deres endeplasserte aminogruppe er bundet til et bruddstykke av et protein som normalt uttrykker ved gensekvensen hvor proinsulinet eller proinsulinderivåtet er anvendt. Proinsullnaminosyresekvensen er ved proteinbruddstykket bundet over et spesifikt spaltbart sted, hvor det eksempelvis dreier seg om metlonln. Det dannede proinsullnaminosyresekvens avspalter det sammensmel-tede genprodukt, eksempelvis omtalt i DE-A-32 32 036, og proinsulinet isoleres etter rensing.
Krystallisasjonsmediet ved fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen kan inneholde sink, idet sinkmengden fortrinnsvis utgjør inntil 1%, spesielt imidlertid ikke over 0,856, referert til insulin-derivat-massen. Vanligvis er det tilstrekkelig til krystall isering bare relativt små sinkmengder på maksimalt 40 jjg/100 enheter, fortrinnsvis imidlertid ikke over 30 pg/100 enheter, som blant annet allerede kan være inneholdt i tørrstoffet.
Krystallisasjonen foregår fortrinnsvis innen et pH-område på 1 pH-enhet under det lsoelektrlske punkt inntil 1 pH-enhet over dette punkt (Pjil). pH-innstillingen kan eventuelt foretas ved hjelp av en buffer (f. eks. fosfat, acetat eller citrat).
I krystallisasjonsmediet befinner det seg dessuten fenol, cresol eller et lignende aromat. Krystallisasjonstempera-turen utgjør fortrinnsvis 3 til 27°C, spesielt 10 til 20<*>C. Suspensjonen kan beveges svakt under fremgangsmåten (f. eks. omrøres i et rørekar). Konsentrasjonen av insulinderivatet med formel I utgjør før krystallisasjonen fortrinnsvis 0,2 til 40 mg/ml, spesielt 1 ti 7,5 mg/ml.
Krystallene kan eksempelvis også fås i et medium som allerede tilsvarer den ferdige lnjeksjonssuspensjon (ved rene forsink-elsespreparater). Det (sterile) medium som følgelig allerede ved siden av fenol eller lignende aromater og eventuelt sink inneholder et isotonimiddel som for eksempel NaCl, Glyserol samt et bufferstoff som for eksempel natriumfosfat.
Krystallsuspensjonen som oppnås Ifølge oppfinnelsen kan 1 tillegg inneholde a) ett eller fj.ere insulinderivater med formel I i oppløst: og/eller amorf form, b) insulin og/eller
c) proinsulin og/eller d) C-peptid i oppløst, amorf og/eller krystallinsk form. De kan da dessuten Inneholde hjelpemidler
med forsinkende virkning på insulinfrigjøringen som globln eller protaminsulfat.
Ved siden av fordelene med hensyn til krystallstørrelse og deres homogenitet betinger det relativt lave sinkinnhold som ligger under konsentrasjonen, hvor sink er å betrakte som depotbaerer, at krystallisasjonssuspensjonen ifølge oppfinnelsen er fritt blandbart med oppløst insulin. Det er således eksempelvis mulig å forene insulinoppløsninger med suspensjoner av insulinderivatkrystallene før applikasjon. Ved variasjon av mengden av de enkelte komponenter lar virknings-profilen av det således oppnådde legemiddel seg styre optimalt.
Skulle det være nødvendig med en høyere slnkkonsentrasjon til stabilitet av krystallene (om dette for eksempel er tilfelle ved sink-insulin-romber), så ville tilsatt oppløst insulin falle ut og ikke mere være virksom som hurtigvirkende komponenter.
Således har krystallsuspensjoner av de omtalte derivater på ideell måte de egenskaper som er ønskelig til behandlingen av Diabetes mellitus. Forsinkelsesprinsippet er inherent for Insulinderivatene og går tilbake på et protein-kjemisk fenomen, tungtoppløseligheten ved det lsoelektrlske punkt.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler .
Eksempel 1
Svineinsulin-ArgB31-ArgB32-0H fremstilt ved tryptisk fordøyelse av svine-proinsulin som krystallsuspensjon av ca. 10 pm store prismer med 40 I.E./ml, og deres størrelsesfor-deling.
I vann blandes:
Med fortynnet NaOH innstilles pH - 7,4 og bringes med vann til et samlet volum på 10 ml. Blandingen beveges svakt ved 18° C, og det oppstår prismeformede krystaller med skarpe kanter som har vokst meget jevnt, er ca. 10 pm store og under det polariserte lys i et meget lite vinkelområde viser ekstinksjonseffekter. Disse krystallers størrelsesfordeling ble målt i Coulter Counter. Kurven (se figuren) viser en meget homogen størrelsesfordeling; den overveiende mengde har en ekvivalentdiameter (referert i kuleformede partikler) på 5 pm - 10 pm.
Eksempel 2
Krystallisering av en blanding av 5056 humaninsulin-Arg<B31->0H, fremstilt ved tryptisk spalting av en genteknologisk utvunnet preproinsulin og 5056 humaninsulin-B30-cholinester, fremstilt ved semisyntese fra svineinsulin i en tilberedning på 40 I.E./ml og deres forsinkede virkning.
I vann blandes:
Med fortynnet NaOH innstilles pH = 7,0 og oppfylles med vann til et samlet volum på 10 ml. Blandingen beveges svakt ved værelsestemperatur idet det oppstår prismeformede krystaller på ca. 10 pm størrelse. En slik suspensjon viser på kaniner ved indusering på 4,0 I.E./kg en sterk forsinket virkning. Blodglukpseverdiene (i # av utgangsverdien) er (n - 12 dyr):
Eksempel 3
Suspensjon av krystallinsk humaninsulin-ArgB31-Lys-B32-0CH3 fremstilt ved semisyntese av svineinsulin i blanding med 5056 isiofan-protamin-humaninsulinkrystaller med 100 E/ml.
Man oppløser et samlet volum på 10 ml i vann: Humaninsulin-ArgB31-LysB31-0CH3,
Med IN HC1 resp. 1 NaOH Innstilles pH - 7,4. Blandingen omrøres svakt ved værelsestemperatur idet det i løpet av en dag oppstår prismeformede krystaller. Adskilt fremstilles isofan-humaninsulinkrystaller (NPH), idet man i vann blander: Med IN BC1 resp. 1 NaOH innstilles pH - 7,4 og kompletteres med vann 10 ml. Blandingen omrøres svakt idet det oppstår de typiske stavformede NPH-krystaller.
De to suspensjoner has sammen, Idet det oppstår det ønskede blandingspreparat med 100 I.E./ml, som viser en sterkt forsinket virkning i dyreforsøk.
Eksempel 4 Depot-preparatet med 40 I.E./ml av 755* krystallinsk humanin-sulinArgB3l-Arg<B32->0H, utvunnet ved tryptisk spalting av genteknologisk utvunnet preproinsulin, og 2556 humaninsulin i oppløst form.
Man oppløser i 250 ml fortynnet HC1:
1,111 g humaninsulin-ArgB31-ArgB32-0H (27.0 I.E./mg) således at pH utgjør 4,0. Denne oppløsning sterilfUtreres på egnet måte.
Adskilt oppløser man i vann:
Med IN NaOH innstilles pH = 7,5 og kompletteres med vann til 0,5 liter. Denne bufferoppløsning sterilfUtreres likeledes på egnet måte.
Under aseptiske betingelser has under omrøring de to sterile oppløsninger sammen og omrøres så lenge inntil det er dannet homogene krystaller av ca. 10 pm størrelse (A). En lnsulin-oppløsning (B) fremstilles idet man sammenblander: Oppløsningen bringes med fortynnet NaOH til pH - 7,3 og kompletteres med vann til 0,25 liter. Denne oppløsning sterilfUtreres. Under aseptiske betingelser settes insulin-oppløsningen (B) til krystallsuspensjonen (A), og preparatet avfylles i egnede flasker til flere gangers uttak.
Et slikt depotpreparat kan anvendes for behandling av Diabetes mellltus.
Claims (5)
1.
Fremgangsmåte til fremstilling av krystallsuspensjoner av ett eller flere insulinderivater med formel (I),
hvori
R<1> betyr H-Phe,
R<30> betyr Ala eller Thr, og
R<31> betyr Arg<B31->0H, Arg<B31->Arg<B32->0H, Arg<B31->LysB32-0-C<H>3 eller cholinester, og et isoelektrisk punkt mellom 5,8 og 8,5, som eventuelt i tillegg Inneholder a) et eller flere insulinderivater med formel (I) i oppløst og/eller amorf form, eller b) Insulin, eller c) proinsulin, eller d) C-peptid eller e) en kombinasjon herav, idet komponentene b) til d) respektive, foreligger i oppløst, amorf og/eller krystallinsk form,i nærvær av en fenol eller kresol eller begge, karakterisert ved at krystalliseringen gjennomføres i et vandig medium i nærheten av det lsoelektrlske punkt til derivatet eller derivatene.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller resten R<31> i formel (I) slik at den inneholder aminosyrerester, respektive rester av deres derivater utelukkende 1 L-form.
3.
Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1-2, karakterisert ved at man i krystall isasjonsmediet benytter en sinkmengde på inntil 1% referert til insulinmassen eller et annet hjelpemiddel med forsinkende virkning eller en egnet mengde av bufferstoff eller et vanlig lsotonmlddel eller en kombinasjon herav.
4.
Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1-3, karakterisert ved at man utfører krystallisasjonen ved temperaturer på 3-27°C.
5.
Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1-4, karakterisert ved at man benytter en konsentrasjon av insulinderivatet (I) i krystallisasjonsmediet på 0,2-40 mg/ml.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833327709 DE3327709A1 (de) | 1983-07-29 | 1983-07-29 | Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO843048L NO843048L (no) | 1985-01-30 |
| NO167207B true NO167207B (no) | 1991-07-08 |
| NO167207C NO167207C (no) | 1991-10-16 |
Family
ID=6205461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO843048A NO167207C (no) | 1983-07-29 | 1984-07-27 | Fremgangsmaate til fremstilling av insulinderivat-krystallsuspensjoner. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4959351A (no) |
| EP (1) | EP0133285B1 (no) |
| JP (1) | JPH0764876B2 (no) |
| KR (1) | KR910009344B1 (no) |
| AT (1) | ATE32729T1 (no) |
| AU (1) | AU567360B2 (no) |
| CA (1) | CA1246549A (no) |
| DE (2) | DE3327709A1 (no) |
| DK (1) | DK172241B1 (no) |
| ES (1) | ES8601109A1 (no) |
| FI (1) | FI80277C (no) |
| GR (1) | GR82438B (no) |
| HU (1) | HU201096B (no) |
| IE (1) | IE57711B1 (no) |
| IL (1) | IL72512A (no) |
| NO (1) | NO167207C (no) |
| NZ (1) | NZ209041A (no) |
| PH (1) | PH22649A (no) |
| PT (1) | PT78980A (no) |
| ZA (1) | ZA845819B (no) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4946828A (en) * | 1985-03-12 | 1990-08-07 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
| DK347086D0 (da) * | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
| DK119785D0 (da) * | 1985-03-15 | 1985-03-15 | Nordisk Gentofte | Insulinpraeparat |
| DE3604868A1 (de) * | 1986-02-15 | 1987-08-20 | Behringwerke Ag | Insulinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3837825A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| DE3844211A1 (de) * | 1988-12-29 | 1990-07-05 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| DK134189D0 (da) * | 1989-03-20 | 1989-03-20 | Nordisk Gentofte | Insulinforbindelser |
| WO1992010284A2 (en) | 1990-12-07 | 1992-06-25 | Cnc Development, Inc. | Catalytic chemical reactor |
| DE122006000015I1 (de) * | 1993-06-21 | 2006-06-29 | Novo Nordisk As | Asp-B28-Insulinkristalle |
| DK72793D0 (da) * | 1993-06-21 | 1993-06-21 | Novo Nordisk As | Nyt produkt |
| US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
| US5504188A (en) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable zinc insulin analog crystals |
| US5547929A (en) * | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5597893A (en) * | 1994-10-31 | 1997-01-28 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable insulin analog crystals |
| AR002976A1 (es) * | 1995-03-31 | 1998-05-27 | Lilly Co Eli | Formulaciones farmaceuticas parenterales de efecto prolongado de insulina; cristales de dichos analogos aplicables en dichas formulaciones yprocedimiento de las formulaciones mencionadas |
| WO1997005166A1 (en) | 1995-07-25 | 1997-02-13 | Novartis Ag | Transforming growth factor beta crystals |
| DE59711533D1 (de) * | 1996-07-26 | 2004-05-27 | Aventis Pharma Gmbh | Insulinderivate mit erhöhter Zinkbindung |
| AU5749198A (en) * | 1997-02-07 | 1998-08-26 | Novo Nordisk A/S | Crystallisation of proteins |
| US5898067A (en) * | 1997-02-07 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Crystallization of proteins |
| JP2001521004A (ja) * | 1997-10-24 | 2001-11-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 脂肪酸−アシル化インスリン類似体 |
| CO4970787A1 (es) * | 1997-12-23 | 2000-11-07 | Lilly Co Eli | Composiciones insolubles de insulina y derivados de insulina que controlan la glucosa sanguinea |
| US6541606B2 (en) * | 1997-12-31 | 2003-04-01 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them |
| DE19825447A1 (de) * | 1998-06-06 | 1999-12-09 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Insulinanaloga mit erhöhter Zinkbildung |
| KR20100031769A (ko) * | 2000-12-28 | 2010-03-24 | 알투스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 전항체 및 이의 단편의 결정과 이의 제조 및 사용 방법 |
| CN100439397C (zh) * | 2001-02-09 | 2008-12-03 | 基因技术股份有限公司 | Igf-1的结晶 |
| DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| NZ530700A (en) * | 2001-06-21 | 2009-02-28 | Altus Pharmaceuticals Inc | Spherical protein particles and methods of making and using them |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
| PL373543A1 (pl) * | 2005-03-10 | 2006-09-18 | Instytut Biotechnologii i Antybiotyków | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca biosyntetyczny analog insuliny ludzkiej, oraz jej zastosowanie w terapii cukrzycy |
| WO2008065138A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin crystal and method for preparing the crystal |
| PL219335B1 (pl) * | 2008-07-04 | 2015-04-30 | Inst Biotechnologii I Antybiotyków | Pochodna insuliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, jej zastosowanie oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna |
| PT3228320T (pt) | 2008-10-17 | 2020-03-26 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1 |
| KR101853606B1 (ko) | 2009-07-06 | 2018-05-03 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 메티오닌을 함유하는 수성 인슐린 제제 |
| KR101337322B1 (ko) | 2009-11-13 | 2013-12-06 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물 |
| DK2498802T3 (en) | 2009-11-13 | 2015-04-13 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, insulin and a methionine |
| ES2606554T3 (es) | 2010-08-30 | 2017-03-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Uso de AVE0010 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 |
| CN102219851B (zh) * | 2011-05-09 | 2012-05-30 | 甘李药业有限公司 | 甘精胰岛素结晶的制备方法 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| PL2750699T3 (pl) | 2011-08-29 | 2015-12-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinacja farmaceutyczna do stosowania w kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 |
| AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
| AR095986A1 (es) * | 2013-04-03 | 2015-11-25 | Sanofi Sa | Proteínas modificadas que regulan glucosa en sangre con perfil alterado de actividad farmacológica y preparación de las mismas |
| WO2015084694A2 (en) | 2013-12-04 | 2015-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for preparing crystalline insulin |
| AU2015359376B2 (en) | 2014-12-12 | 2021-09-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB729670A (en) * | 1951-11-15 | 1955-05-11 | Novo Terapeutisk Labor As | Improved process for the production of insulin in crystalline form and crystalline insulin produced thereby |
| DK78069C (da) * | 1952-06-23 | 1954-09-06 | Novo Terapeutisk Labor As | Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk insulin. |
| US3719655A (en) * | 1969-12-05 | 1973-03-06 | Lilly Co Eli | Process for the crystallization of the ammonium and alkali metal salts in insulin |
| DE2459515C3 (de) * | 1974-12-17 | 1982-02-11 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Arzneimittelzubereitungen mit antidiabetischer Wirkung |
| DK319780A (da) * | 1980-07-24 | 1982-01-25 | Forenede Bryggerier As | Fremgangsmaade til enzymatisk udskiftning af b-30 aminosyren i insuliner |
| NL8201650A (nl) * | 1982-04-21 | 1983-11-16 | Akzo Nv | Semisynthetische bereiding van humane insuline. |
| DE3327928A1 (de) * | 1983-08-03 | 1985-02-21 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten |
-
1983
- 1983-07-29 DE DE19833327709 patent/DE3327709A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-07-23 HU HU842841A patent/HU201096B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-25 AT AT84108769T patent/ATE32729T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-25 DE DE8484108769T patent/DE3469535D1/de not_active Expired
- 1984-07-25 EP EP84108769A patent/EP0133285B1/de not_active Expired
- 1984-07-26 IL IL72512A patent/IL72512A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-07-26 PT PT78980A patent/PT78980A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-26 FI FI842981A patent/FI80277C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 CA CA000459844A patent/CA1246549A/en not_active Expired
- 1984-07-27 NO NO843048A patent/NO167207C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 GR GR75437A patent/GR82438B/el unknown
- 1984-07-27 IE IE1947/84A patent/IE57711B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 ES ES534684A patent/ES8601109A1/es not_active Expired
- 1984-07-27 JP JP59155695A patent/JPH0764876B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-27 US US06/635,257 patent/US4959351A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-27 PH PH31042A patent/PH22649A/en unknown
- 1984-07-27 NZ NZ209041A patent/NZ209041A/xx unknown
- 1984-07-27 AU AU31272/84A patent/AU567360B2/en not_active Ceased
- 1984-07-27 DK DK368884A patent/DK172241B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 ZA ZA845819A patent/ZA845819B/xx unknown
- 1984-07-28 KR KR1019840004496A patent/KR910009344B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU567360B2 (en) | 1987-11-19 |
| CA1246549A (en) | 1988-12-13 |
| IE57711B1 (en) | 1993-03-10 |
| DK172241B1 (da) | 1998-02-02 |
| NO167207C (no) | 1991-10-16 |
| HUT35001A (en) | 1985-05-28 |
| IL72512A (en) | 1989-08-15 |
| ES534684A0 (es) | 1985-10-16 |
| AU3127284A (en) | 1985-01-31 |
| JPS6051118A (ja) | 1985-03-22 |
| EP0133285A1 (de) | 1985-02-20 |
| FI842981A0 (fi) | 1984-07-26 |
| FI80277C (fi) | 1990-05-10 |
| IL72512A0 (en) | 1984-11-30 |
| GR82438B (no) | 1984-12-13 |
| PH22649A (en) | 1988-10-28 |
| ZA845819B (en) | 1985-03-27 |
| JPH0764876B2 (ja) | 1995-07-12 |
| HU201096B (en) | 1990-09-28 |
| KR910009344B1 (ko) | 1991-11-12 |
| NZ209041A (en) | 1989-02-24 |
| EP0133285B1 (de) | 1988-03-02 |
| US4959351A (en) | 1990-09-25 |
| ATE32729T1 (de) | 1988-03-15 |
| DE3469535D1 (en) | 1988-04-07 |
| IE841947L (en) | 1985-01-29 |
| KR850000981A (ko) | 1985-03-14 |
| DK368884A (da) | 1985-01-30 |
| FI842981A7 (fi) | 1985-01-30 |
| DK368884D0 (da) | 1984-07-27 |
| ES8601109A1 (es) | 1985-10-16 |
| PT78980A (de) | 1984-08-01 |
| NO843048L (no) | 1985-01-30 |
| DE3327709A1 (de) | 1985-02-07 |
| FI80277B (fi) | 1990-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172241B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af en krystalsuspension af et eller flere insulinderivater samt en sådan krystalsuspension | |
| EP0132769B1 (de) | Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung des Diabetes mellitus | |
| US5986048A (en) | Process for obtaining insulin precursors having correctly bonded cystine bridges | |
| US5491216A (en) | Tri-arginine insulins | |
| DK158677B (da) | Insulinderivater og anvendelsen deraf, injicerbar oploesning indeholdende insulinderivaterne samt fremgangsmaade til fremstilling af oploesningen. | |
| WO2002048192A2 (en) | Amidated glucagon-like peptide-1 | |
| IL94305A (en) | Enzymatic removal of an amino-terminal sequence of insulin or insulin-like protein | |
| US5547930A (en) | AspB28 insulin crystals | |
| CN101970476A (zh) | 具有超延迟时效特征的新型胰岛素衍生物 | |
| WO2010016069A1 (en) | A process for preparation of insulin compounds | |
| FI79853B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av insulinderivat. | |
| WO2012115638A1 (en) | Glargine proinsulin compositions and methods of producing glargine insulin analogs therefrom | |
| US20250171517A1 (en) | Methods of producing human analog insulins and derivatives thereof in a mammalian cell | |
| US20160024168A1 (en) | Aspart proinsulin compositions and methods of producing aspart insulin analogs | |
| RU2792236C9 (ru) | Производное полипептида и способ его получения | |
| RU2792236C1 (ru) | Производное полипептида и способ его получения | |
| WO2012115637A1 (en) | Aspart proinsulin compositions and methods of producing aspart insulin analogs | |
| CN121270679A (zh) | 一种重组甘精胰岛素的结晶工艺及产品 | |
| HK1119449B (en) | Process for obtaining insulin or insulin derivatives having correctly bonded cystine bridges | |
| HK1149772A1 (zh) | 具有超延迟时效特徵的新型胰岛素衍生物 | |
| HK1061870B (en) | Improved process for obtaining insulin precursors having correctly bonded cystine bridges |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JANUARY 2003 |